楊歡，孫宛怡，王建炳，王曉坤，張錦雨，范金虎，喬友林

0 引言

2020年全球約有60萬食管癌新發(fā)病例和54萬例食管癌死亡病例，分別位于惡性腫瘤發(fā)病和死亡順位的第7位和第6位。其中，79.4%的新發(fā)病例和79.8%的死亡病例發(fā)生在亞洲，其次是歐洲（新發(fā)病例8.8%，死亡病例8.4%）和非洲（新發(fā)病例4.6%，死亡病例4.8%）[1]。食管癌的發(fā)病率和死亡率也受到地理因素的影響，例如在伊朗北部地區(qū)、俄羅斯南部某些地區(qū)和中國北部的“亞洲食管癌帶”，食管癌的發(fā)病率超過100/10萬[2]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全世界的食管癌患者中，約有半數(shù)都在我國[3]。根據(jù)我國腫瘤登記數(shù)據(jù)，2015年共有24.6萬食管癌新發(fā)病例和18.8萬死亡病例，分別位于我國惡性腫瘤發(fā)病和死亡順位的第6位和第4位[4]。本研究回顧了我國食管癌流行病學(xué)、危險(xiǎn)因素、篩查與早期診斷研究，以期為我國食管癌的預(yù)防及早診早治提供參考。

1 我國食管癌流行特征的變化趨勢

根據(jù)2006—2016年發(fā)布的《中國腫瘤登記年報(bào)》數(shù)據(jù)繪制食管癌發(fā)病和死亡中標(biāo)率曲線，可以看出，2010年之前，食管癌發(fā)病和死亡總體呈上升趨勢，發(fā)病率由2006年的9.68/10萬上升至2010年的16.19/10萬，死亡率在2006—2009年波動不大（7.34/10萬至7.75/10萬），于2010年顯著上升至11.51/10萬；2010年后發(fā)病率和死亡率呈下降趨勢，發(fā)病率下降至2016年的11.33/10萬，死亡率下降至8.46/10萬，發(fā)病率和死亡率均存在著男性高于女性、農(nóng)村高于城市的差異，見圖1～2。自2010年以來，我國腫瘤登記數(shù)據(jù)增加報(bào)道了不同地區(qū)癌癥的流行特征，從2010—2016年我國東部、中部、西部地區(qū)的食管癌發(fā)病率和死亡率變化情況看，我國中部地區(qū)的食管癌發(fā)病率和死亡率基本高于東部和西部地區(qū)，見圖3。我國食管癌高發(fā)省份為河北、河南、山西、福建等，以河南林州（原林縣）、河北磁縣、河北涉縣、四川鹽亭尤甚。其中大部分省份位于中部地區(qū)，而高發(fā)區(qū)特有的地理環(huán)境因素（如土壤中微量元素缺乏）以及當(dāng)?shù)鼐用癫涣忌盍?xí)慣等，可能導(dǎo)致食管癌疾病地區(qū)差異。

2 我國食管癌危險(xiǎn)因素

2.1 吸煙與飲酒

國際癌癥研究機(jī)構(gòu)將吸煙與飲用酒精飲料歸類為食管癌的病因[5]。2019年發(fā)表在Nature上的一項(xiàng)研究，檢測了139例患者的食管組織樣本以調(diào)查基因是否發(fā)生變異，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，檢測到的突變數(shù)目隨個(gè)體年齡增加而增加，并且飲酒和吸煙作為危險(xiǎn)因素顯著增加了檢測到的突變數(shù)目，表明吸煙、飲酒會從基因水平影響食管癌的進(jìn)展[6]。亞硝胺（TSNA）和多環(huán)芳烴（PAH）被認(rèn)為是煙草中的主要致癌物質(zhì)。有研究顯示，與美國吸煙者相比，中國吸煙者接觸的TSNA較少，但同時(shí)，尿液中N′硝基旋煙堿的濃度與食管鱗癌的風(fēng)險(xiǎn)有密切聯(lián)系，推斷其可能是吸煙者的致病因素[7]。Chang等對94例中國食管癌患者進(jìn)行了DNA和RNA的全基因組測序，并鑒定了6個(gè)突變標(biāo)記（E1-E6），其中E4標(biāo)記在ESCC中是獨(dú)特的，與酒精攝入和酒精代謝酶的遺傳變異有關(guān)[8]。吸煙與飲酒可能在食管癌發(fā)生過程中存在相互作用，但目前大型隊(duì)列研究尚未找到這方面的證據(jù)[9]。值得注意的是，一項(xiàng)Meta分析發(fā)現(xiàn)：亞洲人群中吸煙對食管癌的效應(yīng)比歐洲人群要弱[10]，表明可能存在其他重要危險(xiǎn)因素，以解釋亞洲地區(qū)較高的食管癌發(fā)病率，未來需要更多的研究了解亞洲地區(qū)食管癌高發(fā)的原因。

2.2 飲食因素

良好的飲食習(xí)慣，如食用新鮮水果可以降低食管癌風(fēng)險(xiǎn)，而有限的證據(jù)表明，食用加工肉類、熱飲熱食、食用腌制蔬菜等不良飲食習(xí)慣可能增加食管癌風(fēng)險(xiǎn)[11]。我國人群的前瞻性研究也證實(shí)了新鮮水果的攝入對食管癌的保護(hù)作用[12]，但對于加工肉類、燙熱飲食等飲食因素與食管癌關(guān)系的證據(jù)較為有限[2]。隨著經(jīng)濟(jì)水平的提高，我國食管癌高發(fā)區(qū)的飲食認(rèn)知與習(xí)慣已發(fā)生較大變化。黃桁等研究結(jié)果顯示，四川鹽亭縣3個(gè)鄉(xiāng)鎮(zhèn)20歲以上共計(jì)937例農(nóng)村居民中仍有部分居民喜食較硬米飯（14.5%）、高鹽蔬菜（17.2%）、溫度較高的食物（46.5%）、進(jìn)食速度較快（32.4%）等不良飲食習(xí)慣[13]。張粟等研究顯示，河南林縣居民食用酸菜、腌菜的頻率很小，較二三十年前有很大改善，但食用西蘭花等有益食物頻率仍較低，煙熏制品的食用頻率仍較高[14]。另外一項(xiàng)研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，鹽亭縣居民對健康飲食知識的知曉程度均高于另一食管癌低發(fā)區(qū)，但與低發(fā)區(qū)相比，鹽亭居民仍然存在較多的不良飲食習(xí)慣，如喜食腌菜、腌肉和辛辣食品等[15]。2017年一項(xiàng)調(diào)查顯示，新疆哈薩克族食管癌高發(fā)區(qū)居民每日平均攝入谷類、薯類、肉類、奶類高于膳食指南建議量，而蛋類、豆類、水果類、魚蝦類食物的攝入量均低于膳食指南建議量[16]。上述研究結(jié)果表明，我國食管癌高發(fā)地區(qū)的防治工作已有明顯成效，但當(dāng)?shù)鼐用竦牟涣硷嬍沉?xí)慣仍然存在，應(yīng)進(jìn)一步加強(qiáng)良好飲食習(xí)慣與食管癌一級預(yù)防的聯(lián)系，降低食管癌風(fēng)險(xiǎn)。

2.3 營養(yǎng)素缺乏

不良飲食習(xí)慣最直接的影響就是導(dǎo)致人體內(nèi)多種營養(yǎng)素和礦物質(zhì)攝入不均衡，從而導(dǎo)致疾病的發(fā)生[17]。我國食管癌高發(fā)區(qū)因地質(zhì)環(huán)境因素和不良飲食習(xí)慣等而存在不同程度的微量營養(yǎng)素缺乏，而在營養(yǎng)缺乏地區(qū)，營養(yǎng)素補(bǔ)充劑能夠在短期內(nèi)有效、迅速提高人群體內(nèi)營養(yǎng)物質(zhì)含量，降低食管癌的發(fā)病率和死亡率。維生素如核黃素以及礦物質(zhì)如鋅、硒、鉬等缺乏與食管癌發(fā)生的關(guān)系已經(jīng)被許多研究揭示[18]。我國林縣營養(yǎng)干預(yù)研究的15年隨訪結(jié)果表明，在基線年齡小于55歲的人群中，服用β-胡蘿卜素、維生素E和硒復(fù)方膠囊可以將食管癌死亡率降低17%[2]，但隨訪30年后，該類營養(yǎng)素補(bǔ)充對食管癌的保護(hù)作用不再顯著[19]?！鞍宋濉逼陂g，在四川鹽亭進(jìn)行的核黃素強(qiáng)化碘鹽干預(yù)試驗(yàn)10年隨訪結(jié)果顯示，試驗(yàn)組的食管癌發(fā)病率顯著低于對照組，試驗(yàn)組男性食管癌的發(fā)病率下降了30.2%，女性下降了35.9%[20]。以上研究結(jié)果提示，營養(yǎng)素補(bǔ)充能夠降低食管癌風(fēng)險(xiǎn)，但其屬于消耗性物質(zhì)，需要長期持續(xù)補(bǔ)充，且越早進(jìn)行營養(yǎng)素補(bǔ)充帶來的效果可能越好。

2.4 感染因素

食管癌患者與健康者的食管黏膜菌群存在較大差異，健康者食管的微生物環(huán)境中主要有鏈球菌等革蘭氏陽性菌，而具有食管病變和食管癌的患者病變組織中主要存在革蘭氏陰性菌?，F(xiàn)有食管菌群研究顯示，變形菌門、擬桿菌門、放線菌門、厚壁菌門以及梭桿菌門細(xì)菌為食管鱗癌的前5種優(yōu)勢菌種[21]。真菌毒素也是長期以來危害人類健康的一類感染因素，其中，WHO將黃曲霉毒素（AFB1）作為一類致癌物，我國一項(xiàng)延安的病例對照研究指出，玉米粉攝入量與血清AFB1-alb加合物水平、食物中AFB1暴露量以及食管癌前病變風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)[22]。有證據(jù)表明，幽門螺桿菌（Helicobacter pylori,HP）、人乳頭瘤病毒（human papillomavirus,HPV）等微生物感染可能與巴雷特食管或食管癌的發(fā)生存在關(guān)聯(lián)，但相關(guān)的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚。Teng等研究顯示，HP感染可以改變食管上皮細(xì)胞的miRNA特征，即導(dǎo)致miR-212～3p和miR-361～3p的異常沉默，進(jìn)而通過調(diào)節(jié)蛋白CDX2和COX2的表達(dá)而使食管發(fā)生癌變[23]。然而，Gao等研究未觀察到HP感染與食管癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間存在關(guān)聯(lián)[24]。Wang等研究發(fā)現(xiàn)，在中國、亞洲乃至全世界，HPV感染與食管癌密切相關(guān)[25]，綜合OR值為1.62（95%CI:1.33～1.98）；而我國一項(xiàng)多中心研究分別檢測了食管癌高發(fā)區(qū)患者的食管癌新鮮組織、正常組織、病理蠟塊以及血液中HPV感染狀況，結(jié)果提示HPV感染與食管癌的發(fā)生發(fā)展無關(guān)，以往諸多研究的陽性結(jié)果可能由標(biāo)本采集、試驗(yàn)過程中的污染造成[26]。

2.5 家族史及遺傳因素

在病因?qū)W研究中，家族史研究可以觀察環(huán)境與遺傳因素對疾病發(fā)展的共同作用。在我國食管癌高發(fā)區(qū)，如河南林州、江蘇泰安、山西等地進(jìn)行的研究均發(fā)現(xiàn)，食管癌存在家族聚集現(xiàn)象[27]。有研究顯示，河南林縣上消化道腫瘤家族史陽性受試者的食管癌發(fā)病與死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著高于無家族史者，且在一級親屬患食管癌的受試者中，這種有害效應(yīng)更加顯著[28]；在河南滑縣進(jìn)行的一項(xiàng)食管內(nèi)鏡篩查隨機(jī)對照試驗(yàn)表明，食管癌家族史是食管重度增生及以上病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[29]。對于多基因遺傳性的疾病，常用遺傳度來衡量環(huán)境與遺傳因素對疾病的貢獻(xiàn)大小，疾病受遺傳因素影響越大，其遺傳度越趨近于100%；反之，若疾病受環(huán)境因素影響越大，則遺傳度趨近于0。有研究表明，我國林州市的遺傳度（53.4%）明顯高于非食管癌高發(fā)區(qū)，如上海（35.7%）、西安（48.14%）[28]，提示在高發(fā)區(qū)居民中遺傳因素的貢獻(xiàn)更大。

食管癌分子流行病學(xué)研究證明，致癌物代謝基因、葉酸生物轉(zhuǎn)化基因、細(xì)胞周期控制基因的遺傳變異和DNA修復(fù)基因涉及食管癌的發(fā)生或發(fā)展[30]。全基因組關(guān)聯(lián)研究時(shí)代，食管癌的流行病學(xué)研究已經(jīng)探索了影響細(xì)胞增殖或侵襲的信號、表觀遺傳調(diào)控、RNA、蛋白質(zhì)和通路的基因組變異[31]。目前研究較為成熟的食管癌相關(guān)癌基因主要包括：Ras、C-myc、MDM-2等基因，抑癌基因主要包括p53、p16、FHIT、PTEN、NMES等[32-35]。近年來，我國在食管癌基因組研究方面取得了較大突破。Song等利用基因組學(xué)、生物信息學(xué)、分子生物學(xué)、臨床病理學(xué)理論和技術(shù)，結(jié)合我國食管鱗癌患者樣本和臨床信息，發(fā)現(xiàn)了包括FAM135B基因在內(nèi)的8個(gè)與食管鱗癌發(fā)生相關(guān)的重要基因，同時(shí)獲得了食管鱗癌拷貝數(shù)變異的重要數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)位于染色體11q13.3-13.4擴(kuò)增區(qū)域的MIR548K參與食管鱗癌的惡性表型形成[36]。Cao等研究發(fā)現(xiàn)，表觀遺傳學(xué)介導(dǎo)的非典型WNT/β-catenin/MMP信號通路的激活和YY1/lncRNA ESCCAL-1/核糖體蛋白網(wǎng)絡(luò)可能為食管鱗癌發(fā)病機(jī)制[22]。Deng等研究發(fā)現(xiàn)相比于高加索食管鱗癌患者，中國等亞裔人種食管鱗癌患者中NFE2L2基因的“胚系突變”明顯更高。該研究團(tuán)隊(duì)表示，這種NFE2L2基因能保護(hù)細(xì)胞避免發(fā)生氧化損傷，而我國人群攝入維生素等營養(yǎng)物質(zhì)不足，加之NFE2L2基因“胚系突變”的雙重作用，導(dǎo)致食管黏膜更易受損，進(jìn)而導(dǎo)致食管癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加[37]。我國食管癌多組學(xué)研究為揭示食管鱗癌的發(fā)病機(jī)制、尋找食管鱗癌診斷的分子標(biāo)志物、確定和研發(fā)臨床治療的藥物靶點(diǎn)以及制定有效的治療方案提供了有力的理論和實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

2.6 其他因素

其他較明確的食管癌危險(xiǎn)因素有社會經(jīng)濟(jì)因素、咀嚼檳榔、賁門失遲緩癥、Fanconi貧血等。有關(guān)社會經(jīng)濟(jì)地位等因素與食管癌的關(guān)系，我國的研究也提供了有力證據(jù)，如有研究發(fā)現(xiàn)我國農(nóng)村地區(qū)食管鱗癌、食管腺癌的發(fā)病高峰較城市提前10年，且中、晚期病例占比更高[38]；一項(xiàng)研究指出中國臺灣食管癌與檳榔攝入的劑量-風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系呈曲線和線性關(guān)系，咀嚼檳榔者食管癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更大。與不食用檳榔者相比，食用檳榔者第一段食管癌風(fēng)險(xiǎn)更高[39]。然而，目前國內(nèi)關(guān)于賁門失遲緩癥及Fanconi貧血與食管癌之間關(guān)系的研究仍較少。國際上有待確認(rèn)的食管癌危險(xiǎn)因素還包括生殖因素、萎縮性胃炎和口腔衛(wèi)生等。我國一項(xiàng)病例對照研究表明，性激素可能在食管癌發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用，且晚育可能增加女性食管癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[40]；泰興市一項(xiàng)病例對照研究發(fā)現(xiàn)，胃萎縮會增加食管鱗癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，且與口腔衛(wèi)生存在交互作用[41]；口腔衛(wèi)生不良者會出現(xiàn)口腔生理的異常情況，如黏膜白斑。在中國林縣食管重度增生人群的隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)，口腔黏膜白斑可能增加食管鱗狀細(xì)胞癌的死亡風(fēng)險(xiǎn)，在年輕人群、女性、不喝酒、不吸煙和有癌癥家族史的受試者中效應(yīng)更強(qiáng)[42]。

3 篩查與早期診斷

由于在全國范圍內(nèi)開展大規(guī)模的食管癌人群篩查并不符合我國國情，因此，提高各級醫(yī)療機(jī)構(gòu)食管癌機(jī)會性篩查的檢出率是現(xiàn)階段較為可行的策略。目前，我國主要在高發(fā)區(qū)開展食管癌篩查和早診早治。2019年版《專家共識》推薦40歲為食管癌篩查起始年齡，75歲或預(yù)期壽命小于5年時(shí)終止篩查。當(dāng)符合篩查年齡的人群且具有以下任意一個(gè)危險(xiǎn)因素者為篩查的目標(biāo)人群：（1）出生或長期居住于食管癌高發(fā)地區(qū)；（2）一級親屬有食管癌病史；（3）患有食管癌前疾病或癌前病變；（4）有頭頸部腫瘤病史；（5）合并其他食管癌高危因素：熱燙飲食、飲酒（≥15 g/d）、吸煙、進(jìn)食過快、室內(nèi)空氣污染、牙齒缺失等[43]。2016年，我國國家癌癥中心聯(lián)合87家醫(yī)療機(jī)構(gòu)/大學(xué)和16個(gè)高發(fā)現(xiàn)場，系統(tǒng)整合人群社區(qū)和臨床兩個(gè)層面的食管癌及癌前病變資源，圍繞食管癌專病隊(duì)列標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范制定、生物樣本庫和信息庫建立、隊(duì)列人群終點(diǎn)結(jié)局動態(tài)隨訪、食管癌專病隊(duì)列資源共享四個(gè)關(guān)鍵科學(xué)問題，發(fā)起了“食管癌專病隊(duì)列”項(xiàng)目。在食管癌病因?qū)W研究成果的基礎(chǔ)上，專病隊(duì)列中的“基于高危人群的中國食管癌篩查前瞻性隊(duì)列研究”也參考了國外大型隊(duì)列研究設(shè)計(jì)了危險(xiǎn)因素調(diào)查問卷，擬通過危險(xiǎn)因素調(diào)查確定高危人群進(jìn)行篩查，旨在節(jié)約篩查時(shí)間和成本[44]。目前該隊(duì)列研究正在進(jìn)行中。

我國科研工作者根據(jù)多年來高發(fā)現(xiàn)場的研究經(jīng)驗(yàn)，形成了內(nèi)鏡下碘染色及指示性活檢篩查方案。自2005年起在農(nóng)村高發(fā)區(qū)開展以人群為基礎(chǔ)的上消化道癌篩查和早診早治研究，研究選擇全國上消化道癌早診早治項(xiàng)目開展較早、基礎(chǔ)較好、人群穩(wěn)定且具備腫瘤登記工作隨訪基礎(chǔ)的6個(gè)項(xiàng)目點(diǎn)，包括河北磁縣、河南林州市、山東肥城市、山西陽城縣、四川鹽亭縣和江蘇揚(yáng)中市，收集人群基本信息和內(nèi)鏡篩查信息，并通過當(dāng)?shù)蒯t(yī)務(wù)人員入戶主動隨訪和依靠腫瘤登記系統(tǒng)被動隨訪兩種方式，密切追蹤腫瘤發(fā)病和死亡信息。2005—2015年食管癌發(fā)病和死亡隨訪數(shù)據(jù)顯示，與沒有參加內(nèi)鏡篩查的人群相比，參加篩查和早診早治人群食管癌發(fā)病率和死亡率分別降低20%和37%[45]，經(jīng)過單次上消化道內(nèi)鏡篩查后，包括食管癌、賁門癌、胃癌在內(nèi)的上消化道癌的發(fā)病率可降低23%，病死率降低57%，證實(shí)在上消化道癌高發(fā)地區(qū)，僅通過單次上消化道內(nèi)鏡篩查即可以有效降低發(fā)病率和病死率[46]。2019年版《專家共識》，推薦以群體普查與機(jī)會性篩查結(jié)合的形式進(jìn)行食管癌篩查，對于食管癌高發(fā)地區(qū)，推薦篩查的目標(biāo)人群每5年1次內(nèi)鏡普查，其他地區(qū)人群推薦先進(jìn)行食管癌風(fēng)險(xiǎn)分層初篩[43]。雖然我國包括食管癌在內(nèi)的上消化道腫瘤篩查和早診早治項(xiàng)目已經(jīng)取得了較好效果，但是從全國范圍來看，上消化道內(nèi)鏡篩查總體情況仍不容樂觀，存在早診率低、規(guī)范化診療水平參差不齊、各級醫(yī)療機(jī)構(gòu)技術(shù)、能力和服務(wù)效果差異較大等問題。因此，需要做好提供居民防癌意識、培訓(xùn)基層醫(yī)務(wù)工作人員能力、長期進(jìn)行篩查與早診早治工作的質(zhì)量監(jiān)督與控制、建立健全的制度等，以全面提升消化道癌早診率與醫(yī)療服務(wù)質(zhì)量[45]。

4 總結(jié)

目前，我國食管癌高發(fā)區(qū)已進(jìn)行了大量的病因?qū)W研究來探討食管癌的潛在危險(xiǎn)因素，但我國食管癌主要危險(xiǎn)因素和病因尚未完全了解，現(xiàn)有病因?qū)W研究尚不能確定哪些因素在食管癌發(fā)病機(jī)制中占主導(dǎo)地位。食管癌的一級預(yù)防可通過消除危險(xiǎn)因素如戒煙戒酒、均衡攝入營養(yǎng)素、改善不良的生活方式和飲食習(xí)慣來實(shí)現(xiàn)。然而對于二級預(yù)防，目前沒有關(guān)于食管癌篩查及早期診斷的國際規(guī)范或建議。雖然我國已結(jié)合現(xiàn)有食管癌的危險(xiǎn)因素和流行特征制定出了高危人群的評估和篩查方案，但是，國內(nèi)基于大規(guī)模全人群進(jìn)行有組織的篩查是有限的，現(xiàn)有篩查與早診早治方案是否符合我國國情還有待驗(yàn)證。在過去的幾十年間，我國食管癌的疾病負(fù)擔(dān)普遍下降，但因?yàn)槿丝诨鶖?shù)大，我國食管癌疾病負(fù)擔(dān)較其他國家相比仍較高。因此，我國仍需結(jié)合現(xiàn)有公共衛(wèi)生資源，總結(jié)食管癌防控經(jīng)驗(yàn)，以期更好地降低食管癌疾病負(fù)擔(dān)。