李治國(guó) 任洪磊 周 旭 李敏淑

1）天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院 天津市神經(jīng)免疫研究所，天津 300052 2）天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院，天津 300052

NK（natural killer cell, NK）細(xì)胞是一類(lèi)具有獨(dú)特免疫功能的天然淋巴細(xì)胞。不同于其他淋巴細(xì)胞如T 淋巴細(xì)胞和B 淋巴細(xì)胞，NK 細(xì)胞的活化不需要特定抗原的刺激，因此NK 細(xì)胞具有和其他天然免疫細(xì)胞如中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞等類(lèi)似的快速免疫應(yīng)答效應(yīng)。在急性感染或組織損傷等病理?xiàng)l件下，NK 細(xì)胞是最早被動(dòng)員的免疫細(xì)胞之一，是介導(dǎo)疾病早期組織炎癥和免疫反應(yīng)的核心免疫細(xì)胞［1］。NK 細(xì)胞可以通過(guò)產(chǎn)生大量的細(xì)胞因子和趨化因子促進(jìn)免疫反應(yīng)，也可直接發(fā)揮殺傷作用清除受損體細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞等。NK 細(xì)胞具有的多樣化免疫功能可能與其異質(zhì)性表型相關(guān)。在小鼠中，NK 細(xì)胞的發(fā)育經(jīng)歷了從低表達(dá)CD11b 到高表達(dá)CD11b，并通過(guò)表達(dá)不同水平的CD27 進(jìn)一步差異分化。發(fā)育早期的未成熟的CD11blowCD27+NK 細(xì)胞亞群主要在骨髓和淋巴結(jié)中存在，該類(lèi)群細(xì)胞具有高增殖性。而CD11bhighCD27+和CD11bhighCD27-表型的NK 細(xì)胞具有較低的增殖能力，主要存在于外周血和脾臟［2］。人NK 細(xì)胞亞群的劃分主要基于CD16 和CD56 分子的表達(dá)水平。成熟的NK 細(xì)胞亞群擁有CD56dimCD16+表型，具有高殺傷活性、低細(xì)胞增殖率且主要存在于外周循環(huán)血中［3］。而相對(duì)未成熟的NK 細(xì)胞亞群表型為CD56brightCD16-/dim，具有分泌大量細(xì)胞因子能力、高增殖性并主要存在于外周淋巴器官中［4］。

NK 細(xì)胞表型重塑和功能發(fā)揮受其所在特定微環(huán)境的調(diào)控并具有器官特異性。如歸巢到肝臟、胰腺、子宮、黏膜組織、關(guān)節(jié)和腦等器官中的NK 細(xì)胞具有相對(duì)器官差異性的表型和功能［5］。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，NK 細(xì)胞與神經(jīng)細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞等存在廣泛的細(xì)胞間互作，如神經(jīng)元分泌的神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿可以通過(guò)作用于NK 細(xì)胞表面的乙酰膽堿受體調(diào)控NK 細(xì)胞功能［6］，相應(yīng)的NK 細(xì)胞能夠通過(guò)殺傷膠質(zhì)細(xì)胞或分泌IFN-γ影響腦內(nèi)固有細(xì)胞的存活或發(fā)揮生物學(xué)功能［7］。

NK 細(xì)胞參與多種CNS 疾病的病理演變。早期研究主要聚焦NK 細(xì)胞在腦部腫瘤和神經(jīng)感染類(lèi)疾病中的作用［8-11］。近年來(lái)，NK 細(xì)胞在經(jīng)典的神經(jīng)免疫性疾?。ǘ喟l(fā)性硬化）、腦血管病（腦缺血和腦出血）、神經(jīng)退行性病變及正常腦衰老中的獨(dú)特作用和機(jī)制也逐漸被認(rèn)識(shí)。本文將對(duì)NK 細(xì)胞在CNS 疾病中的研究進(jìn)展進(jìn)行回顧和總結(jié)，并對(duì)NK 細(xì)胞在CNS疾病中的研究和應(yīng)用方向進(jìn)行展望。

1 NK細(xì)胞功能與中樞神經(jīng)系統(tǒng)器官特異性

1.1 NK細(xì)胞表型和功能自然殺傷細(xì)胞（natural killer cell, NK）是與T、B細(xì)胞并列的第三類(lèi)群淋巴細(xì)胞，屬于天然免疫細(xì)胞。在免疫系統(tǒng)中，NK細(xì)胞是最早動(dòng)員到達(dá)靶器官啟動(dòng)炎癥的免疫細(xì)胞之一［12-14］。NK 細(xì)胞具有表型和功能不同的細(xì)胞亞群，且具有物種差異性。人NK 細(xì)胞基于CD56 和CD16 表達(dá)水平，主要?jiǎng)澐譃镃D56dimCD16+和CD56brightCD16-/dim兩個(gè)亞群。生理狀態(tài)下，外周血內(nèi)循環(huán)的NK 細(xì)胞主要是CD56lowCD16+，可以通過(guò)NK 細(xì)胞表達(dá)的活化或抑制性受體與靶細(xì)胞相關(guān)配體分子進(jìn)行配對(duì)識(shí)別，能夠分泌穿孔素等對(duì)靶細(xì)胞進(jìn)行殺傷和產(chǎn)生少量細(xì)胞因子［15-16］。而CD56highCD16-NK 細(xì)胞主要存在于外周淋巴器官中，通過(guò)分泌促炎因子IFN-γ、TNF和GM-CSF 等調(diào)節(jié)機(jī)體免疫應(yīng)答，僅在長(zhǎng)期激活后才能獲得殺傷毒性。研究表明NK 細(xì)胞功能具有重塑性，如研究顯示CD56highCD16-NK 細(xì)胞能夠分化成CD56lowCD16+NK細(xì)胞［17-19］。

NK 細(xì)胞的表型具有物種差異性。小鼠的NK細(xì)胞和人NK 細(xì)胞具有很多相似特征，但是小鼠NK細(xì)胞表面缺乏CD56 等表面分子標(biāo)記物，不適合用人NK 細(xì)胞的表型分子進(jìn)行鑒定或亞群分類(lèi)。小鼠NK 細(xì)胞可以基于CD11b、CD27、CD127 和B220 的表達(dá)劃分為不同的細(xì)胞類(lèi)群［20-22］。小鼠CD11bhiCD27+和CD11bhighCD27-NK 細(xì)胞亞群具有不同的激活性受體和抑制性受體以及趨化因子表達(dá)，CD11bhighCD27+NK 細(xì)胞則具有高水平的細(xì)胞因子產(chǎn)生和細(xì)胞殺傷毒性。此外，B220+CD11c+NK細(xì)胞在二級(jí)淋巴組織中富集，與其他小鼠NK 細(xì)胞相比，其能夠產(chǎn)生較高水平的IFN-γ。NKp46（也被稱(chēng)為NCR1）被認(rèn)為是人和小鼠共用的分子標(biāo)志物，近年來(lái)報(bào)道提示天然固有淋巴細(xì)胞亞群（ILCs）也表達(dá)NKp46［23］。因此，對(duì)NK 細(xì)胞進(jìn)行亞群分析時(shí)需要謹(jǐn)慎考慮特異性分子標(biāo)志物的選擇。

NK 細(xì)胞的活化受多種因素的調(diào)節(jié)。目前認(rèn)為NK 細(xì)胞可以通過(guò)3 條途徑被激活：（1）通過(guò)與IgG抗體的Fc片段結(jié)合被激活；（2）由于感染、腫瘤或應(yīng)激條件下，靶細(xì)胞上與NK 激活性或抑制性受體結(jié)合的配體表達(dá)改變，從而打破了NK 細(xì)胞的耐受平衡，激活NK 細(xì)胞；（3）炎癥環(huán)境刺激如大量IL-12 和IFNs的存在［24-25］。

2 中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)NK細(xì)胞的表型和功能重塑

2.1 NK 細(xì)胞的表型和功能重塑受多種因子的調(diào)控 越來(lái)越多的證據(jù)表明器官特異性因子和細(xì)胞間相互作用，在不同器官微環(huán)境或疾病的不同階段都影響著NK 細(xì)胞功能發(fā)揮。骨髓來(lái)源的NK 前體細(xì)胞成熟后獲得相應(yīng)的效應(yīng)功能、趨化因子受體和黏附分子表達(dá)，并從骨髓通過(guò)血液遷移到脾臟、肝臟、肺和其他器官。NK細(xì)胞通過(guò)表達(dá)多種細(xì)胞因子受體如CCR2，CCR5, CXC-chemokine receptor 3（CXCR3）和CX 3 C-chemokine receptor 1（CX3CR1），響應(yīng)多種趨化因子，從而歸巢到特定炎癥部位［26］。器官內(nèi)特有的趨化因子在NK 細(xì)胞遷移到該器官的過(guò)程中發(fā)揮作用。如疾病狀態(tài)下中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元過(guò)量分泌的CX 3 C-chemokine ligand 1（CX3CL1，也被稱(chēng)為fractalkine），是CX3CR1 NK 細(xì)胞向腦內(nèi)炎癥部位趨化的關(guān)鍵細(xì)胞因子［27-28］，提示組織特異性因子對(duì)NK細(xì)胞歸巢和功能發(fā)揮具有重要調(diào)控作用。

CNS 內(nèi)特有細(xì)胞與NK 細(xì)胞間相互作用會(huì)影響歸巢腦內(nèi)的NK 細(xì)胞功能。中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有獨(dú)特的抗原呈遞細(xì)胞（APC，如星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞）和抗原（神經(jīng)抗原）。歸巢到炎性CNS 部位的NK 細(xì)胞將接觸大量CNS 特定的細(xì)胞成分，包括星形膠質(zhì)細(xì)胞，小膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元，這些細(xì)胞通過(guò)直接接觸或分泌大量的可溶因子包括抑制性（如TGF-β、IL-10 和乙酰膽堿）或激活性分子（如ATP、UTP、谷氨酸鹽、前列腺素E2、過(guò)氧化氫、nitric oxide、IL-1β、IL-6、TNF、EGF、IL-3、IL-12 和M-CSF）影響NK 細(xì)胞功能［29-31］。因此，在CNS 炎性狀態(tài)下，NK 細(xì)胞接受到多種組織特異性細(xì)胞或分子信號(hào)的刺激包括可溶性分子信號(hào)，與靶細(xì)胞物理接觸、抑制性和活化性信號(hào)的平衡失調(diào)等共同影響NK 細(xì)胞功能狀態(tài)。

3 NK細(xì)胞與神經(jīng)系統(tǒng)疾病

3.1 NK 細(xì)胞與多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS）MS 是一種免疫介導(dǎo)的慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病，并伴有繼發(fā)性軸索損傷。常累及青壯年，臨床表現(xiàn)為進(jìn)展性運(yùn)動(dòng)功能障礙和認(rèn)知下降，病理表現(xiàn)為廣泛的免疫細(xì)胞浸潤(rùn)和脫髓鞘。

臨床和臨床前數(shù)據(jù)提示NK 細(xì)胞參與了MS 疾病病理進(jìn)展。在MS 疾病的發(fā)病階段，NK 細(xì)胞功能活性降低，而在疾病緩解期NK 細(xì)胞功能恢復(fù)［32］。MS 復(fù)發(fā)常與NK 細(xì)胞功能缺失相關(guān)，因此NK 細(xì)胞可能調(diào)控MS 的自身免疫反應(yīng)及參與神經(jīng)損傷修復(fù)。通過(guò)IFN-β或達(dá)利珠單抗治療可以降低MS 的疾病復(fù)發(fā)，并伴隨調(diào)節(jié)性CD56 bright NK 細(xì)胞數(shù)量增加［33-34］。此外，臨床研究提示妊娠期外周血中調(diào)節(jié)性NK細(xì)胞數(shù)量增加，并伴隨MS疾病活躍降低［35］。這些研究提示NK 細(xì)胞在MS 疾病中具有潛在保護(hù)作用。而在實(shí)驗(yàn)性自身反應(yīng)性腦脊髓炎（experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE）小鼠中的研究中，NK 細(xì)胞與MS 疾病進(jìn)展和治療反應(yīng)性的作用尚存在爭(zhēng)議。通過(guò)注射髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白抗原誘導(dǎo)的EAE 模型中，部分研究顯示NK 細(xì)胞加重EAE 疾病進(jìn)展［36］，而也有研究支持刪除NK 細(xì)胞加重神經(jīng)疾病損傷［37］。在CX3CR1 缺失的小鼠中NK細(xì)胞歸巢到腦部受到抑制，造成EAE 誘導(dǎo)后形成更嚴(yán)重的病灶。通過(guò)抗體中和NK 細(xì)胞抑制性受體NKG2A及其配體Qa1, 能夠促進(jìn)NK細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的殺傷，從而緩解CNS炎癥［37］。進(jìn)一步通過(guò)IL-2/IL-2R抗體復(fù)合物擴(kuò)增NK細(xì)胞可以抑制髓鞘活化的Th17細(xì)胞反應(yīng)，阻滯MS進(jìn)展［38］。在EAE 修復(fù)期，SVZ 區(qū)域內(nèi)神經(jīng)干細(xì)胞通過(guò)產(chǎn)生IL-15 維持NK細(xì)胞存活，并促進(jìn)其增殖活化，但由于NSC 表面NK抑制性配體QA1 表達(dá)降低，致使NK 細(xì)胞對(duì)其進(jìn)行殺傷，抑制神經(jīng)修復(fù)［39］。值得注意的是，與靶向外周NK 細(xì)胞相比，靶向中樞NK 細(xì)胞有利于臨床預(yù)后。目前大部分的研究都是聚焦于總的NK 細(xì)胞，不同NK 細(xì)胞亞群在MS 疾病進(jìn)展的不同階段所起的作用，仍是一個(gè)值得探索的問(wèn)題。

3.2 NK細(xì)胞與腦卒中腦卒中包括缺血性腦卒中和出血性腦卒中，分別由血管堵塞或破裂引發(fā)的腦內(nèi)神經(jīng)組織損傷。越來(lái)越多的數(shù)據(jù)顯示，炎癥與免疫反應(yīng)參與腦缺血或腦出血的繼發(fā)性腦損傷，干預(yù)神經(jīng)炎癥有助于改善神經(jīng)功能缺損［40-43］。NK 細(xì)胞是先天免疫系統(tǒng)中的關(guān)鍵成員，可以在免疫應(yīng)答的最初階段快速活化，其在急性腦血管疾病中的作用逐步被揭示。

3.3 NK細(xì)胞與腦缺血缺血性腦卒中后腦內(nèi)炎癥伴隨腦損傷病理演變的整個(gè)進(jìn)程。在腦卒中發(fā)作后數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí)，缺血神經(jīng)元的神經(jīng)細(xì)胞死亡和損傷相關(guān)分子模式（damage-associated molecular patterns, DAMPs）的釋放觸發(fā)了神經(jīng)炎癥，其特征包括：腦內(nèi)膠質(zhì)細(xì)胞的活化，外周免疫細(xì)胞的浸潤(rùn)以及細(xì)胞毒性因子、活性氧、基質(zhì)金屬蛋白酶、TNF-α和其他腦內(nèi)細(xì)胞毒素的釋放等［44-45］。這些免疫反應(yīng)釋放到細(xì)胞間的因子打破了正常的腦內(nèi)微環(huán)境、損壞細(xì)胞外基質(zhì)和血管內(nèi)皮細(xì)胞間的緊密連接，造成細(xì)胞毒性作用、血腦屏障滲漏和缺血病灶內(nèi)細(xì)胞的死亡。臨床前及腦卒中免疫干預(yù)的臨床概念性研究證實(shí)通過(guò)S1P 受體調(diào)節(jié)劑干預(yù)外周淋巴免疫細(xì)胞向腦內(nèi)遷移，可以顯著減輕缺血性腦卒中后的腦內(nèi)炎癥，缺血病灶并改善臨床預(yù)后［46-47］，提示通過(guò)抑制腦內(nèi)炎癥發(fā)生是減輕缺血性腦損傷的一個(gè)途徑。

NK 細(xì)胞是先天免疫系統(tǒng)的一個(gè)關(guān)鍵成員，可以在CNS 免疫應(yīng)答的最初階段快速活化。腦卒中后缺血神經(jīng)元分泌的fractalkine 可以趨化NK 細(xì)胞到達(dá)腦內(nèi)缺血區(qū)，卒中后回歸至CNS 的NK 細(xì)胞對(duì)缺血神經(jīng)元自身免疫耐受打破，通過(guò)直接殺傷或釋放IFN-γ 和perforin 殺傷神經(jīng)元，從而直接影響腦卒中病程進(jìn)展［48］。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，腦內(nèi)NK 細(xì)胞的活性受腦內(nèi)特定細(xì)胞的調(diào)控在腦卒中之后。星形膠質(zhì)細(xì)胞通過(guò)上調(diào)白介素15（interleukin-15，IL-15）激活以NK 細(xì)胞為代表的免疫細(xì)胞，細(xì)胞因子IL-15 作為星形膠質(zhì)細(xì)胞和淋巴細(xì)胞之間聯(lián)系的橋梁，介導(dǎo)了細(xì)胞免疫，擴(kuò)大了局部炎癥，并最終加重腦損傷，繼而影響腦內(nèi)的免疫炎癥反應(yīng)和腦卒中的預(yù)后［49］。研究結(jié)果提示，腦缺血后侵入到腦內(nèi)的NK細(xì)胞具有加重缺血后腦損傷的作用。

外周免疫抑制和感染是導(dǎo)致腦卒中患者死亡的主要并發(fā)癥之一。腦卒中引發(fā)的系統(tǒng)免疫功能受抑增加了腦卒中患者的感染概率。研究發(fā)現(xiàn)在腦缺血再灌注后不同時(shí)間，外周和腦內(nèi)的NK 細(xì)胞呈現(xiàn)顯著的免疫表型、轉(zhuǎn)錄組、抑制或活化功能變化，這些動(dòng)態(tài)變化在卒中患者的脾臟和血液循環(huán)中均存在。兒茶酚和下丘腦-腎上腺軸激活導(dǎo)致外周脾臟萎縮及通過(guò)調(diào)控NK 細(xì)胞內(nèi)SOCS3 表達(dá)降低NK細(xì)胞數(shù)量和功能。而在CNS，膽堿能神經(jīng)支配通過(guò)調(diào)控RUX3 表達(dá)抑制NK 細(xì)胞功能。通過(guò)藥物或基因敲除可以逆轉(zhuǎn)NK 細(xì)胞免疫抑制，減輕卒中后感染［50］。研究提示，NK 細(xì)胞通過(guò)參與腦內(nèi)和外周的免疫應(yīng)答，可以影響腦缺血的神經(jīng)損傷以及感染并發(fā)癥的進(jìn)展。

3.4 NK 細(xì)胞與腦出血（intracerebral hemorrhage,ICH）和腦缺血類(lèi)似，腦出血也會(huì)引起急性的腦卒中損傷并伴隨腦內(nèi)炎癥反應(yīng)和外周免疫細(xì)胞的腦內(nèi)浸潤(rùn)［40-41,51］。研究證明，早期抑制外周免疫細(xì)胞浸潤(rùn)能減輕出血后腦損傷［43,52-53］。

對(duì)腦出血患者發(fā)病早期4.5～6 h 和9～12 h 時(shí)間段的腦血腫周?chē)M織進(jìn)行免疫細(xì)胞浸潤(rùn)譜原位追蹤，發(fā)現(xiàn)早期浸潤(rùn)腦內(nèi)的免疫細(xì)胞以NK 細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞為主。其中腦血腫周?chē)X組織的淋巴細(xì)胞以NK 細(xì)胞數(shù)量最多，T 細(xì)胞和B 細(xì)胞較少。因此，自然殺傷細(xì)胞是腦出血早期被動(dòng)員到損傷腦組織內(nèi)主要的淋巴細(xì)胞，并參與非特異性的天然免疫應(yīng)答。單細(xì)胞測(cè)序分析發(fā)現(xiàn)與外周血NK 細(xì)胞相比，浸潤(rùn)腦內(nèi)的NK細(xì)胞顆粒酶殺傷活性（Gzmk和Ly49c等）、細(xì)胞因子（CXCL2、CXCL3、TNF和IL-1β）和細(xì)胞增殖（Coro1b、Dgat1 和Ndrg1）等基因表達(dá)顯著增強(qiáng)，提示腦內(nèi)NK 細(xì)胞增強(qiáng)了免疫活性。進(jìn)一步對(duì)腦出血小鼠進(jìn)行NK 細(xì)胞刪除（抗NK1.1 單克隆抗體），發(fā)現(xiàn)缺乏NK 細(xì)胞后小鼠損傷腦組織內(nèi)的血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡減少。通過(guò)對(duì)腦內(nèi)血管內(nèi)皮細(xì)胞的表型分析發(fā)現(xiàn)其MHC Ⅰ類(lèi)分子H2-Kb（NK 細(xì)胞抑制性受體Ly49C 的配體）表達(dá)量顯著下調(diào)，而RAE1 和MULT-1（NK 細(xì)胞活化性受體的配體）表達(dá)量顯著上調(diào)，進(jìn)一步體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)這種變化受腦出血獨(dú)特成分紅細(xì)胞裂解物和凝血酶的誘導(dǎo)產(chǎn)生。血管內(nèi)皮細(xì)胞MHC Ⅰ類(lèi)分子的變化導(dǎo)致腦內(nèi)浸潤(rùn)的NK 細(xì)胞的識(shí)別和殺傷，從而加重腦血管滲漏。腦內(nèi)NK 細(xì)胞通過(guò)分泌CXCL2 增加中性粒細(xì)胞向腦內(nèi)浸潤(rùn)，促進(jìn)腦內(nèi)炎癥的擴(kuò)大。

與缺血性腦卒中類(lèi)似，腦出血后患者發(fā)生感染風(fēng)險(xiǎn)增加，研究顯示感染的患者外周會(huì)出現(xiàn)包括NK 在內(nèi)的淋巴細(xì)胞缺失，并伴有不良預(yù)后。腦出血?jiǎng)游锬Ｐ蛿?shù)據(jù)顯示，腦出血后通過(guò)腎上腺素和HPA 軸神經(jīng)支配調(diào)控脾臟萎縮及NK 等淋巴細(xì)胞功能缺失，可能是造成感染的重要因素。

4 NK細(xì)胞與神經(jīng)退行性疾病和腦衰老

阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）和帕金森疾?。≒arkinson’s disease，PD）是常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病，分別伴隨海馬或黑質(zhì)部位的神經(jīng)細(xì)胞丟失。研究提示AD 和PD 病理可能與系統(tǒng)免疫功能異常相關(guān)。研究提示AD 患者的NK 細(xì)胞高表達(dá)神經(jīng)遞質(zhì)血清素5-HT2C 受體，該受體可調(diào)控NK 細(xì)胞NKCA 的表達(dá)。PD 患者NK 細(xì)胞的抑制性受體NKG2A 表達(dá)增加，而活化性的后提NKG2D 未見(jiàn)有明顯改變。與健康對(duì)照相比，體外利用IL-2、IFN-α或IFN-β能夠增加PD 患者來(lái)源的NK 細(xì)胞中NKCA表達(dá)，且NKCA 的表達(dá)與PD 疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。此外，PD 患者外周血來(lái)源的NK 細(xì)胞能夠自發(fā)分泌更多的IFN-β和TNF-α。這些研究提示NK細(xì)胞表型改變可能在PD 病理發(fā)生中發(fā)揮作用。但需要進(jìn)一步的機(jī)制研究。

個(gè)體的神經(jīng)發(fā)生會(huì)隨年齡增長(zhǎng)而減弱，但具體的機(jī)制以及免疫成分是否參與并不十分清楚。目前研究提示衰老伴隨著機(jī)體系統(tǒng)性炎癥的增加［60］。研究者觀察到CD8+T細(xì)胞在老年人腦內(nèi)神經(jīng)發(fā)生區(qū)域的聚集和具有免疫活性，并證實(shí)CD8+殺傷毒性T產(chǎn)生的IFN-γ可能在抑制神經(jīng)發(fā)生中發(fā)揮重要作用。不同于CD8+殺傷毒性T 細(xì)胞，另一研究發(fā)現(xiàn)人類(lèi)衰老腦內(nèi)NK 細(xì)胞的聚集主要位于腦內(nèi)齒狀回區(qū)域，NK 細(xì)胞多于該區(qū)域的神經(jīng)前體細(xì)胞毗鄰，且數(shù)量上顯著多于其他免疫細(xì)胞如中性粒細(xì)胞、T 細(xì)胞和B 細(xì)胞等。進(jìn)一步在小鼠模型中利用單細(xì)胞測(cè)序及譜系示蹤方法發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)前體細(xì)胞通過(guò)產(chǎn)生的特異的免疫分子IL-27，激活并擴(kuò)增腦部聚集在齒狀回的NK細(xì)胞。此外，RNA 測(cè)序和免疫篩選等證據(jù)表明，衰老導(dǎo)致神經(jīng)前體細(xì)胞表面的主要組織相容性復(fù)合體Ⅰ類(lèi)分子（MHC-Ⅰ）Qa1 表達(dá)下調(diào)，造成免疫耐受缺失，從而在正常腦衰老過(guò)程中激活NK 細(xì)胞免疫監(jiān)視，對(duì)神經(jīng)前體細(xì)胞產(chǎn)生損傷。最后，通過(guò)注射N(xiāo)K1.1 單抗靶向清除衰老大腦內(nèi)的免疫細(xì)胞，能夠促進(jìn)神經(jīng)前體細(xì)胞的存活并改善認(rèn)知功能。這些研究對(duì)深入理解炎性衰老的細(xì)胞和分子機(jī)制，以及探索建立衰老腦組織內(nèi)神經(jīng)元前體細(xì)胞的免疫耐受和改善衰老認(rèn)知提供了新的預(yù)防和干預(yù)策略。

5 總結(jié)與展望

本綜述總結(jié)了近年來(lái)NK 細(xì)胞在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的基礎(chǔ)研究中取得的眾多進(jìn)展。研究提示NK 細(xì)胞在神經(jīng)免疫病、腦血管病、神經(jīng)退行性病變以及正常腦衰老中均具有差異性的生物學(xué)功能或分子機(jī)制，為理解這些疾病新的致病機(jī)制和尋找新的預(yù)防或干預(yù)策略提供了新的證據(jù)，也豐富發(fā)展了NK細(xì)胞器官特異性學(xué)說(shuō)。同時(shí)，靶向NK 細(xì)胞治療CNS 疾病還處于基礎(chǔ)研究階段，一些關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題有待未來(lái)的研究進(jìn)一步闡述，包括：（1）如何在CNS疾病臨床前和臨床研究中，更好地驗(yàn)證人和動(dòng)物NK 細(xì)胞表型和功能的物種差異性，加速靶向NK 細(xì)胞的藥物研究和轉(zhuǎn)化。（2）NK 細(xì)胞的異質(zhì)性及亞群在不同CNS 疾病中的具體的作用和機(jī)制有待進(jìn)一步研究。（3）NK 細(xì)胞的表觀遺傳修飾以及衰老個(gè)體NK 細(xì)胞表型的變化對(duì)CNS 疾病的影響尚缺乏完善的證據(jù)。（4）異體NK 細(xì)胞工程化擴(kuò)增、基因修飾和CNS 疾病臨床應(yīng)用安全性，需要建立健全的政策和行業(yè)規(guī)范等。