羅小龍，林富林，葉韻杰，嵇雪林，鄧玲枝

（聯(lián)勤保障部隊(duì)第九零三醫(yī)院1.普外科，2.消毒供應(yīng)室，浙江 杭州310000）

肺癌是我國乃至全球高發(fā)、高致死性的惡性腫瘤，根據(jù)病理學(xué)分類可分為非小細(xì)胞肺癌（nonsmall cell lung cancer, NSCLC）與小細(xì)胞肺癌（small cell lung carcinoma, SCLC）。SCLC 僅占肺癌總數(shù)的15%～20%，但復(fù)發(fā)率及病死率均較高[1]。當(dāng)前臨床研究多集中于NSCLC，且獲得了巨大進(jìn)展，而SCLC的研究較少。SCLC 具有進(jìn)展速度快、瘤體倍增時(shí)間短、分化程度低、惡性程度高及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)高等特點(diǎn)，大部分患者難以經(jīng)手術(shù)切除獲得痊愈，多需接受化療[2]。SCLC 一線化療的敏感性較高，臨床推薦的SCLC 一線化療方案為依托泊苷加鉑類（依托泊苷+順鉑或依托泊苷+卡鉑）方案，一線化療緩解率可達(dá)50%～90%，但化療效果維持時(shí)間短，大部分局限期SCLC 及幾乎所有廣泛期SCLC 患者在1年內(nèi)病情進(jìn)展或復(fù)發(fā)，嚴(yán)重威脅患者的生存[3]。目前，臨床尚缺乏針對SCLC 的標(biāo)準(zhǔn)二線治療方案。多西他賽、紫衫醇、鹽酸拓?fù)涮婵?、鹽酸伊立替康等用于二線治療SCLC 具有一定效果，但仍缺乏充分的有效性及毒性研究[4]。本研究探討鹽酸伊立替康用于二線治療SCLC 的近期療效、毒副反應(yīng)、生存情況，并檢測相關(guān)血清腫瘤標(biāo)志物的水平，旨在為SCLC 的二線治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年2月—2019年2月在聯(lián)勤保障部隊(duì)第九零三醫(yī)院一線標(biāo)準(zhǔn)方案治療失敗接受二線治療的75 例SCLC 患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)細(xì)胞學(xué)或組織病理學(xué)檢查確診為SCLC；②接受標(biāo)準(zhǔn)一線化療，且在一線化療失敗后接受二線治療及隨訪；③至少具有1 個(gè)可測量病灶；④年齡≥30 歲，性別不限；⑤體力活動狀態(tài)（performance status, PS）評分為0～2 分；⑥預(yù)計(jì)生存期＞2 個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并自身免疫性疾病或急、慢性感染；②合并嚴(yán)重心腦血管疾病、肝腎功能障礙；③合并其他惡性腫瘤；④已出現(xiàn)脊髓受壓、腦膜轉(zhuǎn)移或活動性腦轉(zhuǎn)移；⑤合并精神疾病、認(rèn)知功能障礙及溝通交流障礙。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)，所有患者自愿簽署知情同意書。

1.2 治療方法

根據(jù)患者意愿進(jìn)行二線治療，21 例不愿接受再次化療者，予以除?？瓶鼓[瘤藥物外的最佳支持治療（BSC 組），包括止吐、鎮(zhèn)痛、營養(yǎng)支持及局部姑息性放療等，以減輕癥狀及改善生活質(zhì)量為目的。54 例患者接受二線化療（二線化療組），其中，19 例單用鹽酸伊立替康治療（鹽酸伊立替康組），35 例鹽酸伊立替康加鉑類化療（IP 組）。具體劑量：鹽酸伊立替康（齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20068128）60～70 mg/m2靜脈滴注，d 1，d 8；若聯(lián)合鉑類，則順鉑（齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H37021362）75 mg/m2，靜脈滴注，d 1；或卡鉑（齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H10920027）曲線下面積（AUC）5～6 靜脈滴注，d 1。以上化療方案均21 d 為1 個(gè)周期，連續(xù)化療4～6 個(gè)周期，周期之間休息1 周?；熐俺Ｒ?guī)應(yīng)用止吐藥物預(yù)防嘔吐，化療期間出現(xiàn)Ⅳ度副反應(yīng)允許減量，在下個(gè)周期標(biāo)準(zhǔn)劑量的基礎(chǔ)上降低25%，或?qū)Ⅺ}酸伊立替康加鉑類方案調(diào)整為鹽酸伊立替康單藥化療。

1.3 酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）檢測血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、癌胚抗原（CEA）、細(xì)胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）

治療前后，清晨取患者空腹靜脈血3.0～5.0 mL，3 000 r/min 離心10 min，離心半徑為15 cm，取上清液，置于-70℃冰箱中冷凍保存待測。采用ELISA法檢測血清NSE、CEA、CYFRA21-1 的水平，由固定檢驗(yàn)人員嚴(yán)格按照試劑說明書操作。參考范圍：NSE＜17.00 μg/L，CEA＜5.00 μg/L，CYFRA21-1＜3.20 μg/L。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn)

開始化療后，每8 周評估1 次腫瘤控制效果，評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參照實(shí)體腫瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）[5]。完全緩解（CR）：靶病灶完全消失，淋巴結(jié)直徑縮小至10 mm 以下；部分緩解（PR）：靶病灶三徑之和較基線值減少≥30%；疾病穩(wěn)定（SD）：靶病灶三徑之和較基線值減少＜30%或增加＜20%；疾病進(jìn)展（PD）：靶病灶三徑之和較基線值增加＞20%，直徑增加≥5 mm 或出現(xiàn)至少1 個(gè)新病灶。計(jì)算客觀緩解率（ORR）=（CR+PR）/總例數(shù)×100%，疾病控制 率（DCR）=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%。開始治療至PD 時(shí)間（無PD 者統(tǒng)計(jì)至末次隨訪時(shí)間）定義為無進(jìn)展生存期（PFS）；開始治療至死亡時(shí)間（存活者統(tǒng)計(jì)至末次隨訪時(shí)間）定義為總生存期（OS）?；颊呔邮荛T診復(fù)查、電話或微信形式隨訪直至確認(rèn)疾病進(jìn)展，隨訪截至2020年2月29日。

1.5 觀察化療期間副反應(yīng)發(fā)生情況

根據(jù)美國國家癌癥研究所（NCI）制定的藥物毒性評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)v4.0（CTCAE v4.0）[6]評價(jià)血液學(xué)毒性和非血液學(xué)毒性，分為0～Ⅳ5 級。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件。計(jì)數(shù)資料以構(gòu)成比或率（%）表示，比較用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較用方差分析，進(jìn)一步兩兩比較，采用LSD-t檢驗(yàn)；生存時(shí)間比較采用Log rank χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 二線化療組與BSC組一般臨床資料比較

二線化療組和BSC 組患者的年齡比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組的性別、吸煙史、疾病分期、一線化療方案、一線化療后PFS、放療、確診時(shí)PS評分、復(fù)發(fā)間隔時(shí)間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 二線化療組與BSC組一般臨床資料比較

2.2 3 組治療前后血清NSE、CEA、CYFRA21-1差值的比較

3 組治療前后血清NSE、CEA、CYFRA21-1 差值比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），BSC 組治療后血清NSE、CEA、CYFRA21-1 水平較治療前略有升高，鹽酸伊立替康組和IP 組治療后血清NSE、CEA、CYFRA21-1 水平較治療前均下降；進(jìn)一步兩兩比較，鹽酸伊立替康組和IP 組治療后血清NSE、CEA、CYFRA21-1 水平較BSC 組下降（P＜0.05），而IP 組與鹽酸伊立替康組下降水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 3組治療前后血清NSE、CEA、CYFRA21-1差值的比較 （μg/L，±s）

表2 3組治療前后血清NSE、CEA、CYFRA21-1差值的比較 （μg/L，±s）

組別n NSE CEA CYFRA21-1 BSC組鹽酸伊立替康組IP組F 值P 值21 19 35 1.90±0.43-15.19±2.31-16.55±2.69 23.691 0.000 1.25±0.31-2.71±0.75-3.18±0.96 10.851 0.000 0.89±0.24-3.52±1.01-4.09±1.34 16.214 0.000

2.3 二線化療組與BSC組的近期療效比較

二線化療組54 例患者完成二線治療及復(fù)查評效，BSC 組21 例患者完成復(fù)查評效。兩組的ORR、DCR 比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=24.269 和39.633，均P=0.000），二線化療組均高于BSC 組。見表3。

表3 二線化療組與BSC組的近期療效比較 例（%）

2.4 二線化療組與BSC組的生存期比較

最佳支持治療后BSC 組的中位PFS 時(shí)間為2.2 個(gè)月（95% CI：1.15，6.25），二線化療后二線化療組的中位PFS 時(shí)間為4.2 個(gè)月（95% CI：1.55，36.00）（1 例患者仍處于疾病緩解狀態(tài)，未達(dá)PFS），兩組比較，經(jīng)Log rank χ2檢驗(yàn)，二線化療組的PFS 長于BSC 組（χ2=21.257，P=0.000）。最佳支持治療后BSC組的中位OS 為6.0 個(gè)月（95% CI：4.55，8.54），二線化療后二線化療組的中位OS 為11.5 個(gè)月（95% CI：10.45，36.00），兩組比較，經(jīng)Log rank χ2檢驗(yàn)，二線化療組的OS 長于BSC 組（χ2=14.017，P=0.000）。

2.5 鹽酸伊立替康組與IP組近期療效比較

鹽酸伊立替康組與IP 組的ORR 和DCR 比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.526 和1.504，P=0.468 和0.222）。見表4。

表4 鹽酸伊立替康組與IP組近期療效比較 例（%）

2.6 鹽酸伊立替康組與IP組生存期比較

鹽酸伊立替康組的中位PFS 為3.7 個(gè)月（95%CI：1.6，36.0），IP 組的中位PFS 為4.3 個(gè)月（95% CI：2.0，36.0），經(jīng)Log rank χ2檢驗(yàn)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.579，P=0.440）；鹽酸伊立替康組的中位OS 為11.0 個(gè)月（95% CI：10.2，36.0），IP 組的中位OS 為12.2 個(gè)月（95% CI：10.8，36.0），經(jīng)Log rank χ2檢驗(yàn)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.634，P=0.412）。

2.7 鹽酸伊立替康組與IP組化療副反應(yīng)比較

所有接受二線化療的患者均未發(fā)生化療相關(guān)性死亡，未見腎損傷及心電圖異常，化療副反應(yīng)以骨髓抑制、惡心嘔吐、遲發(fā)型腹瀉及肝損傷為主。鹽酸伊立替康組骨髓抑制發(fā)生率低于IP 組（P＜0.05），兩組其余副反應(yīng)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表5。

表5 鹽酸伊立替康組與IP組化療副反應(yīng)比較 例（%）

3 討論

SCLC 具有特殊生物學(xué)性質(zhì)，對化療藥物較為敏感，標(biāo)準(zhǔn)化療方案（依托泊苷+順鉑等）化療后近期緩解率較高，但極易復(fù)發(fā)，導(dǎo)致遠(yuǎn)期生存獲益不理想。文獻(xiàn)報(bào)道，SCLC 經(jīng)EP 方案治療后PFS 為4～7 個(gè)月，OS 為9～11 個(gè)月，尤其是廣泛期SCLC的5年生存率不足5%[7]。因此，SCLC 的二線治療成為臨床亟待解決的重要問題。通常認(rèn)為，對于一線治療后3 個(gè)月以后復(fù)發(fā)的SCLC 可能從原治療方案中獲益，但對一線治療無反應(yīng)或迅速復(fù)發(fā)的難治性SCLC 目前尚無標(biāo)準(zhǔn)二線治療方案[8]。2018年美國國家癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）更新了SCLC 的臨床實(shí)踐指南，推薦對復(fù)發(fā)SCLC 患者采用紫杉醇、多西他賽、鹽酸拓?fù)涮婵?、鹽酸伊立替康等進(jìn)行治療，但目前尚無充分證據(jù)推薦某種特定化療藥物或二線方案治療SCLC[9]。部分研究顯示，多西他賽、紫杉醇、鹽酸拓?fù)涮婵档榷€治療SCLC 的中位PFS僅為3 個(gè)月左右，OS 約6～8 個(gè)月，且鹽酸拓?fù)涮婵翟趪鴥?nèi)應(yīng)用相對較少[10]。

鹽酸伊立替康具有強(qiáng)效抗瘤活性，已有研究表明其單用或與鉑類藥物聯(lián)用治療SCLC 具有肯定療效，且副反應(yīng)能夠耐受，國內(nèi)多用于二線化療[11]。本研究比較了BSC 與二線化療患者的預(yù)后，結(jié)果顯示，經(jīng)一線治療失敗的SCLC 患者，接受二線化療具有更明顯的生存獲益，無論是ORR、DCR還是中位PFS、OS，二線化療組均較BSC 組表現(xiàn)出明顯優(yōu)勢。認(rèn)為對一線治療失敗的SCLC，在能夠耐受的情況下，仍推薦二線化療方案治療，能夠?yàn)榛颊邘砀玫纳娅@益，這與既往研究[12]結(jié)論相似。對于接受二線化療的患者，本文分析其近遠(yuǎn)期預(yù)后顯示，總ORR 和DCR 分別為40.74%、74.07%，與既往報(bào)道的10.7%～73.0%相符[4，13]，且低于一線化療。進(jìn)一步比較鹽酸伊立替康單藥及鹽酸伊立替康聯(lián)用鉑類藥物化療效果顯示，IP 組的ORR、DCR 分別達(dá)42.86%、77.14%，均高于鹽酸伊立替康組的36.84%、68.42%，但差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同時(shí)，IP 組的中位PFS 和OS 分別為4.3 個(gè)月、12.2 個(gè)月，雖較鹽酸伊立替康組的3.7 個(gè)月、11.0 個(gè)月有所延長，但差異仍無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。推測不同二線化療方案對SCLC 近期預(yù)后及生存獲益的差異可能并不大。李治樺等[14]發(fā)現(xiàn)，對一線治療失敗的SCLC 患者而言，二線化療的生存獲益優(yōu)于BSC，但不同化療方案之間的近期緩解率及PFS 差異并不大，這與本研究結(jié)論相符。

NSE 屬于糖酵解酶，多分布于神經(jīng)元及神經(jīng)細(xì)胞中，與神經(jīng)損傷有關(guān)，近年研究顯示其與惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[15]。SCLC 作為一種神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，具有較高的惡性程度，且存在神經(jīng)內(nèi)分細(xì)胞特性，故其血清NSE 表達(dá)往往高于其他類型的肺癌[16]。CEA 是一種廣譜腫瘤標(biāo)志物，在SCLC 及NSCLC 均呈明顯高表達(dá)[17]。CYFRA21-1 是上皮細(xì)胞形成中重要的結(jié)構(gòu)蛋白，多分布于正常層狀組織或鱗狀上皮組織表面，當(dāng)這類組織發(fā)生惡性病變及細(xì)胞凋亡情況下，可大量釋放并以溶解片段的形式進(jìn)入血液循環(huán)，故肺癌患者常表現(xiàn)為CYFRA21-1 過表達(dá)[18]。 謝冰峰等[19]研究顯示，肺癌患者血清CYFRA21-1 高表達(dá)，且與疾病分期呈正相關(guān)，化療后可獲得不同程度的下降，CYFRA21-1 可作為病情評估及預(yù)后預(yù)測的重要參考指標(biāo)。高洋等[20]發(fā)現(xiàn)肺癌患者血清NSE、CEA 及CYFRA21-1 水平均呈高表達(dá)，且與病理類型、臨床分期、臨床療效密切相關(guān)。本研究中，BSC 組治療后血清NSE、CEA 及CYFRA21-1 水平變化不大甚至有升高趨勢，而接受二線化療的患者血清NSE、CEA 及CYFRA21-1均有不同程度的下降，進(jìn)一步證實(shí)了一線治療失敗的SCLC 患者能夠從二線化療中獲益。IP 組治療前后血清NSE、CEA 及CYFRA21-1 的差值與鹽酸伊立替康組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，推測是否聯(lián)用鉑類藥物對二線治療SCLC 的效果影響不大，也可能與本研究樣本量較小所致偏差有關(guān)，需進(jìn)一步大樣本研究證實(shí)。

副反應(yīng)是化療管理中的重要觀察指標(biāo)，與其他化療藥物一樣，鹽酸伊立替康的主要毒副反應(yīng)為血液毒性、惡心嘔吐等。本研究中，二線化療患者的骨髓抑制普遍以Ⅰ、Ⅱ度為主，患者耐受性良好。鹽酸伊立替康組的骨髓抑制率低于IP 組，但兩組Ⅲ、Ⅳ度發(fā)生率均較低。兩組惡心嘔吐Ⅲ、Ⅳ度發(fā)生率較低，普遍程度較輕，患者耐受性良好，且IP組與鹽酸伊立替康組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。丁朝霞等[21]研究顯示，鹽酸伊立替康聯(lián)合洛鉑二線治療老年SCLC 較鹽酸拓?fù)涮婵德?lián)合洛鉑具有更少、更輕的血液毒性。腹瀉是鹽酸伊立替康的主要副反應(yīng)，早發(fā)型腹瀉多為一過性反應(yīng)，可通過應(yīng)用阿托品有效防治；遲發(fā)型腹瀉則多在用藥5～8 d 左右出現(xiàn)，但也可通過使用洛哌丁胺等控制，其發(fā)生機(jī)制考慮為鹽酸伊立替康的代謝產(chǎn)物SN-38 具有一定的腸結(jié)構(gòu)及功能損傷風(fēng)險(xiǎn)[22]。本研究中，遲發(fā)型腹瀉發(fā)生率以Ⅰ、Ⅱ度為主。其中，IP 組遲發(fā)型腹瀉發(fā)生率為40.00%，Ⅲ、Ⅳ度發(fā)生率為5.71%，雖較鹽酸伊立替康組升高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且可使用洛哌丁胺、補(bǔ)液得以緩解。本研究肝損傷發(fā)生率較低，未見其他臟器組織功能受損，患者的耐受性良好。

綜上所述，對一線標(biāo)準(zhǔn)方案化療失敗的SCLC患者采用鹽酸伊立替康治療具有良好的疾病控制效果，可下調(diào)血清NSE、CEA 及CYFRA21-1 水平，延長PFS，且與鉑類藥物聯(lián)用的效果略優(yōu)于單藥治療，但可能增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，建議對一般狀況良好且耐受性較好的患者采取鹽酸伊立替康聯(lián)合鉑類藥物二線化療。但本研究樣本較小且隨訪時(shí)間較短，缺乏與其他二線化療方案的對照研究，還有待進(jìn)一步深入研究加以完善。