侯繼院，祁佩紅，王海霞，龔哲，單國用

0 引言

目前我國食管癌每年新發(fā)病例32.0萬，新增死亡病例15.7萬[1]。西方國家主要以食管腺癌為主，我國約95%的食管癌患者是食管鱗癌（esophageal squamous cell carcinoma,ESCC）[2]。目前手術(shù)治療仍然是ESCC最主要的治療方式。然而對于無手術(shù)切除機會的ESCC患者，同步放化療和化療方案也為患者帶來了一定的生存獲益[3]。但在轉(zhuǎn)移性的ESCC患者中，放療的價值已經(jīng)非常有限，目前臨床上主要是以順鉑聯(lián)合5-Fu或紫杉醇為基礎(chǔ)的化療[4]。一線化療方案中的順鉑聯(lián)合5-Fu的方案在轉(zhuǎn)移性ESCC中可以取得約33%的客觀緩解率（objective response rate,ORR）和5.5月的中位無進展生存期（progression free survival,PFS）以及10月的中位總生存期（overall survival,OS）[5]。而順鉑聯(lián)合紫杉醇的方案在轉(zhuǎn)移性ESCC患者中的ORR約為42.5%，中位PFS和OS分別為7月和13月[6]。雖然靶向治療藥物如尼妥珠單抗等在一線治療中聯(lián)合化療取得了一定的療效，但是較高級別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)尚有限[7]。

晚期ESCC一線治療進展后標(biāo)準(zhǔn)治療為單藥化療方案。伊立替康、多西他賽、紫杉醇均為二線可用的化療方案。這些單藥方案的有效率約為7.4%，中位PFS和OS分別為3月和7.1月[8]。此外，免疫檢查點抑制劑在二線治療中也取得了陽性結(jié)果，其中pembrolizumab、nivolumab和卡瑞利珠單抗均在晚期ESCC的二線治療中進一步給患者帶來生存獲益[9]。然而，在晚期ESCC后線治療中目前尚無標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，患者既往接受前線治療進展后急需有效的治療藥物。阿帕替尼是主要作用于VEGFR2靶點的抗血管生成小分子TKI，相關(guān)的Ⅱ期臨床研究結(jié)果表明阿帕替尼在晚期ESCC后線中具有初步的療效及安全性[10]。然而，目前在臨床實踐中阿帕替尼在晚期ESCC患者后線治療中的療效及安全性數(shù)據(jù)尚且缺乏。因此，本研究旨在探討真實世界中阿帕替尼單藥在晚期ESCC患者后線治療中的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 研究設(shè)計及入排標(biāo)準(zhǔn)

回顧性分析2015年6月—2020年12月在鄭州人民醫(yī)院放療科和腫瘤科接受治療的晚期ESCC患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診的ESCC，且為轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性的ESCC；（2）東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG）體質(zhì)狀況評分為0～2分；（3）按照RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)具有可測量的病灶；（4）既往接受過標(biāo)準(zhǔn)的系統(tǒng)性的治療方案出現(xiàn)疾病進展或不耐受，系統(tǒng)治療包括同步放化療或化療方案；（5）患者接受阿帕替尼單藥的治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）伴有癥狀或疾病控制時間少于兩月的腦轉(zhuǎn)移患者；（2）原發(fā)病灶兩月內(nèi)有活動性出血的ESCC患者；（3）吞咽功能障礙的患者；（4）合并其他可能影響患者生存的惡性腫瘤或者嚴(yán)重疾病的患者。本研究流程見圖1，最終56例ESCC患者符合研究篩選標(biāo)準(zhǔn)。本研究的主要終點為PFS，次要終點為ORR、DCR、OS和安全性。

56例ESCC患者中，35例患者（62.5%）一線治療接受鉑類藥物聯(lián)合紫杉醇或多西他賽方案（其中雙藥化療聯(lián)合尼妥珠單抗或西妥昔單抗患者4例）、12例患者（21.4%）一線治療接受鉑類藥物聯(lián)合5-Fu方案、9例患者（16.1%）一線治療接受奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱或替吉奧方案。二線治療方案中，接受單藥化療（伊立替康或紫杉醇或多西他賽或替吉奧或吉西他濱）治療的患者43例（76.8%）、接受PD-1單抗治療的患者8例（14.3%）、接受EGFR-TKI治療的患者5例（8.9%）。44例患者三線及以上治療接受化療單藥患者32例（72.7%）、接受中藥抗腫瘤治療患者8例（18.2%）、接受PD-1治療患者4例（9.1%）。入組時患者治療進展的部位分別為淋巴結(jié)25例（44.6%）、肺部病灶14例（25.0%）、原發(fā)灶9例（16.1%）、肝部病灶8例（14.3%）。

1.2 療效及安全性評價

研究納入的56例ESCC患者均接受阿帕替尼單藥治療。具體用法用量：阿帕替尼起始劑量為500 mg每天或250 mg每天（根據(jù)患者的體質(zhì)狀態(tài)由研究者綜合決定阿帕替尼劑量），餐后半小時服用，直至疾病進展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)。根據(jù)治療過程中出現(xiàn)的血液學(xué)或者非血液學(xué)毒性調(diào)整相應(yīng)的劑量，一旦發(fā)生可能威脅生命的不良反應(yīng)時治療中止。本研究通過鄭州人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

采用RECIST（1.1版本）標(biāo)準(zhǔn)進行患者的療效評估[11]，分為：完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）和疾病進展（PD），ORR為CR和PR患者的比例。DCR為CR、PR及SD患者的比例。每兩個月或者根據(jù)患者實際的臨床癥狀通過影像學(xué)的計算機斷層掃描（CT）或核磁共振成像（MRI）方法對靶病灶的變化進行評價，記錄患者每次影像學(xué)評估檢查結(jié)果。本研究ORR和DCR的計算均采用患者接受治療過程中最佳的療效評估結(jié)果進行分析。阿帕替尼治療過程中出現(xiàn)的藥物相關(guān)不良反應(yīng)通過美國國立癌癥研究所的常見不良反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE v5.0版本）進行評價。

患者住院接受阿帕替尼治療期間的療效及安全性可以通過醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)獲取。患者疾病進展后的隨訪主要通過電話方式進行，每月和患者進行一次電話訪視獲取患者出現(xiàn)疾病進展及后續(xù)的治療情況。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)均采用SPSS25.0統(tǒng)計軟件進行分析。PFS和OS數(shù)據(jù)采用Stata14.0軟件繪制Kaplan-Meier曲線。PFS定義為患者開始接受阿帕替尼治療的日期至出現(xiàn)腫瘤進展或者死亡的日期，OS定義為患者開始接受阿帕替尼治療的日期至因任何原因?qū)е滤劳龅娜掌?。最后一次隨訪時尚未出現(xiàn)疾病進展或死亡的，則按照刪失數(shù)據(jù)進行處理。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基線臨床資料

本研究納入的56例接受阿帕替尼單藥治療的晚期ESCC患者基線臨床資料見表1。

表1 56例既往經(jīng)治的晚期食管鱗癌患者的基線臨床資料Table 1 Baseline characteristics of 56 patients with previously-treated advanced ESCC

2.2 阿帕替尼單藥治療晚期ESCC患者的療效

56例患者均可評價療效。其中CR 0例，PR 5例，SD 31例，PD 20例。ORR為8.9%（95%CI:3.0%～19.6%），DCR為64.3%（95%CI:50.4%～76.6%）。針對靶病灶大小的最佳百分比變化的瀑布圖見圖2。

2.3 預(yù)后

本研究最后一次隨訪時間為2021年3月30日，中位隨訪時間為6.1月（0.3～24月）。截至隨訪時間，39例（69.6%）患者出現(xiàn)PFS或死亡事件，中位PFS為3.7月（95%CI:3.19～4.21）；35例（62.5%）患者出現(xiàn)OS事件，中位OS為6.3月（95%CI:3.53～9.08），見圖3。

對56例晚期ESCC患者進行PFS的單因素分析，結(jié)果顯示：只有ECOG評分和年齡與PFS有顯著相關(guān)性。對單因素分析中和PFS有差異的變量納入多因素分析，結(jié)果顯示：經(jīng)多變量校正，年齡（HR=0.73,P=0.041）和ECOG評分（HR=0.57,P=0.022）對PFS仍然具有獨立的影響，見表2。

表2 56例晚期食管鱗癌患者中根據(jù)基線臨床資料的針對PFS的單變量和多變量分析Table 2 PFS of 56 patients with advanced ESCC according to baseline characteristics in univariate and multivariate analyses

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況

56例晚期ESCC患者接受阿帕替尼治療過程中可能和藥物相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生情況，見表3。阿帕替尼單藥治療期間不良反應(yīng)整體安全可控，本研究未觀察到5級不良反應(yīng)的發(fā)生，常見的不良反應(yīng)主要有高血壓、疲勞、食欲下降、手足綜合征（HFS）、腹瀉、惡心嘔吐、蛋白尿、血液學(xué)毒性和出血。其中，常見的3～4級不良反應(yīng)有高血壓（16.1%）、HFS（14.3%）、乏力（5.4%）、食欲下降（3.6%）、血液學(xué)毒性（3.6%）、惡心嘔吐（1.8%）和出血（1.8%）。

表3 接受阿帕替尼單藥治療的56例晚期食管鱗癌患者中的不良反應(yīng)發(fā)生情況 (n(%))Table 3 Adverse reaction of 56 advanced ESCC patients receiving apatinib monotherapy (n(%))

3 討論

食管癌作為一種異質(zhì)性較強的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，在中國人群中的發(fā)病率逐年上升。ESCC是我國最常見的類型，所以很多國外的在食管腺癌中的研究數(shù)據(jù)并不適用于中國的ESCC患者[12]。經(jīng)典的鉑類聯(lián)合5-Fu或紫杉醇的方案在臨床上已經(jīng)使用超過20年，靶向藥物在晚期ESCC中的探索均未取得陽性結(jié)果[13]。然而，從2019年開始免疫檢查點抑制劑在晚期ESCC中逐步取得突破性進展。最早的Keynote181研究和 Attraction 3研究分別奠定了pembrolizumab和nivolumab在晚期ESCC患者二線治療中的地位，不過這兩個研究納入的并不完全是ESCC患者，價值相對有限[14]。ESCORT研究則在中國ESCC患者中開展，證實了卡瑞利珠單抗在晚期ESCC患者二線治療中的地位[9]。然而，在晚期ESCC后線治療中目前尚無標(biāo)準(zhǔn)方案。安羅替尼作為小分子TKI逐步填補了這方面的治療空白[15]。

本研究中56例接受阿帕替尼治療的晚期ESCC患者的ORR為8.9%，DCR為64.3%，中位PFS為3.7月，和Chu教授團隊[16]開展的Ⅱ期臨床研究結(jié)果基本一致。該研究納入40例標(biāo)準(zhǔn)治療方案失敗后接受阿帕替尼治療的晚期ESCC患者，結(jié)果表明阿帕替尼組患者的ORR為7.5%，DCR為65.0%，中位PFS為3.8月。此外，Yanwei教授團隊[10]的Ⅱ期臨床研究也入組了32例接受阿帕替尼單藥的治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性ESCC患者，結(jié)果表明接受阿帕替尼治療患者的ORR為7.7%，DCR為61.5%，這和本研究的結(jié)果基本一致。不過，他們的研究發(fā)現(xiàn)患者的中位PFS為4.63月，高于本研究結(jié)果。原因可能和他們研究入組的樣本量相對較小、PFS數(shù)據(jù)可能存在一定的偏倚有關(guān)，也可能是因為他們設(shè)計的是前瞻性臨床研究，患者管理及患者依從性都要比回顧性研究更嚴(yán)謹(jǐn)[17]。此外，另一個抗血管生成的小分子TKI安羅替尼也被CSCO食管癌指南推薦為食管鱗癌后線治療藥物。安羅替尼的Ⅱ期臨床研究納入165例一線治療失敗的ESCC患者分別接受安羅替尼和安慰劑的治療。結(jié)果表明安羅替尼治療組患者的ORR為7.34%，DCR為64.22%，中位PFS為3.02月[18]，和本研究中阿帕替尼后線治療ESCC患者的療效及PFS基本一致。這也表明了抗血管生成TKI在ESCC患者中具有潛在的臨床治療意義。此外，由于本研究隨訪時間相對較長，因此也進行了OS的評價。結(jié)果表明56例接受阿帕替尼單藥治療的晚期ESCC患者的中位OS為6.3月，略優(yōu)于以上Ⅱ期臨床研究中的5.8月。我們推測可能因近兩年來隨著免疫治療藥物陸續(xù)上市，更多的ESCC患者在前線或后線治療中都可以有機會接受PD-1/PD-L1抑制劑的治療。本研究中有12例患者既往接受過免疫抑制劑的治療。此外，也有其他的抗血管生成小分子TKI，比如安羅替尼，被證實可以給晚期ESCC患者帶來生存獲益[18]。實際上，本研究中的部分患者在阿帕替尼治療進展后又接受了免疫藥物或其他的抗血管生成小分子藥物的治療，這在一定程度上都給患者帶來了生存獲益。

阿帕替尼單藥治療的不良反應(yīng)主要有高血壓、疲勞、食欲下降、手足綜合征（HFS）、腹瀉、惡心嘔吐、蛋白尿、血液學(xué)毒性和出血，沒有出現(xiàn)非預(yù)期的不良反應(yīng)。這和之前的Ⅱ期臨床研究中的常見不良反應(yīng)類型基本一致[10,16]。不過整體的發(fā)生率要略低于Ⅱ期臨床研究中的不良反應(yīng)發(fā)生率，原因可能是本研究中62.5%的患者接受阿帕替尼的劑量為250 mg，而臨床研究中阿帕替尼的劑量均為500 mg。另外本研究記錄到的不良反應(yīng)大部分是不需要進行實驗室檢查的不良反應(yīng)。需要生理生化檢查的包括AST/ALT升高以及血液學(xué)毒性發(fā)生率也略低于臨床研究中的發(fā)生率。原因主要是因為研究設(shè)計為回顧性分析，部分患者未及時地進行相關(guān)的生理生化檢查，因此數(shù)據(jù)存在缺失和記錄不完全，在一定程度上造成了這方面的結(jié)果較少且發(fā)生率較低。Cheng團隊[19]開展的安羅替尼在晚期NSCLC肺癌中的回顧性研究的結(jié)果也發(fā)現(xiàn)了真實世界中記錄到的不良反應(yīng)發(fā)生率低于Ⅲ期研究的情況，主要是因為回顧性分析對于不良反應(yīng)的記錄相對簡單。Li教授團隊[20]的回顧性研究探討了阿帕替尼單藥在晚期ESCC患者中的療效及安全性，結(jié)果也發(fā)現(xiàn)了不良反應(yīng)發(fā)生率略低于臨床研究中的結(jié)果，但阿帕替尼的起始劑量是500 mg，這和本研究中阿帕替尼的起始劑量存在一定差異。關(guān)于起始劑量的差異是否會影響到患者后續(xù)的療效差異尚需要大樣本臨床進一步證實。本研究的亞組分析結(jié)果未發(fā)現(xiàn)500 mg和250 mg起始劑量的患者在PFS方面的差異。年齡≥63歲的患者和ECOG評分為2分的患者接受阿帕替尼治療后療效較差，這和既往阿帕替尼在廣泛期非小細(xì)胞肺癌中的研究結(jié)果基本一致[21]。≥63歲的患者和ECOG評分為2分是否能從阿帕替尼治療中獲益的結(jié)論尚需要在大樣本前瞻性臨床研究中進一步驗證。

本研究也存在一定的局限性，研究入組的樣本量相對較少，結(jié)論尚需要在大樣本的患者中進行驗證。此外，回顧性分析中PFS及OS數(shù)據(jù)的成熟度相對不高，不良反應(yīng)的記錄也相對不全面，這造成了一些研究的偏倚。不過，本研究總體上探討了阿帕替尼單藥在晚期ESCC患者中的療效及安全性，研究結(jié)果對于晚期ESCC患者標(biāo)準(zhǔn)治療方案失敗后的藥物選擇具有一定的臨床指導(dǎo)意義。