張 瑾 戎 萍

天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 國(guó)家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津 300111

1 概述

嬰兒痙攣癥是一種災(zāi)難性的癲癇性腦病，發(fā)病率為（2～5）/10 000 活產(chǎn)兒。更新的一項(xiàng)截至2016年的Meta 分析顯示，全球發(fā)病率約為0.249/1 000 活產(chǎn)兒［1］。在2010 年國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟的定義中，IS 定義為始于嬰兒期出現(xiàn)的，伴腦電圖高度失律，發(fā)作形式主要為成簇的癲癇性痙攣發(fā)作的癲癇性腦病［2］，其發(fā)作時(shí)主要表現(xiàn)為突然出現(xiàn)身體軀體中軸和雙側(cè)肢體近端肌肉強(qiáng)直性收縮，痙攣發(fā)作中屈肌痙攣較伸肌痙攣更常見，如點(diǎn)頭、擁抱、鞠躬等，發(fā)作歷時(shí)0.2 s～2 min 不等，多為成簇發(fā)作，于剛?cè)胨驅(qū)⒁褧r(shí)出現(xiàn)。該病多于嬰兒期發(fā)病，最常見的發(fā)病年齡是4～7 月齡。West 綜合征（West syndrome，WS）屬于該定義下的其中一種類型，與之區(qū)別的典型特征是伴精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育倒退和腦電圖高度失律［3］。然而，在最近的2017年ILAE的最新分類方法和術(shù)語定義中［4-5］，取消了嬰兒痙攣癥（infantile spasms，IS）這一術(shù)語，取而代之的是癲癇性痙攣（epileptic spasms），但國(guó)內(nèi)外學(xué)者依舊沿用“infantile spasms”“west syndrome”，較少使用癲癇性痙攣（epileptic spasms）這一最新術(shù)語［3］，因其主要于嬰兒期發(fā)病，且可以由局灶性發(fā)作轉(zhuǎn)變?yōu)槿嫘园l(fā)作，實(shí)際的臨床研究和基礎(chǔ)研究中又通常并未將IS、WS 二者嚴(yán)格區(qū)分，因此本文所研究的范疇為2010年ILAE定義的IS。

2 病因、發(fā)病機(jī)制及分類

IS 分為癥狀性和隱源性兩種，其中癥狀性約占2/3，指有明確病因?qū)е碌腎S，而隱源性約占1/3，指未發(fā)現(xiàn)有明確病因的IS。目前已知的IS 病因?yàn)槿箢?，分別為結(jié)構(gòu)-代謝、感染-免疫和遺傳（基因）因素，可確定的原因包括繼發(fā)于圍生期或新生兒缺氧缺血、撞擊損傷、腦部炎癥、局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良、腦室內(nèi)出血、代謝疾病、畸形綜合征、腫瘤或結(jié)節(jié)（結(jié)節(jié)性硬化癥）和已確定的基因突變導(dǎo)致的腦損傷或畸形。由此可見，嬰兒痙攣癥的病因具有多樣性，其發(fā)病機(jī)制仍尚不明確，給當(dāng)前研究帶來困難。

目前針對(duì)IS 的發(fā)病機(jī)制，人們提出了幾種假說。（1）產(chǎn)前應(yīng)激暴露假說［6］：在大腦畸形、缺血缺氧性腦病、遺傳代謝異?；蚱渌軌蛴绊慛MDA 受體過度表達(dá)的因素的基礎(chǔ)上，且在孕期的負(fù)面事件條件的影響下，神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)受到影響，改變神經(jīng)遞質(zhì)受體的表達(dá)，導(dǎo)致子代海馬神經(jīng)元的損傷，從而引發(fā)IS 發(fā)病。（2）下丘腦-垂體-腎上腺軸功能失調(diào)假說：由于部分患兒對(duì)ACTH治療敏感，故推測(cè)該病為HPA軸功能失調(diào)，CRH過度產(chǎn)生和釋放，導(dǎo)致癲癇發(fā)作。（3）不同步性發(fā)育理論：IS 的發(fā)病不是某種單一的腦損傷或單一的神經(jīng)生化通路異常導(dǎo)致的，而是由于一個(gè)或若干腦組織發(fā)育進(jìn)程與腦組織整體的發(fā)育進(jìn)程不同步引起的一種腦功能障礙。（4）N-甲基-D-天冬氨酸假說：某些神經(jīng)生化因素導(dǎo)致NMDA受體過度表達(dá)，從而影響神經(jīng)元的存活，改變樹突、軸突的結(jié)構(gòu)發(fā)育，影響突觸的可塑性和神經(jīng)元回路的形成，導(dǎo)致IS的發(fā)病。（5）5-羥色胺假說：大腦皮質(zhì)的各種致癇灶（如發(fā)育不良、瘢痕、灰質(zhì)異位等）使5-羥色胺能神經(jīng)元通道異常持續(xù)激活，該通路上行使紋狀體被異常激活，下行投射到脊髓，導(dǎo)致痙攣發(fā)作。（6）腦干功能障礙：大腦腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)區(qū)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的增生、海綿樣變等因素導(dǎo)致大腦皮質(zhì)活動(dòng)異常激活，通過皮質(zhì)-腦干-脊髓束以及副神經(jīng)使軀體出現(xiàn)強(qiáng)直性痙攣和點(diǎn)頭發(fā)作。（7）大腦皮質(zhì)-皮質(zhì)下交互作用假說［7］：皮質(zhì)本身功能障礙導(dǎo)致神經(jīng)信息傳遞紊亂，導(dǎo)致皮質(zhì)下異常電活動(dòng)。（8）免疫系統(tǒng)功能失調(diào)假說［8］：自身的腦組織抗原經(jīng)過受損的血-腦屏障進(jìn)入血液后激活自身免疫系統(tǒng)，從而產(chǎn)生抗自身腦組織抗體，該抗體與腦細(xì)胞表面靶抗原發(fā)生特異性抗原-抗體反應(yīng)，引發(fā)腦組織免疫損傷，導(dǎo)致大腦皮質(zhì)致癇灶出現(xiàn)異常放電，從而誘發(fā)痙攣發(fā)作。（9）基因變異［9］：目前已知可能有200 多個(gè)基因參與IS 的發(fā)病，其中ARX、CDKL5、TSC1、TSC2、SCN2A、SCN8A、STXBP1、KCNQ2 等基因突變?cè)谥袊?guó)漢族IS患兒中可能更常見［10-11］。

3 治療現(xiàn)狀

3.1 一線治療根據(jù)2010 年美國(guó)嬰兒痙攣工作組發(fā)布的共識(shí)［12］，推薦促腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）、皮質(zhì)類固醇（corticosteroids，CTS）和氨己烯酸（vigabatrin，VGB）為IS的一線治療方法，其中ACTH為首選。歐洲觀點(diǎn)與其基本一致［13］，但由于氨己烯酸更為簡(jiǎn)便易用，更推薦氨己烯酸。

一般認(rèn)為，作為初始治療，激素能更快控制痙攣發(fā)作，短期療效優(yōu)于氨己烯酸，因此普遍將ACTH或糖皮質(zhì)激素作為IS 的首選治療方案。ACTH 有效率為42%～76%［14］，糖皮質(zhì)激素有效率為29%～70%，不同研究結(jié)果差異較大。至于ACTH的具體劑量，2012年美國(guó)神經(jīng)學(xué)會(huì)更新的指南中更推薦小劑量的ACTH（20～30 IU，相當(dāng)于0.2～0.3 mg）［15］。但實(shí)際應(yīng)用中并非如此，各個(gè)國(guó)家允許上市的ACTH 種類不同，因此劑量一般在0.1～1.5 mg［13，16］，多基于各自的經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行劑量選擇，目前仍有較大爭(zhēng)議，尚無統(tǒng)一認(rèn)識(shí)［17］。

氨己烯酸是γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid，GABA）的乙烯基衍生物，可作為GABA 轉(zhuǎn)氨酶的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑。氨己烯酸可防止GABA 分解，因此可能會(huì)增加GABA能神經(jīng)抑制活性［18-19］。因此，在2009 年該藥得到美國(guó)食品和藥物管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）的認(rèn)定，被用于治療IS。目前，不同的研究中有效率差異較大，一般認(rèn)為氨己烯酸初始療效略低于激素，但其長(zhǎng)期療效和對(duì)于合并結(jié)節(jié)性硬化的患者，氨己烯酸療效可能更好。英國(guó)嬰兒痙攣研究組織（UK Infant Spasms Research，UKISS）2005 年的研究顯示，氨己烯酸有效率約為76%。然而，根據(jù)美國(guó)小兒癲癇研究聯(lián)盟2016 年發(fā)布的數(shù)據(jù)［20］，氨己烯酸作為初始治療藥物，其單藥有效率僅36%。2017 年，國(guó)際合作嬰兒痙攣癥研究組織（International Collaborative Infantile Spasms Study，ICISS）發(fā)布的一項(xiàng)隨機(jī)、多中心、開放標(biāo)簽的臨床研究中［21］，VGB 聯(lián)合激素治療的患者中72%臨床發(fā)作完全緩解，有效率顯著高于單用激素（57%），這可能是目前效果最好的治療方案，但并未提及長(zhǎng)期結(jié)局，如復(fù)發(fā)、認(rèn)知情況。以上研究結(jié)果存在較大差異，可能是其基線水平、是否納入結(jié)節(jié)性硬化、用藥時(shí)間、用藥劑量等存在差異。同時(shí)，必須注意到氨己烯酸潛在的不良反應(yīng)，該藥對(duì)視神經(jīng)有不可逆的毒性，可能造成雙側(cè)同心視野收縮。研究表明，21%～44%的患者會(huì)出現(xiàn)不同程度的視野缺損［22-24］，并可能與治療時(shí)間呈正相關(guān)［23］。此外，越來越多的證據(jù)表明，VGB可引起大腦MRI的可逆性改變，導(dǎo)致丘腦、基底神經(jīng)節(jié)、齒狀核和腦干等部位出現(xiàn)異常高信號(hào)［25-27］，這種影響可能對(duì)年幼的患兒風(fēng)險(xiǎn)更大［25］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，VGB 對(duì)未成年的大鼠（3～30 日齡）可能造成神經(jīng)元的凋亡［28］，但并無與之相應(yīng)的癥狀解釋這些影響的臨床意義。

根據(jù)美國(guó)小兒癲癇研究聯(lián)盟2016 年發(fā)布的數(shù)據(jù)［20］，使用標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案進(jìn)行初始治療的患兒中，達(dá)到臨床發(fā)作緩解且腦電圖高度失律消失的占46%，其中2 周內(nèi)對(duì)藥物的初始反應(yīng)率分別為ACTH 68%，OCS 56%，氨己烯酸49%，總體來說，仍有18%的患兒出現(xiàn)復(fù)發(fā)。此外，臨床醫(yī)生還會(huì)選擇氨己烯酸與激素的聯(lián)合治療，但I(xiàn)CISS在2018年發(fā)布的研究顯示［29］，氨己烯酸與激素聯(lián)合治療并不能顯著改善癲癇發(fā)作或發(fā)育結(jié)果。由此可見，一線治療方案的效果并沒有預(yù)想中的好。

3.2 二線治療臨床對(duì)于一線治療失敗的患兒，通常采用二線治療方案。二線治療方案包括生酮飲食、吡哆醇、傳統(tǒng)抗癲癇藥等。生酮飲食被廣泛應(yīng)用于各種難治性癲癇患兒的治療，因此也被嘗試用于治療IS。中國(guó)一項(xiàng)多中心前瞻性對(duì)照研究顯示，對(duì)于一線治療失敗的IS 患兒，生酮飲食治療效果優(yōu)于對(duì)照組（調(diào)整抗癲癇藥）［30］。但也有研究顯示，生酮飲食可能對(duì)隱源性IS療效更好［31］。這些研究仍缺乏高等級(jí)的證據(jù)支持，且存在長(zhǎng)期療效可能不佳［32］等問題，因此目前生酮飲食依舊為二線治療方法。

在日本、芬蘭等國(guó)家，推薦首先使用吡哆醇進(jìn)行治療，目的是篩選出吡哆醇依賴性癲癇患兒［33］。這類IS 患兒對(duì)吡哆醇治療敏感，但臨床較為少見。也有研究將其作為一種附加療法［34］，聯(lián)合ACTH治療，但結(jié)果顯示并無顯著優(yōu)勢(shì)。因此，近年來吡哆醇較少作為一線治療選擇。

此外，傳統(tǒng)抗癲癇藥在臨床中也會(huì)應(yīng)用于IS 的治療，如托吡酯、丙戊酸鈉、唑尼沙胺、左乙拉西坦、拉莫三嗪等。托吡酯單藥治療有效率9.7%～25%［35-36］，無證據(jù)表明與單用激素相比，聯(lián)合托吡酯能更有效控制痙攣發(fā)作［37］。此外，目前的研究表明，托吡酯和唑尼沙胺也不能降低IS 的復(fù)發(fā)率［38］，對(duì)于一線治療無效的IS，托吡酯和唑尼沙胺也沒有顯著療效，而左乙拉西坦對(duì)隱源性IS 可能有一定效果?？偟膩碚f，對(duì)于一線治療無效的IS，這些治療方案的效果并不顯著。

3.3 新興療法大麻二酚（cannabidiol，CBD）［39］是大麻的一種非精神活性衍生物，有良好的抗驚厥療效，同時(shí)具有抗焦慮、抗抑郁、神經(jīng)保護(hù)、抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用。它能夠減輕因缺血性疾病導(dǎo)致的腦損傷，影響突觸的可塑性和促進(jìn)神經(jīng)元的發(fā)生，通過這些多種作用機(jī)制和藥理靶點(diǎn)控制癲癇的發(fā)作。2018年該藥（Epidiolex?）通過了美國(guó)FDA 認(rèn)證，被應(yīng)用于Lennox-Gastaut 綜合征和Dravet 綜合征的治療，隨后CBD應(yīng)用于IS治療的相關(guān)研究也逐漸展開。研究表明，CBD可能對(duì)病程較短的IS有效，而對(duì)于一線治療失敗的IS 效果較差［40］。但也有研究認(rèn)為，對(duì)于一線治療、生酮飲食、抗癲癇藥等治療失敗的IS 患兒，CBD 可以有效控制發(fā)作次數(shù)，這種結(jié)果的差異可能是由于研究樣本量較小，所以仍需更多臨床證據(jù)支持其有效性［41］。

此外，還有一些藥物被新研發(fā)出來，可能對(duì)IS的治療有一定效果，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，CPP-115［42］、脈沖雷帕霉素［43］可能對(duì)IS 發(fā)作控制有效，生酮飲食及菌群移植可能也會(huì)有效控制模型大鼠的痙攣發(fā)作［44］。也有初步的臨床研究表明，氟桂利嗪雖不能顯著改善IS 患兒的癲癇發(fā)作結(jié)果，但可能會(huì)改善隱源性IS 患兒的認(rèn)知結(jié)果［45］。胰島素樣生長(zhǎng)因子也可能參與IS患者的大腦發(fā)育［46］。此外，研究表明硫噻嗪（sulthiame）可能會(huì)對(duì)IS有效。這些藥物的有效性都有待進(jìn)一步的研究，需要更多的臨床證據(jù)支持。

4 預(yù)后

嬰兒痙攣癥是一種難治的癲癇綜合征。長(zhǎng)期隨訪結(jié)果［47］顯示，只有35%的兒童實(shí)現(xiàn)了2 a以上無癲癇發(fā)作，26%的患兒每日仍有癲癇發(fā)作；402 名患兒中，只有34%在一線治療后癲癇性痙攣發(fā)作完全停止超過4 周，這些對(duì)一線治療有初步反應(yīng)的患兒中，12%的患兒在初始激素治療超過6個(gè)月后復(fù)發(fā)；所有納入研究的患兒中，60%向Lennox-Gastaut 綜合征演變，5 a內(nèi)所有類型癲癇發(fā)作的累積復(fù)發(fā)率為47%。

此外，IS帶來的精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育、智力障礙等預(yù)后問題也不容樂觀。IS患者的神經(jīng)發(fā)育結(jié)果總體較差［48］，自2004年第一個(gè)IS指南發(fā)布以來也沒有改善，其中隱源性IS患兒遺留神經(jīng)發(fā)育障礙的占比已達(dá)45.7%，癥狀性IS 患兒則達(dá)87.5%。在發(fā)展中國(guó)家，如印度，一項(xiàng)單中心隊(duì)列研究對(duì)定期面診的患兒進(jìn)行認(rèn)知評(píng)估和生活質(zhì)量評(píng)估，結(jié)果顯示89%的患兒處于輕度、中度、重度或極重度智力殘疾，71%的兒童生活質(zhì)量受損［47］。從目前的臨床經(jīng)驗(yàn)看，這類患兒即使成年，依然不能獨(dú)立生活、工作，給社會(huì)帶來沉重負(fù)擔(dān)［49］?；純旱募覍僖渤０榻箲]，家庭負(fù)擔(dān)沉重［50］。由此可見，IS患兒不論是癲癇發(fā)作的控制、患兒日后的生長(zhǎng)發(fā)育、智力狀況、生存狀況，都不容樂觀。

根據(jù)國(guó)際嬰兒痙攣癥合作研究小組2018年的研究［44］結(jié)果，痙攣越早得到控制，其預(yù)后越好，然而目前沒有任何一種治療方案或藥物可以明確改善患兒的發(fā)育結(jié)果。

5 總結(jié)與展望

嬰兒痙攣癥是一種罕見且難治的災(zāi)難性癲癇性腦病，總體預(yù)后不良。ACTH、糖皮質(zhì)激素和氨己烯酸為一線治療方案，尚無高等級(jí)的證據(jù)支持存在治療IS 的特效藥。即使經(jīng)過治療，仍有相當(dāng)一部分患兒癲癇發(fā)作無法控制，且遺留的神經(jīng)發(fā)育障礙、認(rèn)知功能的損害很有可能伴隨患兒終生。當(dāng)前國(guó)內(nèi)外的研究熱點(diǎn)仍是多藥聯(lián)合治療，控制發(fā)作為主，但由于其發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性，仍無突破性進(jìn)展，尚未出現(xiàn)得到可靠臨床研究證實(shí)的新藥。國(guó)內(nèi)外多年的研究并未突破其治療瓶頸——控制癲癇發(fā)作、改善精神運(yùn)動(dòng)和智力發(fā)育結(jié)果。對(duì)于該病的長(zhǎng)期預(yù)后，尤其是智力發(fā)育、社會(huì)交往、自理能力等涉及生存質(zhì)量的問題，國(guó)內(nèi)仍需進(jìn)一步的研究。