黃繼尚，周慶鑼，姬廣林

（1.贛南醫(yī)學(xué)院2020級(jí)碩士研究生；2.贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院骨科，江西 贛州 341000）

椎間盤(pán)退變（intervertebral disc degeneration，IDD）是臨床上頸腰背部疼痛和神經(jīng)根性疼痛的主要原因之一。髓核細(xì)胞凋亡是影響椎間盤(pán)發(fā)生退變的重要因素之一［1］。髓核細(xì)胞凋亡作為一種由多信號(hào)途徑調(diào)控的細(xì)胞程序性死亡過(guò)程，磷脂酰肌醇-3激 酶（phosphoinositide3kinase，PI3K）/蛋 白 激 酶A（protein kinase A，Akt）信號(hào)途徑在其中占有重要地位。但目前對(duì)椎間盤(pán)髓核細(xì)胞凋亡的機(jī)制尚不十分明確，本文主要就PI3K/Akt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的結(jié)構(gòu)特征、與髓核細(xì)胞的聯(lián)系及其在IDD髓核細(xì)胞凋亡中的調(diào)節(jié)機(jī)制等方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 椎間盤(pán)退變與髓核細(xì)胞凋亡

椎間盤(pán)（intervertebral disc，IVD）由髓核、纖維環(huán)和軟骨終板三部分組成，由于其內(nèi)無(wú)血管又缺少細(xì)胞結(jié)構(gòu)且直接與椎體骨組織相連，需要時(shí)刻緩沖椎體所傳遞而來(lái)的壓力負(fù)荷，因此易于變性退化。IDD作為一種加重社會(huì)和個(gè)人經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的公共衛(wèi)生問(wèn)題，在全球的發(fā)病具有普遍性。中國(guó)正在進(jìn)入老齡化社會(huì)，IDD的發(fā)病率逐年升高且發(fā)病具有年輕化趨勢(shì)。調(diào)查顯示［2］，在大于40歲的人群中患有IDD的占60%以上。大量臨床前期研究表明，IDD的進(jìn)展受衰老、高糖、營(yíng)養(yǎng)缺乏和炎性因子等影響，在這些因素的干預(yù)下，退變椎間盤(pán)中的髓核細(xì)胞會(huì)出現(xiàn)蛋白多糖和膠原纖維分泌減少［3］、細(xì)胞死亡數(shù)量增加、與衰老相關(guān)β-半乳糖苷酶表達(dá)增加、細(xì)胞表型改變等現(xiàn)象［4-5］。髓核細(xì)胞數(shù)量減少的程度與髓核纖維化增加的頻率具有一定相關(guān)性，這意味著髓核細(xì)胞凋亡所致的細(xì)胞數(shù)量減少參與了IVD退變過(guò)程。GRUBER H E等［6］使用脫氧核苷酸末端轉(zhuǎn)移酶介導(dǎo)的缺口末端標(biāo)記法（TUNEL）分析鑒定凋亡，通過(guò)與健康對(duì)照的IVD相比，退變的IVD具有明顯更多的TUNEL陽(yáng)性細(xì)胞。因此可以認(rèn)為髓核細(xì)胞凋亡是IDD重要的病理學(xué)特征，是參與椎間盤(pán)退行性改變的重要因素之一。

2 PI3K/Akt信號(hào)途徑

2.1 PI3K的結(jié)構(gòu)PI3K是一種胞內(nèi)的磷脂酰肌醇激酶，分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ等3類(lèi)激酶，本文主要介紹研究最廣泛的Ⅰ類(lèi)激酶。Ⅰ型PI3K分為ⅠA和ⅠB兩種亞型，分別由酪氨酸激酶受體和G蛋白受體傳導(dǎo)信號(hào)。ⅠA型PI3K是由調(diào)節(jié)亞基p85和催化亞基p110所組成的異源二聚體［7］。其中調(diào)節(jié)亞基是受體酪氨酸激酶（receptortyrosinekinase，RTK）的磷脂蛋白底物，含有SH2和SH3結(jié)構(gòu)域，在正常狀態(tài)下對(duì)PI3K發(fā)揮抑制作用。含有SH2結(jié)構(gòu)域的蛋白質(zhì)能夠與其他蛋白質(zhì)內(nèi)的磷酸化酪氨酸殘基對(duì)接，有助于受體酪氨酸激酶途徑的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。催化亞基有四種，包括P110α、P110β、P110γ、P110δ，除P110δ外其余均廣泛分布在各種細(xì)胞中［8］。

2.2 PI3K的激活與信號(hào)的傳遞PI3K/Akt通路對(duì)調(diào)控細(xì)胞增殖、分化和凋亡具有重要意義。PI3K有兩種不同的激活方式。細(xì)胞外信號(hào)如成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（fibroblast growth factor，F(xiàn)GF）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、人生長(zhǎng)因子（Hepatocyte growth factor，HGF）、細(xì)胞因子、胰島素等都可以啟動(dòng)PI3K的激活，當(dāng)上述相應(yīng)的配體與其受體結(jié)合可激活RTK并導(dǎo)致其自身酪氨酸殘基發(fā)生磷酸化［9］?；罨腞TK參與了PI3K不同的激活方式：其一，活化的RTK通過(guò)鳥(niǎo)苷酸釋放因子促進(jìn)二磷酸鳥(niǎo)苷（Guanosine diphosphate，GDP）釋放，從而使Ras活化，之后Ras直接與P110結(jié)合激活PI3K；其二，RTK自身磷酸化的酪氨酸殘基與PI3K調(diào)節(jié)亞基的SH2（src同源序列2）結(jié)構(gòu)域相互作用，通過(guò)變構(gòu)調(diào)節(jié)并激活PI3K的催化亞基P110。PI3K被激活后其P110亞基能磷酸化質(zhì)膜上磷脂酰肌醇4，5-二磷酸（PIP2）的D3位點(diǎn)，使其產(chǎn)生磷脂酰肌醇4，5-三磷酸（PIP3）［8］，有部分PIP3會(huì)被5-磷酸化酶水解進(jìn)而脫磷酸化為PIP2。PIP3和PIP2均可在胞外信號(hào)的刺激下為一些結(jié)合到質(zhì)膜的蛋白激酶提供必要的結(jié)合位點(diǎn)，并作為細(xì)胞內(nèi)的第二信使將信號(hào)傳遞至下游的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶（Akt），隨后Akt的Ser473和Thr308位點(diǎn)發(fā)生磷酸化進(jìn)而產(chǎn)生反應(yīng)活性。激活后的Akt主要通過(guò)調(diào)節(jié)下游的底物蛋白而發(fā)揮其各自特定的生物學(xué)功能。

3 PI3K與髓核細(xì)胞的增殖

PI3K通路與細(xì)胞增殖有密切聯(lián)系，其正常表達(dá)也對(duì)髓核細(xì)胞的增殖、分化有不可或缺的作用。研究發(fā)現(xiàn)，PI3K/Akt通路促進(jìn)細(xì)胞增殖的作用是通過(guò)推動(dòng)細(xì)胞周期的進(jìn)展實(shí)現(xiàn)的。P21、Waf1等蛋白可以使細(xì)胞處于細(xì)胞周期的靜止?fàn)顟B(tài)，P27、Kip2等可以維持細(xì)胞處于G1期。Akt通過(guò)磷酸化上述蛋白使其滯留在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)而抑制其抗增殖作用。Akt還能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞周期蛋白CDK2/4進(jìn)入S期誘導(dǎo)DNA合成，促進(jìn)細(xì)胞增殖。除此以外，Akt還可以磷酸化糖原合成酶激酶-3（GSK-3），上調(diào)β-catenin的表達(dá)從而阻止cyclinp的降解發(fā)揮促進(jìn)細(xì)胞增殖的作用［10］。許多體內(nèi)外研究表明，持續(xù)激活PI3K的P110亞基可以增加Ⅱ型膠原、蛋白聚糖的分泌和促進(jìn)髓核細(xì)胞的增殖［11-12］。張曉軍等［13］以人髓核細(xì)胞為研究對(duì)象，將髓核細(xì)胞隨機(jī)分為3組。實(shí)驗(yàn)組給予低強(qiáng)度脈沖超聲刺激，對(duì)照組同條件培養(yǎng)不給予超聲刺激，LY294002組給予超聲刺激并加入PI3K的抑制劑LY294002共培養(yǎng)。1周后發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組髓核細(xì)胞的蛋白聚糖和Ⅱ型膠原的mRNA、蛋白質(zhì)以及磷酸化的Akt表達(dá)水平較對(duì)照組增高；而LY294002組髓核細(xì)胞胞外基質(zhì)的合成發(fā)生下降現(xiàn)象。該實(shí)驗(yàn)表明了脈沖超聲促進(jìn)髓核細(xì)胞的增殖是通過(guò)激活PI3K信號(hào)途徑完成的。反之，如果在正常增殖的髓核細(xì)胞中抑制PI3K的傳導(dǎo)通路，那么髓核細(xì)胞會(huì)出現(xiàn)增殖減緩的現(xiàn)象［10］。ZHAN D等［14］通過(guò)構(gòu)建PTEN過(guò)表達(dá)和抑制質(zhì)粒，發(fā)現(xiàn)髓核細(xì)胞因PI3K的抑制劑PTEN表達(dá)增加而出現(xiàn)顯著的增殖減弱。

4 PI3K與髓核細(xì)胞凋亡

4.1 PI3K在髓核細(xì)胞中的抗凋亡機(jī)制大量研究表明，PI3K信號(hào)通路在椎間盤(pán)髓核細(xì)胞凋亡的過(guò)程中發(fā)揮重要作用［11-12］。在正常的髓核細(xì)胞中，PI3K可通過(guò)對(duì)磷脂酰肌醇位點(diǎn)上的磷酸基團(tuán)進(jìn)行定點(diǎn)轉(zhuǎn)移，使其產(chǎn)生抗細(xì)胞凋亡的生物信號(hào)。借助其自身第二信使的功能將信號(hào)傳遞到通路下游靶點(diǎn)蛋白激酶并發(fā)揮作用。PI3K信號(hào)通路可通過(guò)對(duì)抗各種不良因素如衰老、高糖環(huán)境等誘導(dǎo)的髓核細(xì)胞凋亡而延緩IDD的進(jìn)展，同時(shí)該通路受損也會(huì)加速I(mǎi)DD的進(jìn)展。

人體內(nèi)磷脂酰肌醇的肌醇環(huán)上共有5個(gè)可被磷酸化的位點(diǎn)，多數(shù)激酶均可磷酸化肌醇環(huán)的第4、5位點(diǎn)。在一般情況下，PIP2在磷脂酶C的作用下產(chǎn)生二酰甘油（Diacylglycerol，DAG）和磷脂酰肌醇-1，4，5-三磷酸。但在PI3K信號(hào)通路的調(diào)控下，激活后的PI3K可發(fā)揮磷酸化底物的作用轉(zhuǎn)移一個(gè)磷酸基團(tuán)到磷脂酰肌醇上的第3位點(diǎn)，這是PI3K通路對(duì)細(xì)胞增殖和凋亡產(chǎn)生重要影響的分子基礎(chǔ)［15］。如單磷酸化的PI-3-磷酸可以刺激細(xì)胞遷移，PI-3，4-二磷酸具有促進(jìn)細(xì)胞增殖、增強(qiáng)細(xì)胞抗凋亡能力的特性，這些功能是其前體分子所不具備的。PI3K/Akt信號(hào)通路作為軟骨細(xì)胞凋亡中的重要抑制通路，當(dāng)PI3K被細(xì)胞外信號(hào)刺激時(shí)，激活的PI3K可以磷酸化PIP2使其產(chǎn)生PIP3。PIP3和PIP2作為一種錨定物，均可在胞外信號(hào)的刺激下為一些結(jié)合到質(zhì)膜的蛋白激酶提供必要的結(jié)合位點(diǎn)，許多有PH結(jié)構(gòu)域的蛋白比如AKT和PDK，均可以與PIP2、PIP3選擇性結(jié)合，這種結(jié)合通過(guò)控制蛋白與細(xì)胞膜結(jié)合的時(shí)間和定位調(diào)節(jié)蛋白的活性。

Akt也叫蛋白激酶B，包含3種功能各異的亞型（Akt1、Akt2、Akt3），是PI3K信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中一個(gè)重要的下游靶蛋白。Akt接受上游PI3K傳遞來(lái)的信號(hào)后，其PH（pleckstrin homology）結(jié)構(gòu)域可在磷脂酰肌醇依賴的蛋白激酶協(xié)助下與PIP3和PIP2結(jié)合并從胞質(zhì)轉(zhuǎn)位到質(zhì)膜，從而改變自身結(jié)構(gòu)以促進(jìn)Ser473和Thr308位點(diǎn)磷酸化，這是Akt產(chǎn)生活性的重要前提。激活后的Akt可通過(guò)多種方式調(diào)控髓核細(xì)胞的凋亡［16］。主要分為兩大類(lèi)：①通過(guò)抑制磷酸化B淋巴細(xì)胞瘤-2基因相關(guān)啟動(dòng)子（Bad）使其失活、抑制caspase-9的磷酸化、抑制GSK-3的活性、抑制線粒體釋放凋亡誘導(dǎo)因子（apoptosis induce factor，AIF）等凋亡相關(guān)因子而直接抑制髓核細(xì)胞的凋亡；②通過(guò)抑制NF-κB、Yap等凋亡因子，促進(jìn)環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白（Cyclic AMP-response element-bind-ing protein，CREB）、鼠雙微粒體2（Murine double minute 2，Mdm2）等轉(zhuǎn)錄因子的活性而間接調(diào)控髓核細(xì)胞的凋亡。

4.2 Akt直接調(diào)控的下游效應(yīng)分子

4.2.1 BadBad是與B淋巴細(xì)胞瘤-2基因（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）結(jié)合并抑制其抗凋亡潛能的Bcl-2蛋白家族成員。但當(dāng)Bad在Ser136上被Akt直接磷酸化時(shí)，Bad會(huì)從線粒體膜上的Bcl-2復(fù)合體中脫離，并與胞質(zhì)蛋白形成復(fù)合物，從而使其促凋亡功能失活。磷酸化后的Bad與抗凋亡因子Bcl-2解聚后還導(dǎo)致游離的Bcl-2活性增加，因此Bad被認(rèn)為是Akt抗細(xì)胞凋亡的直接靶點(diǎn)之一［17］。

4.2.2 糖原合酶激酶-3（GSK-3）GSK-3作為一種絲氨酸蛋白激酶是Akt的一個(gè)重要的靶點(diǎn)，GSK-3包括兩種亞型：GSK-3α和GSK-3β。GSK-3β在如DNA損傷、缺氧、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等情況下會(huì)誘發(fā)凋亡。GSK-3β還可以通過(guò)抑制存活因子CREB和調(diào)控促凋亡因子p53來(lái)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。Akt可介導(dǎo)GSK-3氨基端絲氨酸（GSK-3α的Ser21和GSK-3β的Ser9）的磷酸化來(lái)減弱其生物活性，從而達(dá)到抑制細(xì)胞凋亡的目的［18］。BAI X等［19］借助了人髓核細(xì)胞培養(yǎng)體系和IL-1β誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的模型證實(shí)了白藜蘆醇和17β-雌二醇聯(lián)合通過(guò)Akt磷酸化GSK-3β減弱其活性從而達(dá)到抑制髓核細(xì)胞凋亡的作用。

4.2.3 Caspase-9含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶（cysteinyl aspartate specific proteinase，Caspase）是一組存在于細(xì)胞質(zhì)中的蛋白酶，它們的活性位點(diǎn)均包含半胱氨酸殘基，能特異性地切割靶蛋白天冬氨酸殘基上的肽鍵從而造成細(xì)胞凋亡。Caspase-9作為細(xì)胞凋亡的起始和效應(yīng)因子，其接收凋亡蛋白誘導(dǎo)因子的信號(hào)形成凋亡復(fù)合體，激活下游的caspase3/7，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。激活的Akt可磷酸化caspase-9的Ser196位點(diǎn)［20］，導(dǎo)致其活性減弱從而使caspase家族誘導(dǎo)凋亡級(jí)聯(lián)反應(yīng)受抑制，最終發(fā)揮抗細(xì)胞凋亡作用。MING-YAN Y等［21］開(kāi)展對(duì)高糖環(huán)境下的人髓核細(xì)胞的培養(yǎng)研究發(fā)現(xiàn)，胰高血糖素樣肽1（GLP-1）是通過(guò)介導(dǎo)PI3K/Akt/caspase-3通路激活A(yù)kt對(duì)caspase蛋白酶的磷酸化抑制進(jìn)而表達(dá)出抗髓核細(xì)胞凋亡的功能。然而，caspase-9的磷酸化位點(diǎn)在小鼠或大鼠中并不保守［22］，這表明Akt對(duì)caspase-9的調(diào)節(jié)可能不是主要的調(diào)節(jié)途徑，或者該位點(diǎn)的磷酸化是高等生物所特有的。

4.2.4 AIFAIF是位于線粒體膜上的一種氧化還原酶，具有很強(qiáng)的促凋亡活性［23］，內(nèi)部含有線粒體定位信號(hào)和核定位信號(hào)序列。當(dāng)細(xì)胞受到凋亡信號(hào)的刺激后，線粒體膜上的通透性轉(zhuǎn)換孔開(kāi)放，AIF被釋放到細(xì)胞質(zhì)中，具有核定位序列的AIF便可進(jìn)入到細(xì)胞核內(nèi)，引起染色質(zhì)凝集和DNA片段化從而引發(fā)不依賴caspase的細(xì)胞凋亡途徑。激活的Akt可以抑制線粒體膜轉(zhuǎn)換孔的開(kāi)放，從而阻滯AIF的釋放和核內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)，最終發(fā)揮抗凋亡的作用［24］。

4.3 Akt間接調(diào)控的下游效應(yīng)分子

4.3.1 核轉(zhuǎn)錄因子κB（NF-κB）核轉(zhuǎn)錄因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）是一類(lèi)能識(shí)別多種基因啟動(dòng)子κB位點(diǎn)并與其發(fā)生特異性結(jié)合促進(jìn)轉(zhuǎn)錄DNA蛋白的總稱。NF-κB是由兩種Rel家族亞基RelA、RelB和NF-κcB1、NF-κcB2中任意兩種亞單位構(gòu)成的二聚體蛋白質(zhì)。一般情況下，NF-κB與IκB（inhibitor of NF-κB）構(gòu)成三聚體，IκB結(jié)合于NF-κB的核定位信號(hào)區(qū)，使之以無(wú)活性狀態(tài)存在于胞質(zhì)中。在大多數(shù)情況下，NF-κB的激活依賴于IκB激酶（IκB Kinase，IKK）復(fù)合物的磷酸化和NF-κB抑制劑IκB的降解［25］。當(dāng)細(xì)胞受外界活化信號(hào)刺激時(shí)，IκB激酶可被激活，誘導(dǎo)磷酸化后的IκB繼續(xù)發(fā)生泛素化進(jìn)而被蛋白酶水解，已被證明的是Akt可激活I(lǐng)κB激酶，導(dǎo)致NF-κB的抑制劑IκB發(fā)生降解，從而使NF-κB釋放并快速進(jìn)行核轉(zhuǎn)位，接著激活拮抗細(xì)胞凋亡的基因表達(dá)而有利于細(xì)胞的存活。HE S H等［26］將髓核細(xì)胞分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，實(shí)驗(yàn)組用姜黃素預(yù)處理，對(duì)照組不做任何額外的干預(yù)措施，將所有髓核細(xì)胞暴露在腫瘤壞死因子α（TNF-α）下。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，經(jīng)過(guò)姜黃素處理的髓核細(xì)胞其炎性因子表達(dá)下降，PI3K/Akt/NF-κB相關(guān)信號(hào)分子的mRNA和蛋白質(zhì)水平表達(dá)增加，且髓核細(xì)胞凋亡減少。HE S H等［26］通過(guò)尾椎C6/7水平穿刺建立小鼠IDD模型，術(shù)后給予部分小鼠姜黃素治療，結(jié)果顯示，經(jīng)過(guò)姜黃素治療的小鼠IDD嚴(yán)重程度較對(duì)照組低，這證明姜黃素是通過(guò)Akt/NF-κB途徑抑制髓核細(xì)胞的凋亡和延緩IDD的進(jìn)展。

4.3.2 Mdm2鼠雙微粒體2（Murine double minute 2，Mdm2）作為由p53誘導(dǎo)的癌基因產(chǎn)物，是一種泛素蛋白連接酶。p53是應(yīng)激反應(yīng)中細(xì)胞死亡的主要調(diào)節(jié)因子。Mdm2是p53重要的負(fù)調(diào)控因子之一，且Mdm2也受到p53的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)，Mdm2的蛋白表達(dá)水平增加會(huì)導(dǎo)致p53功能失活。研究發(fā)現(xiàn)，Akt可與兩個(gè)殘基Ser166和Ser186結(jié)合并磷酸化Mdm2，導(dǎo)致其核導(dǎo)入或泛素連接酶活性上調(diào)［27］。因此，活化的Akt可通過(guò)Mdm2而誘導(dǎo)p53失活或降解，并破壞p53介導(dǎo)的促凋亡轉(zhuǎn)錄反應(yīng)。JIN L Z等［27］通過(guò)體內(nèi)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，沉默SUMO2基因可以增加p53通路Mdm2的表達(dá)而發(fā)揮對(duì)大鼠椎間盤(pán)退變髓核細(xì)胞凋亡的保護(hù)作用。

4.3.3 CREB環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白（cAMP-response element binding protein，CREB）是由Yamamoto在PCI2細(xì)胞系的核提取物與大鼠腦組織中分離得到的可與環(huán)腺苷酸反應(yīng)元件（CRE）選擇性結(jié)合的核蛋白。CREB被稱為調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄的核因子，CREB和CRE結(jié)合后可提高CRE下游增殖基因的轉(zhuǎn)錄活性［28］。Akt可磷酸化CREB的Ser133位點(diǎn)，這一過(guò)程可引發(fā)CREB的轉(zhuǎn)錄激活以及CREB與CRB的親和力增加。CREB與CRE結(jié)合形成的CREB-CRE復(fù)合物會(huì)進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)與環(huán)磷酸腺苷（cAMP）反應(yīng)元件繼續(xù)結(jié)合，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞相關(guān)生長(zhǎng)基因的表達(dá)。CREB還被證明通過(guò)介導(dǎo)Akt通路上調(diào)一些抗凋亡基因的表達(dá)，如bcl-2、mcl-1［29］。CREB影響髓核細(xì)胞凋亡具體的效應(yīng)機(jī)制還需進(jìn)一步研究。

4.3.4 YAPYes相關(guān)蛋白（Yes-associated protein，YAP）作為一種Akt底物，由14-3-3結(jié)合蛋白純化而成，具有較強(qiáng)的促細(xì)胞凋亡能力。WEI L等［30］發(fā)現(xiàn)軟骨素合成酶3的消耗可以通過(guò)髓核細(xì)胞肌動(dòng)蛋白張力介導(dǎo)YAP的激活，進(jìn)一步誘導(dǎo)小鼠自發(fā)性IDD。Akt能夠以PI3K激酶依賴的方式磷酸化Ser127上的YAP。磷酸化的YAP通過(guò)核內(nèi)YAP與p73的轉(zhuǎn)錄活性反饋調(diào)節(jié)而介導(dǎo)凋亡抑制因子，發(fā)揮抗凋亡作用［31］，但YAP與PI3K通路對(duì)椎間盤(pán)髓核影響的相關(guān)基礎(chǔ)研究還有很大的研究空間。

5 小結(jié)與展望

髓核細(xì)胞數(shù)量的減少在IDD的發(fā)生發(fā)展中扮演著重要角色。髓核細(xì)胞的增殖障礙、凋亡和細(xì)胞外基質(zhì)的降解均能引起髓核細(xì)胞的數(shù)量減少，從而引發(fā)IDD。維持髓核細(xì)胞的正常功能有賴于其細(xì)胞外基質(zhì)如蛋白聚糖和Ⅱ型膠原的合成與分解平衡，這種平衡依賴于不同代謝通路的信號(hào)分子對(duì)髓核細(xì)胞微環(huán)境的調(diào)節(jié)。在IDD中，髓核細(xì)胞的分解代謝強(qiáng)于合成代謝，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)的降解和髓核細(xì)胞凋亡均增加。PI3K/Akt通路與髓核細(xì)胞增殖和凋亡密切相關(guān)，其主要通過(guò)調(diào)控髓核細(xì)胞的凋亡影響IDD的發(fā)病。PI3K/Akt信號(hào)通路對(duì)髓核細(xì)胞具有保護(hù)作用，可降低高糖、機(jī)械負(fù)荷、炎癥反應(yīng)等危險(xiǎn)因素對(duì)髓核細(xì)胞產(chǎn)生的不良影響，并在改善IDD上發(fā)揮一定作用。隨著人口老齡化的增加，PI3K/Akt通路有望成為各種危險(xiǎn)因素誘導(dǎo)的IDD潛在的治療靶點(diǎn)，進(jìn)一步探究PI3K/Akt通路有助于闡明IDD發(fā)病的分子機(jī)制，進(jìn)而發(fā)現(xiàn)通路下游中一些靶蛋白的未知作用，研究上游通路不同的激活方式和信號(hào)傳導(dǎo)途徑，尋找提高PI3K/Akt通路活性的特異性藥物，這可以為IDD的防治提供線索，對(duì)未來(lái)改善老年患者的生活質(zhì)量具有重大的臨床意義。