田 敏 田寶國(guó) 王子平 周 麗 孫曉敏 王 磊

1）濰坊醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院，山東 濰坊 261053 2）濰坊市益都中心醫(yī)院，山東 濰坊 262500 3）濰坊市人民醫(yī)院，山東 濰坊 261041

帕金森?。≒arkinson’s disease，PD）是一種進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，其特征性的病理改變是中樞、外周和自主神經(jīng)系統(tǒng)廣泛的路易體病理改變。在大多數(shù)PD 患者中可以觀察到PD 的非運(yùn)動(dòng)癥狀，這些癥狀會(huì)嚴(yán)重?fù)p害患者的生活質(zhì)量，對(duì)其進(jìn)行深入研究非常必要。認(rèn)知障礙是PD 的非運(yùn)動(dòng)癥狀的重要組成部分，其特征往往是認(rèn)知速度遲緩、抽象思維受損和推理困難；主要包括從輕度認(rèn)知障礙（mild cognitive impairment，MCI）到 帕 金 森 病 癡 呆（Parkinson’s disease dementia，PDD）。PD 患者發(fā)生認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)很高，其患癡呆的風(fēng)險(xiǎn)比相同年齡的正常受試者高2～3倍，約30%的PD患者患有PDD，且認(rèn)知障礙的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)隨年齡增加而增加［1］。MCI是介于正常認(rèn)知和癡呆之間的過渡狀態(tài)，一項(xiàng)大型多中心研究確定25%的PD 患者符合PD-MCI 標(biāo)準(zhǔn)［2］。同時(shí)，MCI是癡呆癥的主要危險(xiǎn)因素之一，在普通人群中，65 歲以上人群的MCI 頻率為10%～20%，每年轉(zhuǎn)化為癡呆癥的比率為10%～15%。PD-MCI 可以預(yù)測(cè)癡呆癥的發(fā)展，長(zhǎng)期來看，多達(dá)80%的MCI患者最終會(huì)患癡呆癥［3］。認(rèn)知能力的喪失和照料負(fù)擔(dān)對(duì)患者及其家屬影響巨大，識(shí)別PD患者認(rèn)知障礙發(fā)生的危險(xiǎn)因素非常重要。

1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

PD-MCI 的診斷基于：（1）臨床確診PD；（2）患者或臨床醫(yī)生報(bào)告的認(rèn)知功能逐漸衰退；（3）正規(guī)神經(jīng)心理測(cè)驗(yàn)或全面認(rèn)知功能量表檢測(cè)有明確的認(rèn)知功能障礙；（4）在處理復(fù)雜任務(wù)上可能稍有困難，但認(rèn)知功能障礙仍不足以顯著影響患者獨(dú)立功能［4］。對(duì)于PD-MCI評(píng)估至少包括五個(gè)領(lǐng)域：語言、記憶力、注意力、執(zhí)行功能和視空間能力。PD-MCI診斷標(biāo)準(zhǔn)分為兩個(gè)級(jí)別，I級(jí)為簡(jiǎn)略評(píng)價(jià)，即適用于PD的全面認(rèn)知功能量表存在異常，或進(jìn)行有限的神經(jīng)心理學(xué)測(cè)驗(yàn)時(shí)，至少應(yīng)有兩項(xiàng)存在異常；II級(jí)為全面評(píng)價(jià)，五個(gè)認(rèn)知域中每一域應(yīng)包含兩項(xiàng)神經(jīng)心理測(cè)驗(yàn)，至少有兩項(xiàng)神經(jīng)心理測(cè)驗(yàn)存在異常，可以是一個(gè)認(rèn)知域中兩項(xiàng)測(cè)驗(yàn)異?；蚴莾蓚€(gè)不同認(rèn)知域中各有一項(xiàng)測(cè)驗(yàn)存在異常［4］。I級(jí)和II級(jí)標(biāo)準(zhǔn)都是PDD的有效預(yù)測(cè)指標(biāo)［5］，詳細(xì)的神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估可以更敏感地檢測(cè)認(rèn)知衰退。由于預(yù)后不同，定義PD-MCI亞型非常重要［6］，但I(xiàn)級(jí)標(biāo)準(zhǔn)不再進(jìn)行亞型分類，根據(jù)患者是否有記憶損傷，可分為遺忘型MCI 和非遺忘型MCI，其中非遺忘型是最常見的；根據(jù)受影響的認(rèn)知領(lǐng)域的數(shù)量，MCI可分為單域或多域，單域比多域更常見，單域中最常見的認(rèn)知異常是額葉執(zhí)行功能障礙，其次是記憶障礙。PD-MCI的表現(xiàn)是異質(zhì)性的，可能在疾病的早期階段檢測(cè)到，為全面地了解認(rèn)知狀態(tài)應(yīng)對(duì)各種認(rèn)知域進(jìn)行詳細(xì)神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估。

2 運(yùn)動(dòng)亞型與輕度認(rèn)知障礙

PD目前主要有兩種運(yùn)動(dòng)分型方法，一種將患者分為震顫為主型、姿勢(shì)不穩(wěn)步態(tài)障礙型、中間型，另一種將患者分為震顫為主型、僵直少動(dòng)型和混合表型［7］。運(yùn)動(dòng)亞型和認(rèn)知表現(xiàn)之間的關(guān)系已經(jīng)在不同大小的不同隊(duì)列中進(jìn)行了研究，對(duì)不同運(yùn)動(dòng)亞型的PD 的認(rèn)知功能損害仍需要進(jìn)一步探索，但總的來說，與以姿勢(shì)不穩(wěn)和步態(tài)障礙型為主的PD 患者相比，以單純靜止性震顫為主要表現(xiàn)的PD患者的病程更為良性，且進(jìn)展較慢，而相比之下姿勢(shì)不穩(wěn)和步態(tài)障礙型與更快的認(rèn)知衰退［8］、更高的抑郁和淡漠風(fēng)險(xiǎn)［9］、更嚴(yán)重的嗅覺減退［10］、非運(yùn)動(dòng)癥狀的高發(fā)病率［11］以及更快的進(jìn)展［12］相關(guān)。

TREMBLAY等［13］發(fā)現(xiàn)少動(dòng)-強(qiáng)直型PD的執(zhí)行功能受損最嚴(yán)重，其次是注意力和記憶。與震顫型和不確定型患者相比，少動(dòng)-強(qiáng)直型PD 患者在單詞流利性、工作記憶和分類能力方面更差。除此之外，與震顫型PD患者相比，不確定型患者在語義流暢性方面的得分顯著提高［14］。而震顫為主型患者在數(shù)字廣度、單詞流暢性和注意力等認(rèn)知測(cè)試中的得分低于不確定型患者。

MICHELS 等［15］經(jīng)過3 a 的隨訪發(fā)現(xiàn)，與震顫為主型和不確定型患者相比，姿勢(shì)不穩(wěn)步態(tài)障礙型患者的整體認(rèn)知功能、記憶力顯著下降，在日常生活中更易遇到困難，且3 a隨訪后簡(jiǎn)明精神狀態(tài)檢查量表（MMSE）評(píng)分的下降很明顯，因此在疾病進(jìn)展過程中患癡呆癥風(fēng)險(xiǎn)更高。關(guān)于其原因可能的解釋是，姿勢(shì)不穩(wěn)步態(tài)障礙型可能是局部白質(zhì)高信號(hào)病變體積增加，從而導(dǎo)致PD的記憶功能明顯減退［16］。其他研究顯示，姿勢(shì)不穩(wěn)步態(tài)障礙型得分最高的患者進(jìn)展更快，病情嚴(yán)重程度更高，這可以解釋為姿勢(shì)不穩(wěn)步態(tài)障礙型在發(fā)病時(shí)已經(jīng)存在較大的皮質(zhì)和皮質(zhì)下病變［17］。

SELIKHOVA 等［18］對(duì)242 例PD 患者進(jìn)行了系統(tǒng)的回顧。病例分為發(fā)病較早型、震顫為主型、非震顫為主型和無癡呆的快速進(jìn)展型；發(fā)現(xiàn)非震顫為主型的皮質(zhì)路易小體的平均病理分級(jí)顯著高于所有其他組，皮質(zhì)淀粉樣蛋白β斑塊負(fù)荷和腦淀粉樣血管病變也顯著高于早發(fā)和震顫優(yōu)勢(shì)亞組。對(duì)病理定義的新皮質(zhì)路易體病病例的分析證實(shí)了運(yùn)動(dòng)遲緩發(fā)作、認(rèn)知能力下降和新皮質(zhì)路易體沉積之間的聯(lián)系。因此非震顫為主型發(fā)作的患者有更嚴(yán)重的皮層路易體病變，更容易患癡呆癥。

運(yùn)動(dòng)亞型的轉(zhuǎn)化很可能影響認(rèn)知障礙的進(jìn)展，有研究表明震顫為主型患者在PD 的過程中傾向于發(fā)展為少動(dòng)-強(qiáng)直型，且其在PD 癡呆型組中的比例非常小，推測(cè)震顫為主型患者的數(shù)量隨著疾病的進(jìn)展而逐漸減少［19］。研究表明最初表現(xiàn)以震顫為主型的患者在病程中往往會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)樽藙?shì)不穩(wěn)和步態(tài)障礙型［20］。ALVES 等［20］對(duì)171 例無癡呆的PD 患者研究發(fā)現(xiàn)絕大多數(shù)患者發(fā)展為姿勢(shì)不穩(wěn)步態(tài)障礙型，其中約50%的患者在接下來的4 a內(nèi)出現(xiàn)癡呆表現(xiàn)，除1 名患者外，所有患者均患有顯著的步態(tài)和平衡問題。還有研究表明震顫為主型患者不發(fā)生癡呆，只有在轉(zhuǎn)化為姿勢(shì)不穩(wěn)和步態(tài)障礙型時(shí)才會(huì)發(fā)生癡呆［21］。大多數(shù)震顫型患者會(huì)發(fā)展為姿勢(shì)不穩(wěn)步態(tài)障礙型，其中約50%在接下來的4 a 內(nèi)出現(xiàn)癡呆表現(xiàn)［20］。這提示從震顫型到姿勢(shì)不穩(wěn)步態(tài)障礙型的轉(zhuǎn)變可能是單向的、不可逆轉(zhuǎn)的，它與認(rèn)知能力下降的發(fā)展密切相關(guān)，并可能預(yù)測(cè)隨后的癡呆癥。向姿勢(shì)不穩(wěn)步態(tài)障礙型表型的轉(zhuǎn)變可能代表了PD 病理改變由早期局限于腦干向更廣泛多系統(tǒng)腦部病變發(fā)展，增加患認(rèn)知障礙和癡呆風(fēng)險(xiǎn)。

3. 影響因素

3.1 不可干預(yù)因素

3.1.1 性別：與女性相比，男性患認(rèn)知障礙風(fēng)險(xiǎn)更高。SZEWCZYK-KROLIKOWSKI等［22］研究發(fā)現(xiàn)男性的大多數(shù)認(rèn)知表現(xiàn)指標(biāo)，包括蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（MoCA）、語音和語義流利性都明顯較差，但MMSE評(píng)分無明顯差異。男性快速眼動(dòng)睡眠期睡眠行為障礙（possible REM behavior disorder，pRBD）和直立性低血壓的發(fā)生率也較高。AUGUSTINE 等［23］研究了早期治療PD 的男性和女性患者的臨床特征和疾病嚴(yán)重程度的差異。雖然在PD發(fā)病、診斷或運(yùn)動(dòng)癥狀方面無年齡差異，但在PD 認(rèn)知結(jié)局量表和符號(hào)-數(shù)字模式測(cè)量方面，女性較男性得分較高。相比之下，GAO 等［24］對(duì)311 例PD 患者研究發(fā)現(xiàn)，女性患者的MoCA評(píng)分較低，MMSE評(píng)分在男性和女性之間無差異。與其他隊(duì)列相比，女性患者的教育水平明顯較低，這可能是這些結(jié)果的原因。也可能存在特定領(lǐng)域的性別差異模式，與患有PD的女性相比，患有PD的男性在語言記憶測(cè)試中表現(xiàn)較差，視覺空間能力更好［25］。RBD和直立性低血壓與較差的認(rèn)知能力有關(guān)。大多數(shù)隊(duì)列都包括早發(fā)PD受試者，因此這種趨勢(shì)在疾病晚期是否持續(xù)還有待觀察。男性性別與認(rèn)知能力之間的聯(lián)系機(jī)制尚未闡明。

3.1.2 遺傳危險(xiǎn)因素：除了與單基因型PD相關(guān)的罕見遺傳變異外，其他基因中的常見變異可能也會(huì)對(duì)PD 和認(rèn)知產(chǎn)生一定的影響。這組基因包括與多巴胺代謝、與大腦發(fā)育有關(guān)的基因，以及與阿爾茨海默病和額顳葉癡呆等其他癡呆癥相關(guān)的基因。相關(guān)研究結(jié)果各不相同，往往相互矛盾。載脂蛋白E（apolipoprotein E，APOE）基因型與阿爾茨海默病易感性有著廣泛的關(guān)聯(lián)，APOEε4等位基因是影響PDD的可能候選基因。一項(xiàng)將認(rèn)知測(cè)試與功能性神經(jīng)成像相結(jié)合的研究將載脂蛋白Eε4 與新診斷PD 患者的表現(xiàn)受損和顳頂葉網(wǎng)絡(luò)異?；顒?dòng)有關(guān)［26］。PAUL等［27］發(fā)現(xiàn)APOEε4 基因型與整體認(rèn)知能力下降有關(guān)。與之相反，英國(guó)一項(xiàng)對(duì)107 名PD 患者的研究顯示，5 a 后APOEε4 亞型與認(rèn)知功能下降之間無顯著相關(guān)性［28］。因此，APOE 基因型在PD 認(rèn)知損害中的作用尚不清楚。

微管相關(guān)蛋白tau（microtubule-associated protein tau，MAPT）參與微管的組裝和穩(wěn)定。MAPT H1/H1基因型已被確定為tau 蛋白病的風(fēng)險(xiǎn)因素，并與PD風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。WILLIAMS-GRAY 等［29］首次報(bào)告了PD與認(rèn)知功能障礙的關(guān)系。10 a 隨訪支持H1/H1 基因型與癡呆癥進(jìn)展之間的關(guān)聯(lián)，盡管隨著患病時(shí)間的延長(zhǎng)，其影響程度減輕。一項(xiàng)大型病例對(duì)照研究也證實(shí)了這個(gè)結(jié)果，其中H1單倍型在PD患者中的比例較高，與PDD 患者的關(guān)聯(lián)更強(qiáng)［30］。但在最近的兩項(xiàng)包括病程較長(zhǎng)患者的研究中未發(fā)現(xiàn)這種關(guān)聯(lián)［31-32］。在病程較長(zhǎng)的人群中缺乏相關(guān)性可能表明其主要是加速疾病早期的認(rèn)知下降。

鄰苯二酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶（catechol-O-methyl?transferase，COMT）基因具有一種常見的多態(tài)性Val158Met，可以改變酶活性，使met純合子的酶活性降低40%［33］。COMT 酶是突觸多巴胺水平的關(guān)鍵調(diào)節(jié)器，尤其是在額葉皮質(zhì)。在健康受試者中，met/met基因型與激活前額葉皮層［34］的工作記憶和改善注意力的控制任務(wù)的表現(xiàn)相關(guān)。通過這種方式，COMT Val158Met多態(tài)性是調(diào)節(jié)PD執(zhí)行功能缺陷的良好候選基因。在一組早期PD 患者中，met 等位基因與依賴于前額葉皮質(zhì)區(qū)域的計(jì)劃任務(wù)表現(xiàn)受損有關(guān)［35］。有趣的是，患病超過5 a 的PD 個(gè)體中執(zhí)行功能有所改善，這表明它與認(rèn)知有關(guān)，但該基因并不一定與認(rèn)知衰退或癡呆風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。

腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）廣泛分布于皮層和皮層下區(qū)域，在成人大腦中維持神經(jīng)元存活，促進(jìn)突觸可塑性、形成樹突、分枝甚至形成神經(jīng)。在發(fā)育的大腦中，BDNF 對(duì)于正確建立黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元有重要的作用［36］。G196A（Val66Met）多態(tài)性是BDNF 基因中最常研究的變異之一。一些研究分析了Val66Met 多態(tài)性對(duì)PD 患者認(rèn)知能力的影響［37］，一項(xiàng)研究表明，攜帶BDNF-Met的PD患者更容易出現(xiàn)認(rèn)知障礙，MMSE評(píng)分更低［38］，然而其他研究未能支持這種關(guān)聯(lián)［39］。因此，BDNF在PD認(rèn)知功能中的作用尚不清楚。

3.2 可干預(yù)因素

3.2.1 外部環(huán)境

3.2.1.1 創(chuàng)傷性腦損傷：創(chuàng)傷性腦損傷（traumatic brain injury，TBI）是全球致殘的主要原因。TBI 通常會(huì)導(dǎo)致長(zhǎng)期認(rèn)知損傷，可能是由主要影響后的次要事件造成的，如神經(jīng)元細(xì)胞死亡、氧化應(yīng)激、腦水腫、血腦屏障破壞和炎癥［40］。由于相互矛盾的研究［41-42］，PD和腦外傷之間的關(guān)系一直存在廣泛的爭(zhēng)論，PD很可能與反復(fù)創(chuàng)傷有關(guān)［43］。然而，很少有研究探討腦外傷與PD 認(rèn)知損害進(jìn)展之間的關(guān)系。SCHIEHSER等［44］表明，盡管疾病嚴(yán)重程度、情緒狀況和左旋多巴等效劑量的變化相似，但患有PD且有輕度至中度腦外傷史的個(gè)體與無腦外傷史的個(gè)體相比，隨著時(shí)間的推移，認(rèn)知能力下降程度更大（使用Mattis 癡呆評(píng)定量表測(cè)量）。這些認(rèn)知變化主要發(fā)生在執(zhí)行功能和記憶領(lǐng)域，這些區(qū)域與最易受頭部損傷影響的大腦區(qū)域有關(guān)。為了更好地闡明這種可能的聯(lián)系，還需要進(jìn)一步的縱向研究，并對(duì)其進(jìn)行全面的認(rèn)知分析。

3.2.1.2 農(nóng)藥：農(nóng)藥通過誘導(dǎo)氧化應(yīng)激、聚集α-突觸核蛋白和激活小膠質(zhì)細(xì)胞等機(jī)制成為PD 的風(fēng)險(xiǎn)因素［45］。雖然缺乏專門探索認(rèn)知變化的研究，有人認(rèn)為農(nóng)藥接觸也可能與PD 的快速進(jìn)展有關(guān)。有研究分析，有葡萄糖酮糖苷酶（GBA）基因變異的PD患者也有職業(yè)性農(nóng)藥暴露，其認(rèn)知損害的可能性更高。在具有富亮氨酸重復(fù)激酶2（LRRK2）致病性變體的PD受試者中未發(fā)現(xiàn)這種關(guān)聯(lián)，這表明環(huán)境暴露可能對(duì)不同基因型的認(rèn)知有不同的影響。其他影響氧化應(yīng)激的因素也可能在PD認(rèn)知能力下降中發(fā)揮作用。

3.2.1.3 煙葉：使用煙草制品是一種會(huì)影響認(rèn)知的生活方式。在之前的研究中認(rèn)為尼古丁對(duì)PD 有保護(hù)作用［46］，吸煙可降低患PD的風(fēng)險(xiǎn)［47］。但尼古丁對(duì)認(rèn)知的影響仍然存在爭(zhēng)議，大多數(shù)PD的研究都集中在吸煙上，而不是尼古丁本身。一項(xiàng)研究報(bào)告稱吸煙增加了PD患者認(rèn)知能力下降的風(fēng)險(xiǎn)［48］。PAUL等［49］發(fā)現(xiàn)與從不吸煙者相比，目前吸煙的患者患認(rèn)知能力下降的風(fēng)險(xiǎn)高出3倍，即MMSE上的四點(diǎn)變化。在過去吸煙者中未發(fā)現(xiàn)這種關(guān)聯(lián)，且與吸煙年限無關(guān)，表明其影響主要與持續(xù)接觸有關(guān)。在另一項(xiàng)包含139例PD患者的研究中，與從不吸煙的患者相比，從不吸煙的患者M(jìn)MSE 評(píng)分明顯更差，吸煙年限以及年齡和教育程度是MMSE 評(píng)分的重要預(yù)測(cè)因素［50］。最近，PD 認(rèn)知障礙研究（PACOS）探討了血管危險(xiǎn)因素與PD-MCI 發(fā)生及其進(jìn)展到PDD 的關(guān)系。這項(xiàng)研究包括139 例非癡呆PD 受試者，他們接受了全面的神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估。在隨訪中，吸煙與PD-MCI或PDD之間無關(guān)聯(lián)［51］。大多數(shù)研究表明，吸煙是認(rèn)知能力下降的一個(gè)危險(xiǎn)因素。這可能是因?yàn)?，雖然尼古丁可以抵消認(rèn)知能力下降引起的膽堿能缺陷，但氧化應(yīng)激和腦血管損傷的增加可能超過尼古丁可能帶來的任何潛在益處。

3.2.1.4 運(yùn)動(dòng)：運(yùn)動(dòng)是另一個(gè)重要的影響認(rèn)知的生活方式。有可靠證據(jù)表明，運(yùn)動(dòng)對(duì)健康老年人的認(rèn)知有顯著益處，尤其是對(duì)執(zhí)行控制過程［52］。由于執(zhí)行功能障礙是PD-MCI和PDD的重要方面，運(yùn)動(dòng)可能是預(yù)防或改善PD認(rèn)知損害的相關(guān)因素。在PD相關(guān)的環(huán)境和基因研究中，較高的終身平均體力活動(dòng)與MMSE下降較少有關(guān)［53］。一項(xiàng)小型研究表明，與一組堅(jiān)持日常生活習(xí)慣的患者相比，參與多模式鍛煉計(jì)劃的PD患者在執(zhí)行功能方面有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著改善（通過威斯康星卡片分類測(cè)試進(jìn)行測(cè)量）［54］。一項(xiàng)針對(duì)輕度至中度PD患者的隨機(jī)單盲試點(diǎn)試驗(yàn)也表明，與對(duì)照組相比，跑步機(jī)訓(xùn)練與整體執(zhí)行功能的顯著改善有關(guān)［55］。阻力訓(xùn)練也可能有益于PD 患者的認(rèn)知功能。經(jīng)過24 個(gè)月每周2 次的漸進(jìn)式阻力訓(xùn)練，PD患者的工作記憶、抑制力和注意力都有所改善［56］。另一組采用有氧和力量訓(xùn)練相結(jié)合的方案，并在運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練后改善認(rèn)知能力［57］。以上結(jié)果表明，運(yùn)動(dòng)是改善PD 患者執(zhí)行功能的一種可行的干預(yù)措施。有趣的是，一些研究表明，高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)可能會(huì)導(dǎo)致活性氧種類增加，理論上可能會(huì)導(dǎo)致大腦氧化應(yīng)激的增加。這種效果在中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)中尚未觀察到［58］。這些研究大多是在小鼠模型中進(jìn)行的，它們對(duì)人類的普遍性還有待觀察。盡管如此，這強(qiáng)調(diào)了確定PD最有效的運(yùn)動(dòng)頻率、強(qiáng)度、類型和時(shí)間的重要性。此外，運(yùn)動(dòng)對(duì)預(yù)防認(rèn)知障礙的作用尚未完全闡明，目前也沒有在隨機(jī)試驗(yàn)中進(jìn)行研究。未來需要在更大的隊(duì)列以及對(duì)前驅(qū)PD組中進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

3.2.1.5 飲食：飲食是一個(gè)需要研究的復(fù)雜生活方式的影響因素，因?yàn)樗砹嗽S多單獨(dú)的食物成分以及維生素和礦物質(zhì)補(bǔ)充劑的組合。食物和其他飲食成分作為與PD 發(fā)病機(jī)制和預(yù)防相關(guān)的潛在重要環(huán)境因素受到了廣泛關(guān)注。同時(shí)也想描述哪些營(yíng)養(yǎng)素和食物可能會(huì)引起PD認(rèn)知變化的發(fā)展，但這方面的文獻(xiàn)很少。鑒于地中海飲食與普通人群和其他神經(jīng)退行性疾?。ㄈ绨柎暮ＤY）的認(rèn)知健康相關(guān)，地中海飲食一直備受關(guān)注［59］。在一項(xiàng)研究中，隨機(jī)將PD患者分為地中海飲食和常規(guī)攝入飲食。10周后，干預(yù)組在執(zhí)行功能、語言、注意力、執(zhí)行力和主動(dòng)記憶能力方面的MoCA 分?jǐn)?shù)顯著提高，而對(duì)照組無變化。視覺空間能力、記憶學(xué)習(xí)無顯著變化［60］。盡管降低血管危險(xiǎn)因素，特別是高血壓和血脂異常［61］，對(duì)氧化應(yīng)激的有益作用和抗炎作用可能起到一定作用，但這些作用的潛在機(jī)制尚不清楚。

在一些研究中，與對(duì)照組相比，PD患者的25-羥基維生素D（25（OH）D）水平較低［62］，低維生素D水平可能會(huì)增加普通人群患癡呆癥的風(fēng)險(xiǎn)［63］。然而，25（OH）D 與PD 臨床特征之間的關(guān)系并不一致。在一項(xiàng)研究中，與健康對(duì)照組相比，PD 患者的25（OH）D和MMSE 評(píng)分顯著降低。在PD 患者中，維生素D 缺乏者的整體認(rèn)知功能受損程度更大［64］。另一項(xiàng)針對(duì)286 名PD 患者的神經(jīng)精神功能研究發(fā)現(xiàn)，較高的25（OH）D 水平與更好的語義流暢性和記憶力相關(guān)［65］。盡管如此，一項(xiàng)不同的前瞻性觀察研究將新診斷的PD 與年齡相似的對(duì)照組進(jìn)行了比較；雖然PD 患者在基線檢查和36個(gè)月時(shí)的25（OH）D水平均較低，但與認(rèn)知測(cè)量無關(guān)聯(lián)［66］。需要更多的研究來確定25（OH）D 在PD 認(rèn)知變化中的作用，以及補(bǔ)充25（OH）D對(duì)認(rèn)知功能可能有益的潛在作用。

幾項(xiàng)縱向研究支持?jǐn)z入咖啡因和與衰老相關(guān)的記憶力減退之間的負(fù)相關(guān)關(guān)系，以及降低癡呆和AD的風(fēng)險(xiǎn)［67］。咖啡與患PD 風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)［68］。一項(xiàng)涉及未接受治療的PD患者的橫斷面研究表明，喝咖啡與非運(yùn)動(dòng)癥狀評(píng)估量表認(rèn)知領(lǐng)域的嚴(yán)重程度降低顯著相關(guān)［69］。在PD 的環(huán)境和基因研究中，PD 患者也報(bào)告了他們的平均含咖啡因飲料消費(fèi)量，并且喝咖啡較多者M(jìn)MSE 下降較少［70］。在一組新診斷的PD患者中，每天喝咖啡的次數(shù)與MMSE和MoCA評(píng)分之間存在關(guān)聯(lián)，在校正混雜因素后并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［71］。Café-PD研究是一項(xiàng)多中心平行對(duì)照試驗(yàn)，患者被隨機(jī)分為咖啡因組和安慰劑組。有趣的是18個(gè)月時(shí)咖啡因組的MoCA評(píng)分更差；這主要是由安慰劑組的改善引起的，由于研究中的多重比較，這可能是偶然引起的［72］。

3.2.2 個(gè)體內(nèi)環(huán)境

3.2.2.1 阿爾茨海默病病理學(xué)：來自尸檢研究的證據(jù)表明，邊緣和皮質(zhì)路易體病理與PDD 相關(guān)。α-synuclein 的總負(fù)荷越高，新發(fā)患者的認(rèn)知能力下降越快［73］，PDD 受試者的α-synuclein 低聚物形式越多［74］。然而，人們?cè)絹碓秸J(rèn)識(shí)到，路易體病理并不是PD 患者皮層功能障礙和認(rèn)知能力下降的唯一決定因素。此外，有強(qiáng)有力的證據(jù)表明淀粉樣蛋白和tau蛋白病理也會(huì)引起認(rèn)知變化［75］。最近的一項(xiàng)系統(tǒng)性綜述顯示，三分之一的PDD病例也符合AD的病理標(biāo)準(zhǔn)，其中三分之一為中度至重度tau 病理，一半為中度至重度淀粉樣β病理［76］。腦脊液分析顯示，與健康對(duì)照組和無癡呆的PD 患者相比，PDD 患者的β淀粉樣蛋白水平較低；在非癡呆患者中，較低的水平也與癡呆癥的進(jìn)展有關(guān)［77-78］。總tau 和磷酸化tau（phosphorylated tau，p-tau）的數(shù)據(jù)不太一致［79］。

在PD-MCI 中，發(fā)現(xiàn)β淀粉樣蛋白等于或小于認(rèn)知功能正常的PD 患者，p-tau 具有可比性［80］。β淀粉樣蛋白和tau 病理與α-突觸核蛋白在認(rèn)知功能障礙中的相對(duì)作用更難確定。α-突觸核蛋白、?淀粉樣蛋白和tau病理學(xué)的結(jié)合似乎對(duì)PD患者的認(rèn)知變化有疊加性影響［81］。與β淀粉樣蛋白相比，tau 病理學(xué)似乎與PD患者的認(rèn)知狀態(tài)有更密切的關(guān)系，尤其是當(dāng)α-突觸核蛋白沉積較低時(shí)［82］。這些發(fā)現(xiàn)可能對(duì)疾病修飾免疫療法的臨床試驗(yàn)有意義，尤其是針對(duì)tau沉積的臨床試驗(yàn)。其他病理學(xué)也可能導(dǎo)致PD癡呆，與無癡呆的PD 患者相比，腦淀粉樣血管病變（cerebral amyloid angiopathy，CAA）在PD 患者中更為常見，并與并存的AD病理學(xué)相關(guān)［83］，而另一項(xiàng)研究表明CAA和路易體癡呆癥之間有更密切的聯(lián)系［84］。TDP-43和嗜銀粒細(xì)胞病是罕見的病理學(xué)發(fā)現(xiàn)，似乎與PD癡呆癥無關(guān)［85］。

3.2.2.2 心血管危險(xiǎn)因素：在普通人群中，一些可改變的風(fēng)險(xiǎn)因素，包括高血壓、糖尿病、肥胖和高膽固醇血癥，與認(rèn)知障礙和癡呆癥有關(guān)［86］。在PD 患者中，一些研究也將這些因素與較差的認(rèn)知表現(xiàn)聯(lián)系起來。研究發(fā)現(xiàn)，由高血壓、糖尿病和體重指數(shù)組成的血管風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分與整個(gè)大腦額葉和顳葉區(qū)域的白質(zhì)高信號(hào)存在相關(guān)［87］。白質(zhì)高信號(hào)在病理學(xué)上反映了白質(zhì)組織缺血，是普通人群認(rèn)知能力下降的重要的放射學(xué)預(yù)測(cè)因子［88］。在同一隊(duì)列中，血管風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分較高的人群整體認(rèn)知的年下降率更高［87］。對(duì)新發(fā)PD 患者的分析表明，與健康對(duì)照組相比，空腹血糖升高、糖化血紅蛋白和C反應(yīng)蛋白升高是PD患者每年MMSE檢查得分下降的獨(dú)立因素［89］。最近一項(xiàng)研究證實(shí)，基線時(shí)較高的BMI可引起早期PD患者更快的認(rèn)知下降［90］。盡管如此，PD病程中的體質(zhì)量減輕也可引起更快的認(rèn)知下降，超重和肥胖的PD患者8年后在語言、記憶和整體認(rèn)知方面的認(rèn)知下降較慢［91］。因此，PD患者的體重減輕和認(rèn)知能力下降之間的關(guān)系似乎很復(fù)雜，需要通過前瞻性研究加以闡明。

血壓波動(dòng)也與認(rèn)知障礙有關(guān)。具體而言，直立性低血壓（OH）與PD 患者的癡呆風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，尤其是舒張壓下降［92］。反復(fù)出現(xiàn)的低灌注和仰臥位腦血流區(qū)域模式的改變可能是導(dǎo)致PD認(rèn)知變化的機(jī)制［93］。PD 和OH 患者也可能出現(xiàn)仰臥位高血壓，這可能是由于潛在疾病導(dǎo)致的自主神經(jīng)功能障礙，或是治療OH 的藥物的作用。仰臥位高血壓也可能增加腦缺血損傷的風(fēng)險(xiǎn)，這可能是導(dǎo)致PD患者認(rèn)知能力下降的危險(xiǎn)因素［87］。

與上述研究結(jié)果不同，尸檢研究表明缺血性腦血管受累在PD-MCI中的作用較小。在一項(xiàng)研究中，97例PD受試者的臨床病理學(xué)數(shù)據(jù)顯示，20例存在缺血性心血管疾病病變，包括腔隙性和皮質(zhì)性病變，缺血性病變與癡呆史之間無顯著關(guān)聯(lián)［94］。另一項(xiàng)包括路易體癡呆和PD受試者的尸檢研究顯示，路易病理與動(dòng)脈粥樣硬化、小血管疾病或缺血性病變呈負(fù)相關(guān)［95］，表明路易病理負(fù)荷較高的患者不太可能出現(xiàn)嚴(yán)重腦血管病變或卒中史。

糖尿?。―M）是另一種常見的血管危險(xiǎn)因素，與輕微和嚴(yán)重的認(rèn)知功能障礙有關(guān)。糖尿病也與PD的認(rèn)知變化有關(guān)。遺傳學(xué)［96］和流行病學(xué)［97］研究表明，糖尿病和PD 之間存在共同的分子途徑。BOSCO 等［98］研究表明與PD患者相比，PDD患者糖代謝異常和胰島素抵抗的患病率更高，這一點(diǎn)在一項(xiàng)比較有和沒有糖尿病病史的PD患者研究中得到了進(jìn)一步證實(shí)，該研究表明糖尿病是認(rèn)知能力下降的預(yù)測(cè)因子，其風(fēng)險(xiǎn)比為4.6%［99］。有趣的是在最近一組來自韓國(guó)的PD 患者中，DM 與更差的平均MMSE 分?jǐn)?shù)無關(guān)，但詳細(xì)的神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估確實(shí)顯示，DM與更差的注意力、工作記憶和額葉執(zhí)行功能障礙分?jǐn)?shù)顯著相關(guān)［100］。與糖尿病相關(guān)的認(rèn)知變化的確切病理生理機(jī)制仍有待闡明，但似乎超出了血管疾病的范疇。

3.2.2.3 尿酸：尿酸鹽是人體內(nèi)最重要的天然抗氧化劑，可清除羥基自由基、單線態(tài)氧和氧血紅素氧化劑，與PD 風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)［101］。一些研究調(diào)查了尿酸（UA）與PD 認(rèn)知變化之間的相互作用。薈萃分析顯示血清UA 和MMSE 之間呈正相關(guān)［102］。PDD 患者的腦脊液中UA減少，而在非癡呆患者中，低血漿UA濃度與整體認(rèn)知、注意力和記憶的較差結(jié)果相關(guān)［103］。

3.2.2.4 炎癥和氧化應(yīng)激：神經(jīng)炎癥是PD 認(rèn)知能力下降的一個(gè)重要因素。小膠質(zhì)細(xì)胞激活可通過釋放促炎細(xì)胞因子，如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素1β（IL-1β）和干擾素-γ（INF-γ）來驅(qū)動(dòng)多巴胺能神經(jīng)元的進(jìn)行性損傷［104］。在患有癡呆的PD患者中，包括額葉在內(nèi)的多個(gè)大腦區(qū)域，小膠質(zhì)細(xì)胞激活與葡萄糖代謝降低（神經(jīng)元損傷的標(biāo)志物）有關(guān)。PD-MCI患者腦脊液中的炎癥標(biāo)志物，包括C 反應(yīng)蛋白和IL-6 以及氧化應(yīng)激標(biāo)志物一氧化氮和羥基自由基升高，并與較低的MoCA評(píng)分相關(guān)［105］。線粒體功能失調(diào)可導(dǎo)致氧化應(yīng)激增加以及膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞功能障礙，導(dǎo)致異常炎癥反應(yīng)。在PDD中，與健康對(duì)照組相比，前額葉皮質(zhì)線粒體復(fù)合物1 活性缺乏，線粒體DNA 水平降低［106］。在PD 認(rèn)知功能正常的患者中，兩者均未顯著降低，表明線粒體功能失調(diào)可能是PD 患者癡呆的一個(gè)特征，但需要進(jìn)一步的研究來證實(shí)這些發(fā)現(xiàn)，并進(jìn)一步闡明線粒體功能障礙和氧化應(yīng)激與炎癥對(duì)PD-MCI和PDD的具體貢獻(xiàn)。環(huán)境暴露，包括一些與PD風(fēng)險(xiǎn)和PD認(rèn)知障礙相關(guān)的暴露，可能會(huì)導(dǎo)致氧化應(yīng)激。

3.2.3 社會(huì)心理環(huán)境

3.2.3.1 睡眠和情緒障礙：睡眠障礙是PD 的常見并發(fā)癥，可預(yù)測(cè)認(rèn)知變化。對(duì)PD 進(jìn)展標(biāo)志物研究參與者的分析表明，即使在早期（HY 分期第1 和第2 階段），可能患有的pRBD的PD患者也更有可能發(fā)生MCI。在隨訪中，患有pRBD的PD患者在MoCA中比沒有pRBD 的PD 患者每年下降0.34 分，這相當(dāng)于年齡增加7 a 對(duì)MoCA 評(píng)分的影響［107］。在基線檢查時(shí)患有pRBD 的患者中，在隨訪期間的任何時(shí)間點(diǎn)發(fā)生MCI的幾率都明顯更高［107］。失眠與認(rèn)知能力下降率之間無獨(dú)立的聯(lián)系，這表明其機(jī)制超出了睡眠質(zhì)量［108］。隨后的一項(xiàng)隨訪時(shí)間較長(zhǎng)（8 a）的研究證實(shí)，pRBD 與PD 患者認(rèn)知障礙的更快進(jìn)展有關(guān)，并且還顯示認(rèn)知下降與白天過度嗜睡之間存在顯著關(guān)聯(lián)［90］。一項(xiàng)單獨(dú)的隊(duì)列研究強(qiáng)調(diào)了RBD 對(duì)PD 的不良預(yù)后影響，除了基線檢查時(shí)MCI 患病率較高外，RBD 患者在2 a和4 a時(shí)患癡呆癥的風(fēng)險(xiǎn)分別為15%和45%［109］。

情緒障礙也與PD 早期認(rèn)知功能障礙的更快進(jìn)展有關(guān)。最近在一個(gè)長(zhǎng)達(dá)8 a 的大型隊(duì)列中進(jìn)行的一項(xiàng)研究提供了證據(jù)，早期抑郁和焦慮與MoCA分?jǐn)?shù)隨著時(shí)間的推移快速下降之間存在顯著關(guān)聯(lián)［90］，然而GUO等［48］一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)并未發(fā)現(xiàn)認(rèn)知障礙和抑郁癥的顯著相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)。

4 未來方向

認(rèn)知障礙在PD 的整個(gè)過程中都會(huì)引起重大影響，并在很大程度上增加疾病負(fù)擔(dān)，尤其是在疾病進(jìn)展過程中，甚至在疾病早期。因此，我們應(yīng)該了解與PD-MCI 發(fā)展相關(guān)的因素，以便制定預(yù)防或改善策略。迄今為止，對(duì)于大多數(shù)已研究的環(huán)境和遺傳因素，存在相互矛盾的證據(jù)。認(rèn)知是一個(gè)涉及多個(gè)方面的功能，許多研究缺乏全面的神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估，這阻礙了對(duì)與特定風(fēng)險(xiǎn)因素相關(guān)的特定認(rèn)知模式的描述。另一個(gè)問題是相關(guān)因素作用的時(shí)間，可能存在一個(gè)與病因?qū)W相關(guān)的時(shí)間窗，在該時(shí)間窗內(nèi)，特定的因素作用可能與疾病的發(fā)病有因果關(guān)系。通過這種方式，測(cè)量終生受環(huán)境因素影響可以提供與認(rèn)知衰退開始相關(guān)的信息，而一旦認(rèn)知衰退開始，相同因素的影響可以為我們提供關(guān)于這些因素如何導(dǎo)致疾病進(jìn)程的信息，鑒于PD 的前驅(qū)期和病程較長(zhǎng)，完善這種方式非常困難。

雖然對(duì)于某些遺傳形式的PD，如GBA 突變，其認(rèn)知障礙的發(fā)展的研究相對(duì)全面，但其他遺傳變異和環(huán)境暴露的影響并不清楚。關(guān)于遺傳變異，頻率較低的變異，如SNCA 或PINK1 變異的作用尚不清楚，主要是由于報(bào)告的病例數(shù)量較少。重要的是大多數(shù)分析遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素的研究主要包括白種人，這些基因在其他人群中的作用仍需進(jìn)一步確定，對(duì)于COMT、APOE、BDNF 等基因的變異也是如此。我們對(duì)環(huán)境因素作用的理解同樣有限，雖然廣泛的研究證實(shí)創(chuàng)傷性腦損傷和農(nóng)藥接觸等因素為PD 發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)因素，但它們?cè)谡J(rèn)知障礙中的具體作用，以及誘發(fā)PD和PD進(jìn)展的其他方面需要更多的研究。

目前對(duì)保護(hù)因素的了解很少，通過前瞻性記錄認(rèn)知衰退開始之前或早期的生活方式、飲食和其他環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因素，以前驅(qū)PD為重點(diǎn)的隊(duì)列研究可能為探索這一點(diǎn)提供了機(jī)會(huì)。應(yīng)優(yōu)先確定可改變的風(fēng)險(xiǎn)因素，如特定的飲食模式、飲食補(bǔ)充或運(yùn)動(dòng)方案，因?yàn)檫@將有助于已確定的PD 中進(jìn)行干預(yù)。有證據(jù)表明，持續(xù)暴露于環(huán)境中會(huì)加速或減緩PD 的進(jìn)展，這為有針對(duì)性的干預(yù)或咨詢提供了重要依據(jù)，以改善PD 患者的生活。更為復(fù)雜的是人們?cè)絹碓揭庾R(shí)到基因和環(huán)境之間的相互作用是疾病表型的決定因素，而這一大領(lǐng)域在認(rèn)知和PD 方面幾乎未探索過。隨著基因檢測(cè)變得越來越容易，闡明風(fēng)險(xiǎn)突變體可能有助于識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體，并可能從干預(yù)措施中受益。