申英杰 薛國(guó)強(qiáng)

山西醫(yī)科大學(xué)附屬運(yùn)城市中心醫(yī)院，山西 運(yùn)城 044000

腦卒中一直是影響全球人群健康的重要疾病， 而出血性卒中往往導(dǎo)致更為嚴(yán)重的神經(jīng)功能障礙，嚴(yán)重影響患者預(yù)后。蛛網(wǎng)膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）指腦底部或腦表面的病變血管破裂導(dǎo)致血液直接滲入蛛網(wǎng)膜下腔，約占急性腦卒中的10%，而因顱內(nèi)動(dòng)脈瘤破裂導(dǎo)致的動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血占比達(dá)85%，且發(fā)病集中于相對(duì)年輕的群體［1］?；颊甙l(fā)生SAH后所面臨的早期腦損傷（early brain injury，EBI）、腦積水、腦代謝紊亂、遲發(fā)性腦缺血（delayed cerebral ischemia，DCI）等并發(fā)癥嚴(yán)重要影響患者的預(yù)后［2］。數(shù)年來(lái)，腦血管痙攣一直被認(rèn)為是導(dǎo)致患者神經(jīng)功能障礙的主要原因。在臨床上，盡管尼莫地平可以適當(dāng)緩解腦血管痙攣，但是SAH患者的預(yù)后卻沒(méi)有明顯改善［3］。而近年來(lái)以發(fā)生SAH 后的早期階段的診斷及治療逐漸被關(guān)注，即在出血的早期便啟動(dòng)神經(jīng)保護(hù)治療以盡早預(yù)防并發(fā)癥的發(fā)生，這使得SAH 的病理生理機(jī)制成為研究熱點(diǎn)。SAH后的病理生理機(jī)制繁雜，神經(jīng)炎癥、氧化應(yīng)激、皮質(zhì)傳播抑制、微循環(huán)功能障礙、細(xì)胞凋亡與自噬等多種機(jī)制參與其中。

神經(jīng)炎癥與氧化應(yīng)激所參與的腦損傷逐漸被認(rèn)可，在出血早期階段，神經(jīng)炎癥與氧化應(yīng)激反應(yīng)便已經(jīng)被激活。出血后由于血紅蛋白及其降解產(chǎn)物的釋放、細(xì)胞器的功能障礙、外周炎性細(xì)胞及中樞炎性細(xì)胞的激活浸潤(rùn)和生物酶的活化等表達(dá)了過(guò)量的氧化物與炎癥因子，進(jìn)一步導(dǎo)致了顱內(nèi)低灌注壓、血-腦屏障損傷、腦水腫、神經(jīng)元凋亡等的神經(jīng)損傷［4-5］。而神經(jīng)炎癥可以導(dǎo)致氧化應(yīng)激的發(fā)生發(fā)展，氧化應(yīng)激的產(chǎn)物也可以加劇炎癥的浸潤(rùn)，共同導(dǎo)致SAH 的不良預(yù)后。本文就對(duì)在SAH之后的神經(jīng)炎癥、氧化應(yīng)激、兩者之間交互作用的損傷機(jī)制以及相關(guān)的生物標(biāo)志物進(jìn)行綜述。

1 神經(jīng)炎癥

炎性細(xì)胞浸潤(rùn)被認(rèn)為參與了SAH后一系列并發(fā)癥的形成與發(fā)展。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，外周的中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞，以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞等被認(rèn)為在SAH后起到了重要的作用。豐富的炎性細(xì)胞在SAH后不同時(shí)段被活化。在出血后的早期及晚期，中性粒細(xì)胞與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞等被激活，而亞急性期則更多的是單核細(xì)胞與巨噬細(xì)胞的活化［6］，這表明神經(jīng)炎癥幾乎全程參與了SAH后神經(jīng)組織的損傷。炎性細(xì)胞主要通過(guò)釋放過(guò)量的炎癥因子對(duì)神經(jīng)組織造成損傷，目前已有多種炎癥因子如白細(xì)胞介素-1（interleukin，IL-1）、IL-6、單核細(xì)胞趨化蛋白-1、巨噬細(xì)胞遷移抑制因子等均可以在SAH 患者的血清或者腦脊液中被檢測(cè)出，并且其表達(dá)水平與SAH 后的并發(fā)癥相關(guān)，可以有效預(yù)測(cè)患者的并發(fā)癥及預(yù)后［7］，充分說(shuō)明了神經(jīng)炎癥反應(yīng)在SAH后的重要作用。

1.1 外周炎性細(xì)胞出血后，由于血-腦屏障的破壞及趨化因子的表達(dá)，中性粒細(xì)胞在EBI與延遲性腦損傷階段發(fā)揮了重要作用。中性粒細(xì)胞可在出血后的48 h 之內(nèi)從外周進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)［8］。其聚集浸潤(rùn)不僅釋放了大量的IL-6、IL-1β等炎癥因子，并且可以進(jìn)一步促進(jìn)血管收縮因子內(nèi)皮素-1 的釋放，造成組織損傷與血管收縮。在SAH 后的第3 天，中性粒細(xì)胞的表達(dá)量達(dá)到第二次高峰。中性粒細(xì)胞的升高被認(rèn)為是SAH患者發(fā)生DCI及不良預(yù)后的有效預(yù)測(cè)因子［9］。最近的研究表明，中性粒細(xì)胞的釋放還可以將小膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化為更具有炎性極化的表型，從而加重SAH后的神經(jīng)炎癥反應(yīng)。單核細(xì)胞與巨噬細(xì)胞作為機(jī)體固有免疫的重要細(xì)胞，出血后可在趨化因子的作用下積累到損傷部位，在SAH 后可以通過(guò)誘發(fā)腦血管痙攣而加速DCI的形成［10］。

1.2 中樞炎性細(xì)胞小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的常駐免疫細(xì)胞，與外周的巨噬細(xì)胞一起組成先天免疫系統(tǒng)，其被認(rèn)為是唯一具有骨髓起源的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞［11］。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)未受損時(shí)，其對(duì)于維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。研究發(fā)現(xiàn)，小膠質(zhì)細(xì)胞能夠隨著外部環(huán)境變化而將其功能轉(zhuǎn)變?yōu)榇傺祝∕1）或抗炎（M2）表型以起到相應(yīng)地調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)炎癥的作用。在組織受損后，大量的損傷相關(guān)的分子模式（damage associated molecular patterns，DAMPs）被釋放以激活小膠質(zhì)細(xì)胞，當(dāng)小膠質(zhì)細(xì)胞被適量激活時(shí)可吞噬毒性物質(zhì)，被過(guò)量激活時(shí)則可以誘發(fā)或者維持炎癥反應(yīng)［12］?；罨男∧z質(zhì)細(xì)胞可以多種受體途徑來(lái)激活炎癥反應(yīng)，其中Toll樣受體4（Toll-like receptor-4，TLR4）是小膠質(zhì)細(xì)胞表面表達(dá)最為豐富的受體［13］。在SAH 后的3 d內(nèi)，即早期腦損傷階段，TLR4被多種配體結(jié)合以激活下游炎癥通路級(jí)聯(lián)反應(yīng)，包括核因子κB（nuclear fac?tor kappa-B，NF-κB）、髓樣分化因子88（myeloid dif?ferentiation factor 88，MyD88）/TRIF和絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）等通路，促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞向M1 型極化，釋放腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor，TNF-α）、IL-6 和IL-1 等多種炎癥因子，加重神經(jīng)組織損傷［14］。隨著疾病的進(jìn)展，TLR4的激活也被認(rèn)為促進(jìn)了腦血管痙攣的發(fā)生，進(jìn)一步導(dǎo)致DCI而加劇不良預(yù)后［15］。最近研究表明，2-PMAP、脂多糖及硫化氫等抑制TLR4/MyD88、TLR4/NF-κB等通路的活化后，可以通過(guò)減輕血管痙攣及腦損傷而抑制蛛網(wǎng)膜下腔出血模型疾病的發(fā)展，從而改善認(rèn)知障礙，改善SAH大鼠模型的預(yù)后［16-18］。

作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的另一種重要的膠質(zhì)細(xì)胞，星形膠質(zhì)細(xì)胞在維持神經(jīng)元電位及結(jié)構(gòu)、改善跨突觸通訊、調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)及血-腦屏障的結(jié)構(gòu)組成中占據(jù)重要作用。糖腱蛋白C（tenascin-C，TNC）主要在星形膠質(zhì)細(xì)胞中被表達(dá)，在SAH 之后，TNC被認(rèn)為是促進(jìn)動(dòng)脈周圍間隙炎性細(xì)胞浸潤(rùn)激活的關(guān)鍵因素，其可以通過(guò)神經(jīng)炎癥、血-腦屏障破壞和神經(jīng)元凋亡等方面促進(jìn)神經(jīng)組織損傷并引發(fā)EBI，并且為腦血管痙攣與DCI的發(fā)展中奠定了重要基礎(chǔ)［19］。目前研究表明，在SAH 后，星形膠質(zhì)細(xì)胞可通過(guò)TLR4/NF-κB信號(hào)通路表達(dá)TNC［20］，釋放的TNC進(jìn)一步通過(guò)激活MAPK受體而上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶-9的表達(dá)［21］，基質(zhì)金屬蛋白酶-9已被認(rèn)為在SAH后可以促進(jìn)血-腦屏障破壞、微循環(huán)障礙等的發(fā)生、發(fā)展［22-23］。而TNC可作為SAH患者發(fā)生EBI的標(biāo)志物并可以預(yù)測(cè)DCI 的發(fā)生及不良預(yù)后［24］。TNC 相關(guān)的炎癥通路應(yīng)是SAH后繼發(fā)性腦損傷的潛在治療靶點(diǎn)。由此可見，SAH中的標(biāo)志性炎癥反應(yīng)之一便是外周及中樞炎性細(xì)胞的活化，從而損傷腦組織。

2 氧化應(yīng)激

在正常情況下，機(jī)體的氧化系統(tǒng)與抗氧化機(jī)制相平衡，在呼吸、循環(huán)等系統(tǒng)中發(fā)揮著重要的作用。當(dāng)機(jī)體受到應(yīng)激時(shí)，由于細(xì)胞器功能障礙、內(nèi)環(huán)境紊亂可造成氧化系統(tǒng)亢進(jìn)，主要表現(xiàn)為體內(nèi)活性氧（reac?tive oxygen species，ROS）等活性自由基的大量產(chǎn)生，同時(shí)抗氧化系統(tǒng)受到抑制，造成機(jī)體氧化與抗氧化失衡被稱為氧化應(yīng)激反應(yīng)［25］。在SAH 后，ROS 被認(rèn)為是主要的活性介質(zhì)，包括過(guò)氧化物、羥自由基、超氧陰離子等一系列活性自由基。過(guò)量的ROS在體內(nèi)或細(xì)胞內(nèi)蓄積可以生物分子的過(guò)氧化，進(jìn)一步引發(fā)細(xì)胞凋亡而促進(jìn)繼發(fā)性損傷［26］。目前研究認(rèn)為，血紅蛋白及其降解產(chǎn)物、各種細(xì)胞器的應(yīng)激及生物酶的活化是SAH后形成氧化應(yīng)激損傷的主要來(lái)源。

2.1 血紅蛋白及其降解產(chǎn)物單個(gè)血紅蛋白由4個(gè)血紅素與1 個(gè)珠蛋白組成，4 個(gè)吡咯基及1 個(gè)亞鐵離子組成血紅素［27］。在SAH 之后，大量的紅細(xì)胞涌入蛛網(wǎng)膜下腔，導(dǎo)致血紅蛋白的釋放。四聚體血紅蛋白被逐漸分解，并產(chǎn)生二聚體血紅蛋白，在蛛網(wǎng)膜下腔出血后的缺氧環(huán)境下，部分通過(guò)肝臟合成的珠蛋白來(lái)清除毒性的血紅蛋白分解物，部分則繼續(xù)被氧化成為高鐵血紅蛋白，釋放了大量的游離鐵［28］。而鐵可以通過(guò)其與過(guò)氧化物誘導(dǎo)的Fenton反應(yīng)和Haber-Weis循環(huán)反應(yīng)來(lái)產(chǎn)生大量的ROS，進(jìn)一步造成細(xì)胞膜及蛋白質(zhì)的損傷［29］，是SAH后加重氧化應(yīng)激的重要機(jī)制。

2.2 細(xì)胞器的功能障礙線粒體在生物體的呼吸能量供給中發(fā)揮著不可替代的作用，線粒體的耗氧量占據(jù)細(xì)胞內(nèi)耗氧量的90%到95%，大量的氧自由基隨著呼吸鏈的電子傳遞與氧化劑的產(chǎn)生而釋放［30］。而且在氧合血紅蛋白的刺激下，線粒體膜電位去極化而發(fā)生功能障礙，主要在復(fù)合物Ⅰ與復(fù)合物Ⅲ中產(chǎn)生ROS［31］。此外，α-酮戊二酸脫氫酶和丙酮酸脫氫酶復(fù)合物可以通過(guò)正向電子轉(zhuǎn)移而產(chǎn)生比復(fù)合物Ⅰ更多的ROS［32］。積聚的ROS進(jìn)一步活化了線粒體膜中的Ca2+依賴性的線粒體通透性轉(zhuǎn)變孔，使得更多的Ca2+內(nèi)流來(lái)改變線粒體的功能活動(dòng)［33］，形成正反饋循環(huán)加重線粒體功能障礙，進(jìn)一步導(dǎo)致了神經(jīng)組織缺血缺氧的形成。

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是合成分泌蛋白和膜蛋白的主要部位，在機(jī)體穩(wěn)態(tài)時(shí)，經(jīng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)折疊和修飾的蛋白質(zhì)可以運(yùn)輸?shù)礁郀柣w中進(jìn)行進(jìn)一步加工［34］。發(fā)生SAH 后，由于內(nèi)環(huán)境紊亂，ROS的大量積聚，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致活化轉(zhuǎn)錄因子6、肌醇需要酶1α/c-Jun氨基末端激酶和RNA依賴的蛋白激酶樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶/真核起始因子2α等通路中的凋亡蛋白如轉(zhuǎn)錄因子CCAAT 增強(qiáng)子結(jié)合蛋白的同源蛋白（CCAAT enhancer binding protein-homologous protein，CHOP）、caspase-12、凋亡信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1 和c-Jun 氨基末端激酶等的表達(dá)上調(diào)。CHOP 可進(jìn)一步通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞對(duì)氧化應(yīng)激的敏感性以及Bax和Bcl-2的表達(dá)來(lái)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡［35］。此外，蛋白質(zhì)的折疊對(duì)于應(yīng)激的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)高度敏感，由于SAH后的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，二硫鍵發(fā)生失調(diào)而增加了腔內(nèi)的氧化應(yīng)激，導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能下降［36-37］，折疊錯(cuò)誤的蛋白質(zhì)進(jìn)一步加劇了細(xì)胞自噬的失衡與神經(jīng)元凋亡，最終造成了繼發(fā)性腦損傷的發(fā)展?？梢娧趸瘧?yīng)激應(yīng)是更為早期階段的活化，其來(lái)源途徑眾多，炎性反應(yīng)也參與其中。

3 神經(jīng)炎癥與氧化應(yīng)激的交互作用

在SAH后，由于出血應(yīng)激與內(nèi)環(huán)境的紊亂，神經(jīng)炎癥與氧化應(yīng)激不同程度地被激活。各種類型的炎性細(xì)胞除了表達(dá)炎癥因子之外，還可以通過(guò)NADPH氧化酶、髓過(guò)氧化物酶等產(chǎn)生過(guò)量的ROS 來(lái)加重氧化應(yīng)激反應(yīng)。氧化應(yīng)激除了直接對(duì)組織造成損傷外，其相關(guān)產(chǎn)物還可以通過(guò)激活多種神經(jīng)炎癥信號(hào)通路來(lái)進(jìn)一步促進(jìn)炎癥因子的釋放，加劇神經(jīng)組織損傷。

3.1 氧化應(yīng)激的炎性來(lái)源NADPH 氧化酶（NADPH oxidase，NOX）家族產(chǎn)生跨膜蛋白，可以將電子從細(xì)胞質(zhì)的NADPH轉(zhuǎn)運(yùn)穿過(guò)生物膜，從而將氧分子還原為超氧陰離子，NOX 產(chǎn)生的ROS 是神經(jīng)元分化和神經(jīng)元信號(hào)傳導(dǎo)所必須的［38］。NOX在神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛存在，其亞型NOX2與NOX4主要在神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞及小膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)，并且被認(rèn)為在SAH 后誘導(dǎo)EBI 的發(fā)展中起著重要的作用［39］。在SAH 后，組織應(yīng)激導(dǎo)致中樞炎性細(xì)胞表達(dá)的NOX 通過(guò)NADPH 作為電子供體和細(xì)胞外的氧分子作為受體，逐漸產(chǎn)生過(guò)量的氧自由基，成為繼血紅蛋白及應(yīng)激線粒體后又一重要的ROS 來(lái)源，進(jìn)一步加重了氧化應(yīng)激反應(yīng)。髓過(guò)氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）是血紅素過(guò)氧化物酶超家族的成員，其可以在多種類型的炎性細(xì)胞中表達(dá)，而現(xiàn)研究認(rèn)為中性粒細(xì)胞的活化與脫顆粒是MPO的主要來(lái)源［40］。在SAH后，中性粒細(xì)胞被大量活化，并且在早期即可達(dá)到高峰，存在于中性粒細(xì)胞嗜天青顆粒中的MPO活化后可以通過(guò)催化氯化物和過(guò)氧化氫的反應(yīng)誘導(dǎo)氯化反應(yīng)產(chǎn)生次氯酸［41］，次氯酸具有高度的氧化活性，可以損傷脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和DNA 等物質(zhì)［42］。除此之外，次氯酸還可以促進(jìn)NOX的結(jié)構(gòu)易位，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生超氧化物、過(guò)氧亞硝酸鹽等氧化物而加重組織損傷［40］。在SAH模型中，MPO 被認(rèn)為通過(guò)影響神經(jīng)元與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞而促進(jìn)神經(jīng)功能損傷，另有研究表明其在SAH 患者的血清中表達(dá)明顯升高，對(duì)于血管痙攣有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值［43，44］。炎性來(lái)源的NOX及MPO等氧化酶作為神經(jīng)炎癥與氧化應(yīng)激的交互損傷點(diǎn)值得進(jìn)一步深入研究。巨噬細(xì)胞遷移抑制因子（macrophage migration inhibitory factor，MIF）作為一種促炎因子，其可以被神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)而激活炎癥反應(yīng)，在SAH 后其血清與腦脊液中的濃度升高并且可以預(yù)測(cè)腦血管痙攣、DCI 與不良預(yù)后［45-46］。最近研究表明，MIF 還可以促進(jìn)中性粒細(xì)胞的活化而增加次氯酸的產(chǎn)生，加重氧化應(yīng)激損傷［47］。

3.2 氧化應(yīng)激加重炎癥損傷顱內(nèi)血管的破裂出血引發(fā)了細(xì)胞外DAMPs的釋放，當(dāng)DAMPs與細(xì)胞表面的受體結(jié)合后，可以激活下游信號(hào)通路從而導(dǎo)致一系列細(xì)胞因子的釋放。目前發(fā)現(xiàn)的DAMPs包括有高遷移率族蛋白B1、S100B、IL-33、線粒體DNA、細(xì)胞外基質(zhì)以及血紅蛋白衍生物等。血紅蛋白及其降解產(chǎn)物不僅可以生成ROS 造成氧化應(yīng)激損傷外，還可以作為釋放細(xì)胞因子的激活劑［48］。最近研究表明血紅素在SAH 后的炎癥與氧化應(yīng)激誘導(dǎo)中發(fā)揮了重要作用。血紅素可以通過(guò)TLR4/MyD88通路激活內(nèi)皮細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及小膠質(zhì)細(xì)胞等，促進(jìn)黏附分子及炎癥因子如細(xì)胞內(nèi)黏附分子-1、脂多糖、IL-1、IL-1β、TNF-α、IL-6 和IL-8等的釋放。在出血后的早期，血紅素作為DAMPs激活中性粒細(xì)胞，促進(jìn)中性粒細(xì)胞ROS及炎癥因子IL-8的表達(dá)［49］。另有研究表明，血紅素還充當(dāng)了中性粒細(xì)胞胞外陷阱（neutrophil ex?tracellular traps，NETs）形成的誘導(dǎo)劑。在NADPH氧化酶和ROS形成的條件下，血紅素誘導(dǎo)NETs形成［50］，而NETs可以進(jìn)一步促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榇傺譓1亞型，從而加重神經(jīng)炎癥并導(dǎo)致不良預(yù)后［51］。核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3（nod-like receptor protein 3，NLRP3）是一種蛋白質(zhì)復(fù)合物，是免疫系統(tǒng)的重要組成部分，其可通過(guò)多種途徑識(shí)別內(nèi)源性危險(xiǎn)信號(hào)，被激活后主要釋放IL-1β來(lái)發(fā)揮作用，IL-1β已被認(rèn)為是SAH 的損傷標(biāo)志。在SAH 后，多種途徑產(chǎn)生的ROS可以激活NF-κB，從而將p65亞基轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核中，增加了NLRP3 和炎性細(xì)胞因子的mRNA 水平。同時(shí)，對(duì)ROS 敏感的硫氧相互作用蛋白可以通過(guò)ROS誘導(dǎo)，進(jìn)一步與NLRP3結(jié)合導(dǎo)致NLRP3炎性體的激活和IL-1β的表達(dá)。其作為SAH 后繼發(fā)性腦損傷的治療靶點(diǎn)值得進(jìn)一步探討。

4 生物標(biāo)志物

由于顱內(nèi)動(dòng)脈瘤破裂而導(dǎo)致的動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下 腔 出 血（aneurysmal subarachnoid hemorrhage，aSAH）往往更容易引發(fā)不良的預(yù)后，目前對(duì)于蛛網(wǎng)膜下腔出血后生物標(biāo)志物的研究主要集中于aSAH 患者上，合適的生物標(biāo)志物不僅可以幫助臨床醫(yī)師精準(zhǔn)地判斷aSAH 患者的病情，而且可以為明確aSAH 疾病的病理生理機(jī)制提供基礎(chǔ)。神經(jīng)炎癥與氧化應(yīng)激在aSAH后的EBI、DCI等并發(fā)癥中占據(jù)重要作用，因此其相關(guān)的生物標(biāo)志物有著廣泛的研究?jī)r(jià)值。

已有多種相關(guān)的因子均可以在aSAH 患者的血液或者腦脊液中被檢測(cè)出，并且其表達(dá)水平與aSAH后的腦損傷相關(guān)，可以有效預(yù)測(cè)患者的并發(fā)癥及預(yù)后，充分說(shuō)明了其在aSAH 后的重要作用（部分生物標(biāo)志物詳見表1）。

表1 神經(jīng)炎癥與氧化應(yīng)激的部分生物標(biāo)志物在動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血中的意義Table 1 Significance of selected biomarkers of neuroinflammation and oxidative stress in aneurysmal subarachnoid hemorrhage

5 小結(jié)

長(zhǎng)期以來(lái)，蛛網(wǎng)膜下腔出血導(dǎo)致的腦卒中影響著全球人類的健康，明確出血后的繼發(fā)性損傷機(jī)制對(duì)于疾病的診療至關(guān)重要。目前臨床的治療依然主要沿用“3H”及尼莫地平療法，但是患者的預(yù)后需要被進(jìn)一步改善。蛛網(wǎng)膜下腔出血后繼發(fā)性損傷的病理生理機(jī)制復(fù)雜，在出血后的早期，神經(jīng)炎癥與氧化應(yīng)激反應(yīng)便已經(jīng)被激活。神經(jīng)炎癥涉及多種細(xì)胞及信號(hào)通路，多來(lái)源的氧化應(yīng)激不僅直接損傷了神經(jīng)組織，而且作為獨(dú)特的激活劑增強(qiáng)了神經(jīng)炎癥損傷。神經(jīng)炎癥與氧化應(yīng)激的交互激活作用使得繼發(fā)性腦損傷形成了“正反饋”效應(yīng)，多種因子及受體充當(dāng)了損傷的“交互點(diǎn)”。因此對(duì)于蛛網(wǎng)膜下腔出血患者的治療，或許應(yīng)該更多的關(guān)注此類“交互點(diǎn)”，結(jié)合現(xiàn)有診療及生物標(biāo)志物的應(yīng)用，才能更為有效地抑制腦損傷的發(fā)展。隨著基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)及臨床醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，改善蛛網(wǎng)膜下腔出血患者預(yù)后的新療法具有著更廣泛的應(yīng)用前景。

利益沖突：本文所有作者聲明無(wú)利益沖突。