韓 淋 張 凱 方 琪

蘇州大學附屬第一醫(yī)院，江蘇 蘇州 215006

VM 是一種與偏頭痛相關(guān)的發(fā)作性前庭疾病，其反復(fù)發(fā)作嚴重影響患者的生活質(zhì)量。近二十年關(guān)于VM 的研究快速發(fā)展，2012 年國際Barany 協(xié)會和國際頭痛協(xié)會年確立了VM 診斷標準［1］，在2018年被納入第3 版國際頭痛疾病分類診斷標準（ICHD-3）的附錄中［2］。于2018 年發(fā)布前庭性偏頭痛診治專家共識［3］，2019 年發(fā)布前庭性偏頭痛診療多學科專家共識［4］。雖然已發(fā)布VM 的診斷標準，但該病無實驗室和影像學診斷，只能在排除其他疾病后診斷。

1 流行病學

VM 是發(fā)作性前庭綜合征的第二大常見病因。偏頭痛和眩暈的終生患病率分別為16%和7%，耦合的話同一個體中1%的人會同時出現(xiàn)偏頭痛和眩暈，但實際共病率為3.2%。VM終生患病率為0.98%，1 a患病率為0.89%。最新關(guān)于VM 人口學特征的多中心研究發(fā)現(xiàn)，與之前的報告相似，VM 以中年女性多見，43 歲以下的患者易出現(xiàn)嚴重頭痛，而41 歲以上眩暈更嚴重，有家族史的患者發(fā)病年齡較?。?］。雖然VM患病率高，但目前診出率低，易誤診和漏診。

2 臨床表現(xiàn)

VM的診斷基于反復(fù)出現(xiàn)前庭癥狀、偏頭痛病史、眩暈與偏頭痛的時間關(guān)系及排除其他前庭疾?。?-2］。目前尚無病因?qū)W臨床體征或?qū)嶒炇覚z查可明確其診斷。既往研究發(fā)現(xiàn)多數(shù)偏頭痛早于眩暈數(shù)年，部分伴少數(shù)眩暈早于偏頭痛，極少數(shù)無頭痛。偏頭痛和眩暈的時間關(guān)系也會影響VM 的臨床表現(xiàn)，偏頭痛在眩暈反復(fù)發(fā)作后通常會消失或緩解，尤其是絕經(jīng)前后的女性，而每次發(fā)作伴隨偏頭痛的眩暈，其持續(xù)時間更長、發(fā)作更頻繁。VM發(fā)作的誘因與偏頭痛相同，包括應(yīng)激、疲勞、緊張、睡眠不足、月經(jīng)前后、某些食物刺激等［1］。VM可出現(xiàn)各種類型的前庭癥狀，包括自發(fā)性眩暈、位置性眩暈、視覺誘發(fā)性眩暈、頭部運動誘發(fā)的眩暈和頭部運動誘發(fā)的頭暈。其伴隨癥狀可有畏光、畏聲、視覺先兆，部分患者可出現(xiàn)耳蝸癥狀［2］。VM患者神經(jīng)系統(tǒng)檢查一般正常，缺乏特異性定位體征，發(fā)作期可出現(xiàn)一過性陽性體征，如位置性眼震、姿勢平衡障礙等。不同患者有不同表現(xiàn)形式，同一患者每次發(fā)作表現(xiàn)也可能不同。因此VM 極易與良性陣發(fā)性位置性眩暈、梅尼埃病混淆，VM急性發(fā)作期也可模仿前庭神經(jīng)炎，初次診斷存在一定困難，需相關(guān)輔助檢查及長期隨訪明確診斷。

3 聽力及前庭功能檢查

常用的聽力及前庭功能檢查包括純音測聽、溫度試驗、視頻頭脈沖試驗（video head impulse test,vHIT）、前庭誘發(fā)肌源性電位（vestibular evoked myogenic potential, VEMP）、腦干聽覺誘發(fā)電位（brainstem auditory evoked potential, BAEP）、主觀視覺垂直（subjective visual vertical, SVV）檢查、視眼動系統(tǒng)檢查等。VM 患者發(fā)作期和間歇期前庭功能檢查結(jié)果無特異性，不同研究結(jié)果間變異大，然而這些檢查在排除其他疾病方面是有意義的。

VM 患者可出現(xiàn)主觀聽覺癥狀，如耳脹、耳鳴或聽力下降，但聽力測試通常是正?；虮憩F(xiàn)為雙耳高頻聽力下降，聽力下降常進展緩慢。CELEBISOY等［5］研究發(fā)現(xiàn)在415例VM患者中40.5%的患者在發(fā)作期有耳鳴，而行純音測聽檢查只有10%患者有輕度聽力損失。耳蝸底部基底膜上的毛細胞主要接受高音頻刺激，且靠近含有毛細血管的血管紋，根據(jù)三叉神經(jīng)血管學說，痛覺刺激通過三叉神經(jīng)血管反射系統(tǒng)可以增加內(nèi)耳血管通透性，導致血漿蛋白滲出，影響血管紋周圍接受高頻刺激的毛細胞，這可能是VM 患者出現(xiàn)高頻聽力下降的原因。既往研究表明10%～20%VM 患者溫度試驗可有單側(cè)前庭功能減弱［6-7］，9%～11%的患者vHIT 提示單側(cè)半規(guī)管增益輕度降低［8］。這結(jié)果提示VM 前庭外周功能輕度受損。而最近一項功能性頭脈沖試驗（functional head impulse test，fHIT）研究發(fā)現(xiàn)VM 患者在fHIT 中表現(xiàn)出較輕的損害，但當需要整合前庭和視覺信息時，往往是更大的損害［9］。這種增大的損害可能是VM 患者視覺和前庭信號整合能力降低，即大腦皮質(zhì)多感覺整合功能受損，而不是由于視力降低或視動刺激導致前庭眼反射功能減退。BAIER 等［10］對68 名VM 患者行VEMP 檢查，與健康對照組比較發(fā)現(xiàn)68%的VM 患者存在雙側(cè)VEMP 波幅降低。與之不同的是TAYLOR 等［11］研究發(fā)現(xiàn)在VM 和健康對照組中，VEMP 是對稱的，具有相似的波幅和潛伏期。VM 患者VEMP 研究結(jié)果差異可能與年齡、肌張力和性別有關(guān)。另有研究發(fā)現(xiàn)VM組BAEP I、III、V波峰潛伏期較偏頭痛組和對照組延長，進一步提示VM 患者存在腦干功能障礙［12］。目前關(guān)于VM患者SVV的研究結(jié)果也不一致，其對VM的診斷價值需進一步研究。ASHISH 等［13］研究發(fā)現(xiàn)VM 患者發(fā)作間期的動態(tài)SVV 值顯著高于正常受試者，靜態(tài)SVV 值與對照組無明顯差別。而LI 等［14］報道VM 患者直立位SVV 與正常對照組有差異，左、右傾斜45°時無明顯差異。根據(jù)這些研究結(jié)果，考慮SVV 異?？赡芘cVM 患者前庭小腦或高級皮質(zhì)中樞的持續(xù)性功能紊亂有關(guān)，VM 患者存在空間方向感覺整合異常。也可能與VM 患者前庭中樞代償有關(guān)，VM 患者在發(fā)作間期已實現(xiàn)靜態(tài)前庭代償，但尚未實現(xiàn)耳石通路異常的動態(tài)代償。

一項單中心研究發(fā)現(xiàn)在VM 發(fā)作期可出現(xiàn)各種眼震，包括自發(fā)性眼震、凝視誘發(fā)性眼震、位置性眼震、振動誘發(fā)性眼震、搖頭眼震、過度換氣誘發(fā)眼震等，其中位置性眼震發(fā)生率達18.5%，最常見的是下跳性眼震［15］。ELSHERIF 等［16］對25 名VM 患者行視眼動運動系統(tǒng)檢查，報告36%的患者有方波急跳，6%出現(xiàn)垂直自發(fā)性眼球震顫，92%VM 患者出現(xiàn)非陣發(fā)性位置性眼震，表現(xiàn)為水平（60%）、垂直（28%）和扭轉(zhuǎn)（4%），VM 患者視動性眼震異常率也高于健康對照組［17］，提示VM 病變累及前庭外周和中樞。這可能是由于VM 患者異常的前庭中樞整合機制引起半規(guī)管信息傳遞紊亂，導致位置試驗時出現(xiàn)各種方向的眼震，也可能是異常中樞速度儲存機制放大了兩側(cè)前庭張力間的不平衡從而出現(xiàn)眼震。

4 磁共振成像

既往多項研究表明反復(fù)發(fā)作頭痛和頭暈易引起患者顱腦結(jié)構(gòu)及功能改變。目前關(guān)于VM 患者顱腦結(jié)構(gòu)研究的影像學技術(shù)有基于體素的形態(tài)學測量（voxel-based morphometry, VBM）、彌散張量成像（diffusion tensor imaging, DTI）和內(nèi)耳磁共振水成像（magnetic resonance hydrography, MRH），分別用于觀察大腦皮質(zhì)灰質(zhì)體積、神經(jīng)纖維束的走行以及耳蝸與3 個半規(guī)管的結(jié)構(gòu)。VM 的血氧水平依賴性功能磁共振成像（blood oxygen level dependent functional magnetic resonance imaging, BOLD-fMRI）研究是近些年較熱門的一種腦功能研究方法，主要包括任務(wù)態(tài)fMRI 和靜息態(tài)fMRI，可分析全腦或局部腦區(qū)活動強弱及不同腦區(qū)之間的功能連接?，F(xiàn)將相關(guān)研究文獻總結(jié)如下。見表1。

表1 前庭性偏頭痛磁共振影像學研究結(jié)果Table 1 Results of magnetic resonance imaging studies on vestibular migraine

（續(xù)表）

5 基于磁共振成像的VM發(fā)病機制討論

目前關(guān)于VM 的病理生理機制尚不清楚，提出的各種機制也是基于對偏頭痛的認識。偏頭痛可能為其始動因素，其發(fā)病可能具有基因易感性，三

叉神經(jīng)血管系統(tǒng)激活后相關(guān)遞質(zhì)水平改變及中樞信號的異常整合參與了VM 的形成，這些因素間相互作用，但主導因素尚未確定。

聽力及前庭功能檢查提示VM 患者前庭外周功能損害較輕，而這些損害可能是前庭中樞參與控制或代償?shù)慕Y(jié)果。磁共振成像研究進一步證實了VM患者存在廣泛的皮質(zhì)結(jié)構(gòu)異常和功能腦區(qū)的激活與失活?；屹|(zhì)體積變化可能是中樞的自我適應(yīng)［18］，不同研究發(fā)現(xiàn)VM 患者同一區(qū)域，如顳中回、額葉、扣帶回、枕區(qū)灰質(zhì)體積可有增加或減少，這可能與患者病程、用藥史、精神狀態(tài)等有關(guān)。關(guān)于VM 病程、發(fā)作頻率及頭痛嚴重程度對灰質(zhì)體積的影響，不同研究結(jié)果也不同。因此，是灰質(zhì)體積的存在使患者更易出現(xiàn)前庭癥狀或偏頭痛，還是反復(fù)發(fā)作頭暈頭痛導致灰質(zhì)體積累積變化，這方面尚不清楚。內(nèi)耳釓造影磁共振成像發(fā)現(xiàn)VM 患者發(fā)作時可有內(nèi)耳膜迷路積水，提示VM 可能繼發(fā)內(nèi)耳損害或合并梅尼埃?。?2］，但樣本量小無對照組，其診斷價值還需探討。RUSSO 等［33］研究提示VM 患者無結(jié)構(gòu)連接上的變化。綜上，BOLD-fMRI 或許能解釋VM 的發(fā)病機制——多感覺整合異常。

LEONG 等［34］通過光遺傳學刺激大鼠的前庭神經(jīng)內(nèi)側(cè)核，fMRI 顯示雙側(cè)感覺運動皮質(zhì)及其相關(guān)的丘腦核團（聽覺、視覺、軀體感覺和運動）、高級皮質(zhì)（扣帶回、后島回、顳頂聯(lián)合）和海馬區(qū)激活，可見中央前庭通路廣泛分布，與丘腦多個核團聯(lián)系，參與各種感覺的輸入。前庭神經(jīng)核也與其他腦干結(jié)構(gòu)相互聯(lián)系，如臂旁核、中縫核和藍斑，共同調(diào)節(jié)三叉神經(jīng)-血管反射和疼痛通路的敏感性。丘腦是將各種感覺信息從腦干傳遞到皮質(zhì)的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)，它還參與多感覺整合和皮質(zhì)興奮性控制。大腦皮質(zhì)前庭網(wǎng)絡(luò)主要負責多感覺整合、空間感知、平衡控制、情緒認知調(diào)控等，目前關(guān)于前庭皮質(zhì)的區(qū)域還在探索中，F(xiàn)RANK等［35］提出人類前庭皮質(zhì)的關(guān)鍵區(qū)域是頂島前庭皮質(zhì)（parieto-insular vestibular cortex，PIVC）和島后葉皮質(zhì)（posterior insular cortex, PIC），PIVC參與前庭和軀體感覺信息的整合，PIC 參與視覺信息處理。這兩個區(qū)域在處理前庭刺激時作用相似，但視覺處理過程中PIVC 被抑制，PIC 被激活。在皮質(zhì)下，PIVC 和PIC 均與丘腦外側(cè)核和基底節(jié)（主要是殼核）相連。顳葉也參與前庭信息處理和聽覺等多感覺整合，主要是顳上回和顳中回。前庭相關(guān)額葉區(qū)參與運動控制、空間整合等，這些腦區(qū)共同完成前庭刺激、疼痛、視覺、本體覺等信號通路的整合與調(diào)制。當VM 患者腦干或丘腦功能障礙時，會產(chǎn)生傷害性信息影響前庭信號的傳入，異常腦部感覺引起多部位感覺整合功能失調(diào)從而引起前庭癥狀或伴隨偏頭痛。研究發(fā)現(xiàn)丘腦活躍程度與VM 患者偏頭痛發(fā)作頻率正相關(guān)［22］，進一步表明腦干前庭神經(jīng)核、三叉神經(jīng)傷害性刺激傳入結(jié)構(gòu)與VM 病理生理學機制相關(guān)。研究還發(fā)現(xiàn)VM發(fā)作時前庭-丘腦-皮質(zhì)通路被激活，而視覺通路被抑制［24，31］，這可能是由于前庭通路參與視覺信息的整合，降低視覺興奮性。BEDNARCZUK 等［36］也證實了VM 患者視覺-前庭皮質(zhì)的相互抑制作用，當接受視覺刺激時，VM 患者前庭閾值升高。復(fù)雜的前庭通路可能也參與聽覺、痛覺通路的調(diào)制，主要表現(xiàn)為抑制作用，所以這也就解釋了VM 發(fā)作時患者可能出現(xiàn)聽覺、視覺過敏、眩暈出現(xiàn)后頭痛程度減輕。ELSHERIF 等［16］還發(fā)現(xiàn)VM 患者枕葉代謝與陣發(fā)性位置性眼震有關(guān)，而枕葉主要處理視覺信息，因此也可能是前庭通路作用的結(jié)果，中樞信號整合異常引起半規(guī)管信息傳遞紊亂。與平衡相關(guān)的感覺運動由小腦控制，所以VM 發(fā)作時前庭-小腦通路也會被激活［31］，行前庭康復(fù)訓練后，小腦激活程度增加［25］涉及的發(fā)病機制可能是前庭小腦的功能性代償。

6 總結(jié)與展望

VM 患者的臨床表現(xiàn)和體征具有異質(zhì)性，其聽力和前庭外周功能受損較輕，而中樞前庭控制與代償區(qū)域可有結(jié)構(gòu)與功能上的變化，其前庭-丘腦-皮質(zhì)功能障礙使大腦異常敏化，導致多模式感覺整合與處理失調(diào)。未來需要更大的樣本量來驗證這一說法，可使用基于任務(wù)態(tài)的功能磁共振成像來確定與多感覺整合相關(guān)的大腦區(qū)域，還需縱向研究來探索大腦異常演變的動力學。目前關(guān)于VM 的病理生理機制仍不清楚，在生物學標志物和基因組學方面也還需要大量基礎(chǔ)和臨床研究。以指導臨床醫(yī)生更好地治療及管理VM患者，改善其生活質(zhì)量。