繆壽亮，林婷婷，肖琴琴，陳丹，葉魯思，鄭祥武

溫州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院，浙江 溫州 325015，1.放射科；2.風濕免疫科

中軸型脊柱關節(jié)?。╝xial spondyloarthritis,axSpA）是一個異質性很強的疾病，臨床表現主要為慢性腰背痛，常累及40歲以下的年輕男性，主要侵犯骶髂關節(jié)，受累關節(jié)可逐漸發(fā)生結構損害、新骨形成、關節(jié)融合而致關節(jié)活動受限、功能減退，從而嚴重影響患者工作及生活質量，具有較高致殘 性[1-3]。然而，axSpA的臨床表現及實驗室檢查指標缺乏特異性，影像學CT檢查早期也可呈陰性表現，導致該病常易被延遲診斷[4]，早期診斷axSpA并有效干預，可阻止患者關節(jié)結構損害及延緩其影像學進展，減少疾病的致殘率。本研究探討基于CT影像組學和臨床危險因素的支持向量機（support vector machine, SVM）對axSpA的診斷價值，旨在提升其診斷效能。

1 資料和方法

1.1 一般資料 收集2012年10月至2019年2月在溫州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院因腰背痛就診568例患者，最終臨床診斷axSpA 319例，非axSpA 249例，按7：3隨機將患者分為訓練組與驗證組。所有患者均有骶髂關節(jié)CT資料，臨床資料包括年齡、性別、HLA-B27、血沉、C反應蛋白和疾病持續(xù)時間。納入標準：①風濕病學專家利用國際脊椎關節(jié)炎學會（ASAS）分類標準[5]來診斷為非axSpA或axSpA；②骶髂關節(jié)CT檢查均為同一臺機器；③CT檢查和實驗室檢查相隔不超過1周。排除標準：CT圖像或臨床資料不完整。本研究獲得溫州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 CT檢查方法與圖像處理 采用美國GE Bright-Speed 16排CT行骶髂關節(jié)常規(guī)掃描，掃描參數：管電壓120 kV，電流10～300 mAs，掃描層厚5 mm。所有圖像均由2名對患者臨床資料不知情的放射科醫(yī)師進行分析，在連續(xù)6個最大骶髂關節(jié)橫斷位層面上，使用ITK-SNAP軟件（版本3.4.0，http://www.itksnap.org/）沿著骶髂關節(jié)關節(jié)面下1 cm以及包含關節(jié)間隙逐層手動勾畫感興趣區(qū)（volume of interest, VOI），然后合成三維VOI，見圖1。導入GE公司的Artificial Intelligence Kit（A.K）軟件進行影像組學特征提取，自動提取出1 316個定量特征。特征可分為7類：①一階直方圖參數（n=252）；②形狀參數（n=14）；③灰度共生矩陣（gray-level co-occurrence matrix, GLCM）（n=336）；④灰度差值法（gray-level difference method, GLDM）（n=196）；⑤灰度運行長度矩陣（gray-level run length matrix, GLRLM）（n=224）；⑥灰度尺寸區(qū)域矩陣（gray-level size zone matrix, GLSZM）（n=224）；⑦鄰域灰度差值矩陣（neighborhood gray-tone difference matrix, NGTDM）（n=70）。利用組間相關系數（intraclass correlation coefficient, ICC）評估每類特征的觀察者間一致性，ICC大于0.75表明所提取的特征具有高度穩(wěn)定性。

圖1 骶髂關節(jié)VOI勾畫示意圖

1.3 CT影像判讀 由2名放射科醫(yī)師在不了解患者臨床資料情況下對骶髂關節(jié)CT影像學改變根據修正紐約標準進行0～4分級[6]。意見不一致時相互討論，得出統(tǒng)一結果記錄。影像學上骶髂炎定義為雙側骶髂關節(jié)大于或等于2級，或單側骶髂關節(jié)大于3級。

1.4 模型的構建與驗證 使用最小冗余最大相關性（minimum redundancy maximum relevance,mRMR）和最小絕對收縮和選擇算子（least absolute shrinkage and selection operator, LASSO）算法對1 316個影像組學特征進行降維，挑選出最有預測價值的特征，并利用其相關系數計算影像組學評分，見圖2、圖3。采用SVM構建臨床、影像組學及臨床-影像組學診斷模型。

圖2 影像組學特征LASSO回歸降維過程

1.5 統(tǒng)計學處理方法 采用R語言（版本3.6.3，https://www.r-project.org/）進行統(tǒng)計學分析。正態(tài)分布計量資料以±s表示，用Studentt檢驗；非正態(tài)分布資料用M（P25，P75）表示，用Mann-WhitneyU檢驗或Wilcoxon秩和檢驗；計數資料用Pearson χ2檢驗或Fisher精確檢驗；用“glmnet”軟件包進行LASSO算法；用Logistic回歸模型分析相關臨床因素，篩選臨床獨立危險因素；應用受試者工作特征（receiver operating characteristic,ROC）曲線分析和曲線下面積（area under curve，AUC）評估模型的效用，并采用Delong檢驗評價模型間效能的差異。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 根據ASAS分類標準，共收集568例腰背痛患者，年齡14～84（41.7±13.4）歲，男351例，女217例，最終診斷axSpA患者319例，非axSpA患者249例。非axSpA主要診斷包括類風濕性關節(jié)炎、非特異性腰背痛、痛風性關節(jié)炎、退行性骨關節(jié)炎、致密性骨炎、外周型脊柱關節(jié)病、感染、腰椎間盤突出及骨折等。與非axSpA組患者比，axSpA組患者更年輕，HLA-B27陽性率、男性比例、血沉和C反應蛋白水平更高，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。訓練組和驗證組患者臨床特征差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。多因素Logistic 回歸分析顯示，年齡、男性、HLA-B27和血沉水平是axSpA的臨床獨立預測因素（P＜0.05），見表2。

表1 axSpA組與非axSpA組、訓練組與驗證組間臨床特征和影像組學評分比較

表2 axSpA臨床預測因素的單因素和多因素Logistic回歸分析

2.2 影像組學特征 基于骶髂關節(jié)CT圖像提取影像組學特征，首先采用mRMR對組學特征進行初步篩選，保留20個有最大預測效能的特征，然后將剩余的影像特征作LASSO回歸分析，通過10折交叉驗證篩選LASSO回歸模型的最優(yōu)參數λ值，最后選出最優(yōu)15個影像組學特征并計算相關系數，見圖3。15個影像組學特征觀察者間均大于0.860，具有良好的重復性，然后利用其相關系數計算影像組學評分。結果顯示，非axSpA與axSpA組間的影像組學評分差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.001）；而訓練組和驗證組間影像組學評分差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。

圖3 最具預測性的影像組學特征相關系數

2.3 模型構建及效能評價 訓練組與驗證組中臨床-影像組學聯合模型都具有最佳AUC值，其診斷效能高于臨床模型、影像組學模型和CT影像判讀，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。訓練組中臨床模型、影像組學模型診斷效能也高于CT影像判讀，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）；而臨床模型與影像組學模型間診斷效能差異無統(tǒng)計學意義（均P＞ 0.05）。驗證組中臨床模型、影像組學模型和CT影像判讀的診斷效能兩兩間差異無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。訓練組中臨床-影像組學聯合模型的準確性、特異度、陽性預測值及陰性預測值高于影像組學模型；臨床-影像組學聯合模型的準確性、靈敏度及陰性預測值高于CT影像判讀；臨床模型的準確性、靈敏度及陰性預測值高于影像組學模型；臨床模型的靈敏度及陰性預測值高于CT影像判讀；CT影像判讀的特異度高于影像組學模型；驗證組中臨床模型的靈敏度高于影像組學模型，差異均具有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），見表3和圖4。

圖4 各組模型預測axSpA效能的ROC曲線

表3 不同模型對中軸性脊柱關節(jié)病的診斷效能

3 討論

本研究基于臨床危險因素和骶髂關節(jié)CT影像組學建立SVM模型，并評估其在axSpA中的診斷效能。結果表明，臨床-影像組學SVM聯合模型的診斷效能優(yōu)于影像組學、臨床模型及影像判讀，在axSpA的診斷中具有較好的應用價值。

在7個潛在的臨床危險因素中，發(fā)現年齡、性別、HLA-B27及血沉水平是axSpA的獨立預測因素。其中HLA-B27一直被認為是與axSpA患者密切相關的臨床指標，在本研究中axSpA患者HLA-B27陽性率達到91.2%，這與之前的研究結果一致[7]。此外， axSpA通常發(fā)生在年齡小于45歲的人群中，且在男性中更為常見[8-9]，這同樣支持本組研究中axSpA患者較非axSpA患者的年齡更低和男性患病率更高的結果。另外，有研究表明血沉水平升高可用于評估axSpA疾病活動情況[10]，在本組研究中血沉也被證明是axSpA診斷的重要組成部分。

除了臨床危險因素外，影像學評估也是診斷axSpA的關鍵，影像檢查方法主要包括X線、CT及MRI，一般推薦使用MRI。然而，MRI在診斷骶髂關節(jié)炎中特異性僅為60%～70%[11]。雖然在MRI上骶髂關節(jié)的骨髓水腫表現與疾病早期診斷密切相關，但其假陽性率高且有一定主觀性，會造成病變定性及診斷困難。目前，CT作為鑒別診斷axSpA中結構病變的金標準越來越受到重視。值得注意的是，雖然CT診斷axSpA的敏感性略低于MRI，但其特異性優(yōu)于X線和MRI[12]。臨床實踐中，由于MRI價格貴、檢查等待時間長，而CT也可以觀察骶髂關節(jié)早期結構變化，所以對于腰背部疼痛的患者臨床醫(yī)師會優(yōu)先選擇CT檢查[13]。然而，由于傳統(tǒng)影像檢查技術的局限性及診斷的主觀性，axSpA的診斷存在延遲和誤診的情況[4，14]；金笛兒等[15]對原診斷axSpA的患者進行再評估，發(fā)現放射學陰性axSpA其誤診率高達69.81%，強直性骶髂關節(jié)炎誤診率為34.48%，其中主要原因為骶髂關節(jié)影像學誤讀。

與之相比，影像組學可以從影像圖像中提取海量的肉眼不能觀察的特征來量化疾病[16]，已逐漸應用于各種腫瘤的研究中，包括腫瘤的定性、臨床分級分期、療效評估、預后分析及基因分析等[17-19]。 由于axSpA也具有腫瘤樣異質性，基于影像組學對這類疾病的研究也已有少數文獻報道。TENORIO 等[20]基于MRI進行了影像組學分析來幫助骶髂關節(jié)炎的診斷和SpA的分類。CASTRO-ZUNTI等[21]利用基于CT的紋理特征對強直性骶髂關節(jié)炎進行早期檢測。然而，目前國內外基于影像組學機器學習方法在axSpA診斷上應用尚未見有文獻報道。SVM屬于監(jiān)督式學習，是一種在對給定的數據進行精度與函數相結合來尋求最佳比例的機器學習模型，其泛化錯誤率低，具有良好的學習能力，且學到的結果具有很好的推廣性[22-23]。目前文獻報道該模型可應用于肺癌的診斷[24]、腎癌的分期預測[25]以及胃癌的療效評估[26]等方面。本組研究構建影像組學、臨床及聯合三個SVM模型，結果顯示影像組學模型AUC值略高于影像主觀判讀，而聯合模型在構建上包含了影像組學特征及臨床因素，其AUC值為0.91，其效能優(yōu)于臨床模型、影像組學模型和CT影像主觀判讀，對axSpA具有較高的診斷價值。

本研究尚有一些不足之處。首先，本研究是回顧性分析，不可避免地存在選擇偏倚，因此需要前瞻性研究。其次，本研究結果為單中心研究，需多中心或外部驗證以檢驗模型的可重復性。第三，人工對VOI的分割費時復雜，自動化程度低，在一定程度上也會受到主觀因素的影響。從骶髂關節(jié)CT圖像中提取的影像組學特征有助于診斷axSpA。此外，臨床-影像組學聯合SVM模型對axSpA具有較高的診斷效能，有助于臨床中減少axSpA的誤診或漏診。