孔繁一 湛清揚 王 寧

1）哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150001 2）黑龍江中醫(yī)藥大學中醫(yī)藥研究院，黑龍江 哈爾濱 150000

1 難治性垂體瘤提出的定義

大多數(shù)垂體腺瘤被認為是良性的，但一小部分腺瘤有時會表現(xiàn)出侵襲性的臨床特征。組織學特征包括核分裂指數(shù)升高，Ki67 標記指數(shù)大于3%，免疫組織化學檢測到p53 蛋白過度表達，在2004 年世界衛(wèi)生組織（WHO）腫瘤分類中根據(jù)這些標準被歸類為“非典型腺瘤”隨后世界衛(wèi)生組織（WHO）對內(nèi)分泌器官腫瘤的分類于2017 年修訂。不再推薦使用非典型腺瘤這一術(shù)語，具有上述特性的腫瘤被定義為侵襲性（aggressive）垂體腺瘤［1］，但此命名并不能體現(xiàn)其難治療、預(yù)后差的特點，最近的研究也強調(diào)了侵襲性垂體腺瘤（aggressive pituitary adenoma，APA）和PC 之間的相似病死率［2］，故近些年，以北京協(xié)和醫(yī)院為代表的國內(nèi)外專家建議使用“refractory（難以治療的）”一詞來定義此類型垂體腺瘤。且正是因為難治性垂體瘤的上述特性，已成為當前神經(jīng)外科及內(nèi)分泌醫(yī)師面臨的最大挑戰(zhàn)之一，因此綜合治療顯得尤為重要。

2 替莫唑胺

目前替莫唑胺（temozolomide，TMZ）因其具有良好的療效，作為難治性垂體瘤的一線用藥，在難治性垂體腺瘤中的應(yīng)用已在臨床實踐中根深蒂固。這種治療方法最初揭露于2006 年的某些病例報告［3-5］。歐洲內(nèi)分泌學會（european society of endocrinology，ESE）最近也發(fā)布了難治性垂體腺瘤治療的臨床實踐指南，并強調(diào)了替莫唑胺作為確定的一線化療藥品［6］。但臨床醫(yī)生現(xiàn)在面臨著其他困境，在手術(shù)后殘留腫瘤的患者中發(fā)現(xiàn)陰性的組織病理學標志物（如Ki-67 15%）后，是否應(yīng)該給予TMZ 仍然存在爭議。其他挑戰(zhàn)包括對治療有反應(yīng)的患者繼續(xù)治療多長時間，包括放射治療在內(nèi)的綜合治療在改善反應(yīng)方面可能發(fā)揮的作用，特別是耐受性，以及在治療停止復發(fā)后是否應(yīng)重新使用TMZ。經(jīng)過統(tǒng)計12 項涉及5 例以上患者的研究，累計患者總數(shù)為366 例，其中包括113 例患有垂體癌。雖然不同研究的隨訪時間和反應(yīng)定義不同，但腫瘤縮小的概率在33%～87%［7］。研究發(fā)現(xiàn)較長的TMZ 治療時間（超過12 個周期）與較高的生存率相關(guān)［8］?；仡櫺苑治鲲@示，長期治療組（超過12個月）的存活率高于短期治療組（1～12個月，5 a 總存活率92%比54%［7］），提示較長的治療周期可以增加患者病情緩解的可能性。替莫唑胺與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用的病例也很有限，其中最常用的聯(lián)合用藥是卡培他濱［6-9］。該方案的結(jié)果好壞參半，與替莫唑胺單藥療法［6-10］相比，迄今為止療效無明顯改善。正在進行的兩項臨床試驗正在評估卡培他濱和替莫唑胺聯(lián)合治療（NCT03930771）和單獨Stupp 方案治療（NCT04244708）的效果。鑒于對于在首療程替莫唑胺治療期間或之后進展的腫瘤，無其他循證治療方法可用，最大化和延長替莫唑胺的療效至關(guān)重要。近期研究也發(fā)現(xiàn)難治性垂體腺瘤中血管內(nèi)皮生長因子的表達相對較高［11］。因此，抗血管生成劑已被用于少數(shù)侵襲性或惡性垂體瘤復發(fā)后配合tmz應(yīng)用的治療。阿帕替尼是一種小分子抗血管生成藥物，其選擇性地抑制VEGFR-2，也溫和地抑制cKit和c-Src酪氨酸激酶，這兩種酶在侵襲性垂體腺瘤中大量存在。WANG 等［12］報告1 例41 歲女性生長激素型垂體腺瘤患者，癥狀表現(xiàn)為月經(jīng)紊亂和頭痛。3 a多來，她接受了4 次手術(shù)和1 次立體定向放射外科手術(shù)，但效果不佳。第4 次手術(shù)的2 個月后，她開始口服替莫唑胺（200 mg，115 d，28 d）和阿帕替尼（0.425 g，每日口服）。經(jīng)過1 a 的治療，她的生長激素水平下降到正常水平，腫瘤大小縮小了90%以上。在后續(xù)31.5 個月的隨訪中，通過影像學或血清生長激素水平證實腫瘤未復發(fā)的跡象。替莫唑胺用于治療難治性垂體腫瘤（refractory pituitary adenoma，APT）已使該領(lǐng)域的臨床實踐發(fā)生了革命性的變化，顯著改善了臨床結(jié)果和長期存活率。然而，仍有大量患者對治療無反應(yīng)，停止使用TMZ 后腫瘤復發(fā)很常見。臨床醫(yī)生仍然在治療中面臨許多挑戰(zhàn)，如適當?shù)幕颊哌x擇、治療持續(xù)時間和聯(lián)合治療的作用。在ESE對于應(yīng)用替莫唑胺的最龐大的調(diào)查中顯示，這種治療只在37%的病例中展現(xiàn)出部分或完全的療效，33%的患者病情穩(wěn)定無進展。此外，停止治療后，分別有25%病情完全緩解、40%病情部分緩解和48%病情穩(wěn)定的患者出現(xiàn)惡化［9］。所以當TMZ 治療失效后，后續(xù)治療方案的制定非常重要。

3 二線藥物替代治療

當以TMZ為主導的治療失敗時二線藥物的應(yīng)用顯得尤為重要。然而，國內(nèi)外對于關(guān)于治療失敗患者的二線治療數(shù)據(jù)有限。ESE最近的調(diào)查列出了許多物質(zhì)（順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、依泊苷、卡培他濱、5FU、阿霉素、環(huán)磷酰胺）作為二線和第三線治療組合應(yīng)用于極少數(shù)患者。如OSTERHAGE 等［13］將3 例2008—2018年接受顯微鏡下經(jīng)蝶竇手術(shù)的侵襲性垂體腺瘤患者在標準治療方法用盡后予以貝伐單抗治療。但3例患者的疾病都處于晚期，均因為嚴重的不良反應(yīng)或并發(fā)癥于用藥2 a相繼去世，總體用藥時間較短，且只有1 例患者表現(xiàn)出臨床獲益，因此不能對療效進行總體評價。這些治療方案除某些個案能從中獲益外，大多數(shù)病例仍未得到明顯改善［9］。

4 mTOR通路治療

依維莫司（everolimus，EVE）是一種口服活性mTOR 抑制劑，被fda 批準用于治療神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。EVE 能與mTORC1 形成復合物，影響下游細胞活動，導致細胞周期阻滯和蛋白質(zhì)合成抑制。許多研究表明EVE在體外培養(yǎng)的人垂體瘤和小鼠細胞系中是有效的［14-17］。DONOVAN等［18］報告了1例經(jīng)6次手術(shù)、放療、雙側(cè)腎上腺切除術(shù)和卡培他濱和替莫唑胺化療后病情進展的促腎上腺皮質(zhì)激素癌病例。由于其基因測序顯示mTOR 通路中有STK11 突變，她開始服用mTOR 抑制劑依維莫司7.5～10 mg/d，同時對骨轉(zhuǎn)移進行并行姑息放療。患者病情穩(wěn)定6 個月后出現(xiàn)惡化，并在不久后死亡。ZHANG 等人報道1例泌乳素型腺瘤，6年前接受垂體瘤切除及外照射治療無效導致嚴重視野缺損，視力僅有光感，血清PRL升高至7 813，隨即他開始接受依維莫司每天10 mg的實驗性治療。3個月后，患者mTOR抑制劑治療不良反應(yīng)導致血糖升高所致的精神狀態(tài)改變再次入院。通過每日西格列?。?00 mg）和甘糖胰島素（12 U）治療后癥狀有所好轉(zhuǎn)。復查MRI 顯示腫瘤顯著收縮，與依維莫司治療前的41 mm相比，腫瘤最大尺寸縮小至38 mm。血清PRL 降至253 ng/mL（NR，3.8～18.9 ng/mL）?；颊呃^續(xù)接受每日依維莫司（10 mg）和卡麥角林（1.5 mg）治療，除出現(xiàn)了短暫性低氧和口腔潰瘍等依維莫司的不良反應(yīng)藥物治療效果尚可［14］。MTOR 途徑參與新陳代謝、細胞凋亡和增殖［19］。MTOR 形成兩個不同的功能復合體，即mTORC1，由mTOR、PRAS40 和mLST8 的調(diào)控相關(guān)蛋白組成；mTORC2，由mTOR、RICTOR、mSin1、PROTOR 和mLST8 組成。在一項對53 例垂體腺瘤的研究中，與之相比，分泌型GH腺瘤（10/14，71%）、無功能垂體腺瘤（11/33，33%）和身體對照組（1/5，20%）的mTOR通路被激活。AKT的表達和磷酸化也被報道在垂體腺瘤（n=65）中高于尸檢的正常垂體組織（n=5）［20］。對95 例垂體腺瘤的進一步研究表明，mTOR 調(diào)節(jié)相關(guān)蛋白的表達與垂體瘤海綿竇侵襲呈負相關(guān)［21］。同時在小鼠乳腺癌細胞GH3 的體外研究中，我們觀察到多巴胺激動劑卡麥角林和mTOR抑制劑伊維洛莫斯作為單一藥物抑制GH3 細胞的增殖和PRL 的分泌，聯(lián)合用藥僅抑制PRL 的分泌而不能抑制其增殖［14］。MtoR在侵襲性垂體腺瘤和癌中的應(yīng)用數(shù)據(jù)仍僅限于單個病例報道。未來的研究應(yīng)謹慎設(shè)計為多中心試驗以前瞻性的方式納入患者，產(chǎn)生更有意義的數(shù)據(jù)，從而改善患者的預(yù)后。

5 放射技術(shù)的應(yīng)用

通常，放射療法是多模式治療方法中的一種，主要目的為控制腫瘤體積。在ESE對于多個國際中心關(guān)于難治性垂體腺瘤和垂體癌的治療統(tǒng)計：166例患者平均接受1.2個療程的放療，其中只有13例患者從未接受過放療，而44 例患者接受了至少2 個療程的放療［9］。這說明了一點，雖然放射技術(shù)在治療非難治性垂體瘤中的使用率逐漸減少，但它仍是難治性垂體瘤和癌的主要治療方法之一。DUTTA等［22］最近報道的1 例病例可以說是難治性垂體腫瘤中放射技術(shù)治療的典型應(yīng)用，其描述了1例患有AIP突變的年輕患者，患生長激素型難治性垂體腫瘤（Ki-67 12%）并在4 歲時出現(xiàn)垂體卒中?；颊呓邮芰耸中g(shù)和奧曲肽治療，但未控制腫瘤生長和激素分泌。隨即使用替莫唑胺作為單藥治療，幾個月后在貝伐單抗治療的同時進行EBRT。這種多模式治療局部控制了腫瘤體積的增長，但并未降低激素水平。然后加入聚乙二醇增黏劑治療，將IGF1 水平降至正常值。替莫唑胺維持治療38個月，貝伐單抗維持治療35個月。最后用伽瑪?shù)吨委煔堄嗄[瘤。在最后一次隨訪時，患者服用奧曲肽和聚乙二醇松，IGF-1 水平低于正常，腫瘤殘余穩(wěn)定，有一些壞死。在本例中采用了兩種不同的放射技術(shù)作為多模式治療的一部分，由于是輔助治療，兩種放射技術(shù)的具體治療效果無法確定。然而，放療技術(shù)被使用在病人治療中，可能是基于包括放射治療專家在內(nèi)的多學科專家討論得出的治療方案，但單一應(yīng)用放射技術(shù)治療難治性垂體瘤的報道較為罕見，因此，很難清楚地了解其在侵襲性垂體瘤中的抗腫瘤效果，特別是與非難治性垂體瘤的經(jīng)典數(shù)據(jù)相比。但在非難治性垂體瘤中，所有已發(fā)表的研究報告了腫瘤體積控制的總有效率僅為50%～97%［23］。所以在大多數(shù)情況下，輻射技術(shù)僅僅作為多模式治療的一部分時這種方法被證明是有效的，但與其他伴隨的方法相比，輻射技術(shù)本身在整體療效中起到的具體作用無法確定。

6 傳統(tǒng)藥品的發(fā)展

傳統(tǒng)藥物近些年的發(fā)展也給難治性垂體瘤的治療帶來一些轉(zhuǎn)機。多受體靶向生長抑素跨膜受體（somatostatin transmembrane receptor，SSTR）配體帕瑞肽可與正?；蚰[瘤垂體細胞g 蛋白偶聯(lián)SSTRs結(jié)合，抑制激素分泌和細胞生長。與第一代生長抑素類似物（lanreotide 或奧曲肽）優(yōu)先結(jié)合SSTR2 不同，pasireotide具有更寬的結(jié)合譜和更高的SSTR 1、3和5 受體的體外親和力（分別是30、5 和40 倍），而對SSTR 2受體的親和力更低（2.5倍）［24］，LASOLLE等［16］報告了1例泌乳素巨腺瘤，在患病24 a間經(jīng)歷超過2次垂體手術(shù)和各種多巴胺激動劑治療后，其泌乳素水平仍在升高。對腫瘤標本的再次調(diào)查時發(fā)現(xiàn)其有絲分裂計數(shù)增加同時擁有生長抑素受體的相關(guān)表達。于是其團隊進行生長抑素受體配體帕西肽60 mg/28 d 的治療試驗使催乳素在1 個月內(nèi)恢復正常，3 個月后停用卡麥角林。隨后7 a 將帕西肽的劑量減少到每5 周20 mg，其催乳素隨訪中仍保持正常。MRI顯示在隨訪期間腫瘤大小穩(wěn)定，并有壞死轉(zhuǎn)變的跡象。同時也存在prl 腺瘤使用DAS 和二甲雙胍治療8～14個月的系列病例后PRL水平正常化和腫瘤顯著縮小的報道［25］，但上述藥物與其他藥物聯(lián)合治療難治性垂體瘤尚未有病例報道，是否有效還有待確定。

7 免疫配點抑制劑

伊匹單抗（ipilimumab，IPI）和納武單抗（nivolumab，NIV）是檢查點抑制劑（immune checkpoint inhib?itor，ICIs），nivolumab 可以抑制程序性細胞死亡1（PD-1），PD-1是一種表達在免疫細胞上的跨膜蛋白，可抑制T細胞對腫瘤細胞的破壞。IPI可抑制細胞毒性T 淋巴細胞相關(guān)蛋白4（CTLA-4）的作用，使CT?LA-4免疫響應(yīng)下調(diào)［26］。CTLA-4 和PD-1 在垂體腺瘤中均有表達［27-29］。這被認為是免疫療法有助于治療垂體瘤的一種機制。CAMILLE 等［30］報道了2 例病例，例1 為acth 腺癌，例2 為侵襲性催乳素瘤，2例患者每3 周用IPI（1 mg/kg）和NIV（3 mg/kg）治療1次，然后用NIV（每2周3 mg/kg）維持治療。例1血漿ACTH從13813 pg/mL降至841 pg/mL，在IPI和NIV的聯(lián)合放療后，垂體大小從37 mm×32 mm×41 mm降至29 mm×23 mm×42 mm，原有的肝轉(zhuǎn)移灶縮小（最大的從45 mm降至14 mm）或消失，但同時出現(xiàn)新的11 mm的肝轉(zhuǎn)移灶，在2020年4個月的最后一次隨訪中，血漿ACTH水平穩(wěn)定（1 530 pg/mL），但高于同年2月份（1 250 pg/mL）?；颊哂陔S訪4 d 后死于不明原因。例2在ICIs治療2個周期后病情出現(xiàn)惡化，垂體大小由38 mm×42 mm×26 mm增至53 mm×57 mm×44 mm，催乳素水平由4 410 ng/mL 增至9 840 ng/mL，后因嚴重的不良反應(yīng)放棄免疫療法。故目前為止，還沒有足夠的數(shù)據(jù)能夠?qū)CIs治療垂體癌和侵襲性垂體腺瘤的療效做出任何正式的結(jié)論，也沒有足夠的數(shù)據(jù)證明哪些亞組的患者會有反應(yīng)，ICIs僅能作為一種有希望的治療選擇。但最近對垂體腺瘤腫瘤的研究表明，對于以前接受過替莫唑胺等傳統(tǒng)化療的患者來說，ICIs可能特別有希望，因為傳統(tǒng)化療的管理可誘導體細胞超突變，這將使ICIS更有效［31］。最近對Pit?NETs免疫腫瘤微環(huán)境的計算機分析還顯示，功能性皮質(zhì)激素腫瘤的CD8+T淋巴細胞浸潤率高于生長激素、催乳素、促甲狀腺激素和無功能PitNETs，這表明功能皮質(zhì)激素腫瘤可能比其他PitNet 亞型更容易受到ICIs的影響［32］。到目前為止，只有2例促腎上腺皮質(zhì)細胞腫瘤接受了ICIs 治療的報告［31-32］。與上文2例病例統(tǒng)計后發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)部分反應(yīng)的2 例都是以前接受過多種常規(guī)化療（包括多個療程）的癌癥，而2例導致疾病進展的病例都是侵襲性垂體瘤，以前只接受過一個療程的替莫唑胺治療。與此同時，從對其他癌癥的研究中發(fā)現(xiàn)的改善ICIs療效的潛在線索正在開展，并將為接受此類治療的患者帶來更好的結(jié)果。

8 總結(jié)與展望

在難治性垂體瘤治療方面，替莫唑胺是唯一正式推薦的化療藥物，盡管使用了最佳的治療方法。腫瘤中也只有不到一半對其有反應(yīng)。由于缺乏足夠的循證數(shù)據(jù)，治療通常也不會一帆風順。傳統(tǒng)手術(shù)治療效果欠佳，在國內(nèi)一項垂體癌術(shù)后患者情況統(tǒng)計中顯示，5 人平均生存時間約10 個月。但國內(nèi)也有過3 d-space序列類似新技術(shù)在術(shù)前評估切除侵襲性較高的垂體腺瘤的應(yīng)用且效果良好，有望作為難治性垂體腺瘤手術(shù)切除的常規(guī)術(shù)前準備。所以當團隊中沒有處理這些罕見腫瘤的經(jīng)驗時，治療方案的制定是更具挑戰(zhàn)性的。不幸的是，難治性垂體腺瘤的臨床經(jīng)驗積累速度很慢，而且并不總是來自臨床試驗。這一領(lǐng)域的臨床試驗通常規(guī)模較小，但來自大型系列和協(xié)作研究的數(shù)據(jù)，如ESE調(diào)查，可能非常有用。在我們看來，難治性垂體腺瘤和垂體癌亟待解決的重要方面包括確定未來攻擊行為的早期預(yù)后標志，治療反應(yīng)的標志，以及最佳治療時間、順序和組合。目前以替莫唑胺為主導療法的難治性垂體瘤治療雖然頗有成效但仍擁有許多缺陷及發(fā)展空間。隨著目前藥物的研究深入以及各種新式療法的問世，將為廣大難治性垂體瘤患者的生活質(zhì)量及預(yù)后帶來極大改善。