葛曉華 趙小強

1 登封市人民醫(yī)院血液內科(登封 452470)

2 河南科技大學第一附屬醫(yī)院血液內科，河南科技大學臨床醫(yī)學院(洛陽 471000)

骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndrome, MDS)是以病態(tài)造血、血細胞降低及髓系細胞一系或多系發(fā)育異常等為主要特征的獲得性造血干細胞病癥，約30%MDS患者可演變?yōu)榧毙运柘蛋籽?acute myelogenous leukemia, AML)[1]。就本質而言，MDS雖可視作類白血病，但多數患者終其一生未朝AML方向轉化，多持續(xù)表現為頑固性血細胞降低，而由此引發(fā)諸如感染、出血及貧血等一系列并發(fā)癥是導致MDS患者死亡重要因素[2]。而現階段研究尚未闡明MDS病因及起病機理，由此關于MDS特異性治療方案尚未統一意見。對此，根據MDS患者修訂的國際預后積分系統(revised International Prognostic Scoring System,IPSS-R)[3]、年齡及機體狀況制定個體化實施方案為目前廣大學者所認同主流觀點。譬如IPSS-R中低危或高齡MDS患者，治療策略重點在于血細胞提高及生活質量改善，由此，行支持治療為首要選擇方案。而針對諸如促紅生成素(erythropoietia, EPO)+集落刺激因子(colony stimulating factor, CSF)等細胞因子治療支持治療效果不佳，且病情進展MDS患者，給予諸如沙利度胺、來那度胺等免疫調節(jié)劑免疫治療，可一定程度增強機體免疫，并抑制新生血管生成，對于MDS病態(tài)造血改善有不錯效果[4]?；谖覈鴩榭紤]，于臨床應用沙利度胺較為廣泛。而據有關研究指出，沙利度胺治療有效率約11%～56%[5]。故實際療效有所不足。而隨MDS研究不斷深入發(fā)現，MDS發(fā)病與大量基因甲基化失活密切相關，在此基礎上發(fā)展的去甲基化藥物使MDS患者病情緩解成為可能[6]。地西他濱(decitabine, DAC)便為去甲基化藥物典型代表，可通過機體DNA甲基化過程逆轉作用，使得失活的抑癌基因得以激活，由此美國國家綜合癌癥網絡指南于2006年批準DAC用于MDS治療，而至2009年我國國家食品藥品監(jiān)督管理局亦批準DAC可于臨床使用。不過單一DAC治療雖可初步獲得較好療效，且不良反應可控，但于臨床應用與預期療效有較大差距。而據有關研究表明，聯合用藥有助于提升MDS患者治療效果[7]。而DAC聯合沙利度胺治療于我國研究較少，故在療效、病態(tài)造血改善及不良反應方面尚未得到有效的臨床研究證實?；诖?，筆者以此為切入點進行研究，現獲一定收效，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

以本院自2014年6月—2020年5月收治的MDS患者為研究總體，行便利抽樣法選擇60例于收治期間行輸血、抗感染及諸如EPO+CSF等細胞因子治療效果不佳MDS開展研究，按完全區(qū)化原則設立對照組及觀察組，均30例。其中，對照組：男21例，女9例，年齡：40～73歲，均齡(58.46±9.35)歲；染色體核型：正常24例，異常6例；觀察組：男22例，女8例，年齡：41～75歲，均齡(59.31±9.46)歲；染色體核型：正常25例，異常5例。以上2組MDS患者性別、年齡及染色體核型等資料具有可比性(P>0.05)。

1.2 納入標準及排除標準

納入標準：①符合MDS有關診斷標準[8]，且于我院采取病態(tài)造血觀察、骨髓穿刺檢查、免疫分型判別及基因突變診斷等方式確立為MDS；②年齡40～80歲；③研究獲經批準，患者及家屬知悉；排除標準：①研究藥物過敏史；②伴發(fā)其他惡性腫瘤；③存在造血及免疫系統病癥；④精神或腦性障礙，難以配合研究進行。

1.3 治療方法

患者于收治期間行輸血、抗感染及諸如EPO+CSF等細胞因子治療，均表現為無效及復發(fā)需另用其他藥物治療。對照組采用沙利度胺治療，予以初始劑量50 mg沙利度胺【國藥準字：H32026130，廠商：常州制藥廠有限公司】于睡前口服，每周劑量逐步遞增50 mg，最大劑量不宜超過200 mg/d；觀察組沙利度胺治療同“對照組”，另聯合DAC進行治療，第1～5 d予以初始劑量20 mg/m2DAC【國藥準字：H20140051，廠商：齊魯制藥(海南)有限公司】每隔8 h分3次靜脈滴注。采用骨髓細胞學等實施復查以明確DAC治療效果，若發(fā)揮有確切療效，繼續(xù)用藥。2組一療程均為28 d，持續(xù)治療2療程。于治療期間，密切監(jiān)測患者血常規(guī)、肝腎功能，若出現肝腎功能損害，給予托烷司瓊等肝腎保護藥物，若出現明顯貧血[血紅蛋白 (hemoglobin, HGB)<70 g/L]，給予濃縮紅細胞輸注；若血小板計數 (platelet, PLT)<20×109/L，輸注機采血小板。此外，為避免TET2、RUNT等染色體異?；騊53基因突變致使疾病加重，應定期(3個月)予以骨髓形態(tài)檢查及染色體核型鑒別有效評估治療效果。

1.4 觀察指標

2組療效、血象相關指標、病態(tài)造血改善情況及預后轉歸。其中，根據經修訂2006年國際工作組療效標準，于8周后評估療效。①完全緩解(complete remission, CR)：于骨髓細胞(bone marrow cell,BMC)中，骨髓原始細胞(blast,bls)≤5%，各系細胞均成熟正常，于外周血(PB)中，HGB≥110 g/L、中性粒細胞計數(absolute neutrophil count, ANC)≥1.0×109/L，PLT≥100×109/L；②部分緩解(partial remission, PR)：于BMC中，bls較原先降低≥50%，但仍高于5%，于外周血中，標準同“CR”一致；③血液學改善(hematology improvemenit,HI)：Ⅰ、血紅蛋白反應：以治療后HGB上升15 g/L(治療前HGB<90 g/L，需行紅細胞輸注MDS患者)，且每8周輸注量減少≥4 U視作血紅蛋白反應改善；Ⅱ、中性粒細胞反應：針對PLT處于20×109～100×109/L者，治療后凈增30×109/L，針對PLT<20×109/L者，治療后凈增>20×109/L，且增幅≥100%視作中性粒細胞反應改善；Ⅲ、血小板反應：針對ANC<1×109/L者，治療后凈增>0.5×109/L視作血小板反應改善；④無效(no remission,NR)：無反應或進展均視作NR；總反應率(overall response rate,ORR)=CR例數+PR例數+HI例數/總例數×100%。血象相關指標：包括HGB、ANC、PLT及bls，HGB、ANC、PLT檢測采用日本希森美康XS- 500i全自動血液分析儀，bls監(jiān)測采用美國貝爾曼庫爾特DxFLEX流式細胞儀。病態(tài)造血改善情況：以脫離輸血治療(T1)進行評估，標準：(8周內)無需外界紅細胞輸注。預后轉歸：以IPSS-R、不良反應及總生存時間(overall survival, OS)綜合評估： ①IPSS-R：計極低危、低危、中危、高危及極高危5組；②不良反應：主要見于中性粒減少、骨髓抑制、感染、皮疹、嗜睡、瘙癢等，依照美國國立腫瘤研究所制定的毒性標準[9](version 3.0)予以程度劃分，共Ⅰ～Ⅳ級，級別越高，不良反應越重；③OS：經病例確診時間至末次隨訪時間，統計5年OS率。

1.5 統計學處理

2 結 果

2.1 2組療效比較

觀察組ORR為51.61%，與對照組的26.67%相比更高，差異有統計學意義(P<0.05)。

表1 2組療效比較 [n=30，n(%)]

2.2 2組血象相關指標比較

經治療，2組PLT、HGB、ANC水平均見一定程度上升，bls水平則見下降，觀察組PLT、HGB、ANC相較于對照組更高，bls水平則更低(P<0.05)。

表2 2組血象相關指標比較

2.3 2組病態(tài)造血改善情況及預后轉歸比較

于2020年6月截止隨訪，隨訪時間8～96個月，中位隨訪時間68個月。于治療及隨訪中行骨髓形態(tài)檢查及染色體核型鑒別均表現正常。關于病態(tài)造血改善情況，2組T1率比較，差異無統計學意義(P>0.05)；觀察組IPSS-R預后評分整體優(yōu)于對照組(P<0.05)；2組Ⅰ～Ⅳ級不良反應比較，差異無統計學意義(P>0.05)；觀察組5年OS率為63.33%，相較于對照組的36.67%更高(P<0.05)。

表3 2組病態(tài)造血改善情況及預后轉歸比較 (n=30)

3 討 論

MDS發(fā)病率約4/10萬，于老年人群較為好發(fā)，與年齡呈明顯正相關，年齡越大，罹患MDS風險越高。由冷青學者[10]研究指出：我國每年新檢出MDS患者約30萬，且隨我國老齡化進程加快，發(fā)病率有逐年上升趨勢?？紤]到MDS患者收治IPSS-R、年齡及機體狀況存在較大差異，依循個體化治療手段解決骨髓衰竭、并發(fā)癥及AML轉化等問題為現階段MDS治療重點。既往針對高齡及低危類型MDS患者以輸血、抗感染及EPO + CSF等細胞因子等支持治療為主，而應用上述支持治療效果欠佳MDS患者，予以免疫抑制劑、去甲基化藥物等為國內常用手段。其中，免疫抑制劑代表藥物中的沙利度胺，去甲基化典型藥物中的DAC已被諸多研究證實在MDS治療中獲有確切療效。由Ito T學者[12]便指出，既往具有致畸歷史沙利度胺，應用于炎性疾病、多發(fā)性骨髓瘤及癌癥等臨床中可發(fā)揮較好療效，具體作用機制系于促進mRNA的降解，由此諸如腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor-α, TNF-α)等炎性因子活性降低，且可通過抑制血管生成。而據Ye X學者[13]研究表明：低劑量DAC可能是治療MDS / MPN的有效方法，可改善身體癥狀，并對血液學進行緩解。

而關于兩者聯用是否可改善MDS患者病態(tài)造血水平，并提升療效，現階段國內研究未在此作深入研究。由王慧學者[14]應用DAC聯合沙利度胺治療30例高危MDS患者研究指出，此聯合方式有助于降低外周血調節(jié)性T細胞上程序性死亡分子- 1、細胞毒性T淋巴細胞相關抗原- 4的表法，可進一步使T細胞免疫功能提升，有助于抗腫瘤基因激活，從而抑制腫瘤分析擴散。而由邱瑩玉學者[15]通過54例MDS患者應用沙利度胺聯合低劑量DAC治療研究表明，該聯合治療手段可取得較好療效。故上述研究觀點為本臨床對照研究實施依據，且筆者以療效、病態(tài)造血及預后轉歸方面開拓創(chuàng)新，進行深入分析，旨在探討本聯合用藥策略療效及安全性?？紤]到本文收治MDS患者年齡處于40～75歲之間，以老年人群占比較多，而老年MDS患者臟器功能缺失嚴重，且代償功能衰退，耐受性差，治療致死率較高，由此，在實施聯合治療過程中，筆者對藥物劑量嚴格把控。在給予沙利度胺治療，初始劑量為50 mg，且依據患者耐受性逐步遞增劑量，有助于避免劑量過高引發(fā)諸多不良反應發(fā)生。而關于DAC劑量，根據國際FDA推薦20～25 mg/m2標準，本文選取20 mg/m2聯合實施治療。由療效結果顯示：觀察組ORR為63.33%，遠高于對照組的26.67%。提示地西他濱聯合沙利度胺可獲得更佳治療效果。且通過進一步檢測血象及脊髓原始細胞結果顯示：2組經治療PLT、HGB、ANC水平呈上升趨勢，bls顯下降趨勢，觀察組變化幅度均高于對照組。由此上述療效結果得到進一步佐證。而具體分析原因在于[16- 17]：①沙利度胺可通過白介素- 10、白介素- 6等細胞因子釋放促進，可調節(jié)機體免疫，且通過抑制IκB激酶阻滯轉錄因子NF-κB的激活，TNF-α釋放降低，有助于癥狀改善，此外，還具有腫瘤微小血管生成抑制效果；②DAC作為一類2’-脫氧胞苷類似物，可經修飾特異轉化為DNA甲基化轉移酶抑制劑，低劑量下可很好發(fā)揮甲基化作用，激活沉默抗癌基因，從而增強機體免疫功能，改善病態(tài)造血癥狀；兩者聯合過程中具有協同之效，可增進MDS治療效果。這與Zhao WH學者[18]研究呈較大相似性，其認為相較于單一地西他濱治療方案，自身特殊活性及低毒性的免疫調節(jié)藥物沙利度胺不失為一種良好聯合藥物選擇。而據李佳明學者[19]研究指出，采用DAC治療可MDS患者獲益，且有助于提高T1率，但較易出現感染、中性粒細胞減少等不良反應。由本文結果顯示：觀察組T1率為33.33%，雖較對照組的16.67%稍高，但差異不具有統計學意義?？赡茉蛳当狙芯繕颖具x取過少，此為本研究不足。而從IPSS-R預后結果來看，觀察組極低危、低危、中危、高危例數依次為1例、13例、13例及3例，相較于對照組的0例、5例、18例及7例顯著預后整體效果更好。而由不良反應結果顯示，2組均出現Ⅰ～Ⅳ級不良反應，DAC以骨髓抑制、中性粒細胞減少及感染多見，沙利度胺則多見瘙癢、皮疹及嗜睡等癥狀，聯合用藥過程中，Ⅲ～Ⅳ級不良反應稍高，但經對癥治療后均可緩解，可見DAC聯合沙利度胺治療安全性所在。且由5年OS率來看，觀察組亦明顯高于對照組。綜合分析，較單一沙利度胺而言，DAC聯合沙利度胺治療預后轉歸效果更好。不過，在實施聯合治療過程中，需謹慎選用DAC及沙利度胺劑量，最佳服用劑量還需臨床研究進一步證實。而本文研究不足之處在于：①基于我國國情考慮，免疫抑制劑未采用療效更為確切的來那度胺，無法探究來那度胺聯合DAC使更多MDS患者獲益；②研究樣本選取過少，故確切療效有待大樣本研究加以證實。除此之外，據Dhillon S學者[20]研究指出：Astex Pharmaceuticals公司已開發(fā)出一種地西他濱聯合西屈祖啶口服片劑，已于國外獲批使用，有望成為MDS、急性髓細胞性白血病等疾病首選治療藥物。現關于該藥物臨床研究于多個國家陸續(xù)開展，這可能是以后MDS治療研究熱點所在。

綜上所述，應用地西他濱聯合沙利度胺治療MDS，療效確切，且可改善血象指標，擁有一定T1率，且預后轉歸表現較好，可作推廣普及。