張紹虎，祝永福，張東偉，宇明慧，蘇 雅，王春花，夏黎明

(安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤一科，安徽 合肥 230031)

胃癌的惡性程度和病死率均較高[1]，且預(yù)后相對較差，其早期臨床癥狀不典型，往往就診時已進展至晚期，失去了前期干預(yù)的機會。而化學(xué)藥物治療多為胃癌晚期階段的首選治療方法[2]，化學(xué)治療可以降低腫瘤負荷、延長患者生存時間。但化學(xué)治療藥物在殺傷腫瘤細胞的過程中，由于各種不良反應(yīng)會降低患者的化學(xué)治療依從性，從而影響化學(xué)治療效果。本研究對參芪扶正注射液治療晚期胃癌的臨床療效和不良反應(yīng)進行評估，為其化學(xué)治療方案的優(yōu)化提供參考依據(jù)。

1 臨床資料

1.1 診斷標準 采用《臨床診療指南腫瘤分冊》[3]中胃癌診斷標準，并經(jīng)病理學(xué)、影像、實驗室等檢查確診為胃腺癌。

1.2 納入標準 ①符合上述胃癌診斷標準，TNM分期為Ⅳ期；②有可測量病灶者；③卡氏功能狀態(tài)(Karnofsky performance status, KPS) 評分不低于60分者；④預(yù)計生存期不少于3個月者；⑤入組前未曾接受抗腫瘤相關(guān)治療；⑥患者及其家屬對本臨床觀察內(nèi)容知情同意。

1.3 排除標準 ①有參芪扶正注射液禁忌證者；②非原發(fā)性胃癌患者；③過敏體質(zhì)者。

1.4 一般資料 采用隨機數(shù)字表法將2016年1月至2020年12月安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科收治的50例晚期胃腺癌患者隨機分為對照組、觀察組，每組25例。其中觀察組男18例，女7例；年齡35～72歲，平均年齡(53.68±10.07)歲；病程6～24個月，平均病程(11.08±4.06)個月；平均KPS評分(68.51±5.23)分。對照組男19例，女6例；年齡36～74歲，平均年齡(54.16±9.50)歲；病程5～22個月，平均病程(12.28±4.02)個月；平均KPS評分(69.50±5.94)分。兩組晚期胃癌患者一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(性別：χ2=0.104，P=0.747；年齡：t=0.173，P=0.863；病程：t=1.051，P=0.299；KPS評分：t=0.630，P=0.532)。

2 方法

2.1 治療方法

2.1.1 對照組 采取SOX化學(xué)治療方案。方法：口服替吉奧膠囊(齊魯制藥有限公司，國藥準字 H20100150，每粒20 mg)，每次40 mg(體表面積小于1.25 m2)或每次60 mg(體表面積1.25～1.5 m2)，早晚各1次，持續(xù)14 d后停藥7 d；奧沙利鉑(連云港江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字 H20000337)，靜脈滴注，第1天給予130 mg/m2；多西他賽(連云港江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字 H20020543)，靜脈滴注，第1天給予75 mg/m2。21 d為1個療程。

2.1.2 觀察組 在對照組的治療基礎(chǔ)上使用參芪扶正注射液(麗珠集團利民制藥廠，國藥準字Z19990065)聯(lián)合治療，靜脈滴注，每次250 mL，每日1次。以21 d為1個療程，兩組連續(xù)治療4個療程后評估結(jié)果。

2.2 指標觀察方法

2.2.1 腫瘤療效評估標準 參照臨床表現(xiàn)及實體瘤療效評價標準(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST)[4]評估療效。完全緩解(complete response，CR)：腫瘤病灶完全消退且維持4周以上；部分緩解(partial response，PR)：腫瘤病灶縮小率>50%且維持4周以上；穩(wěn)定(stable disease，SD)：檢測腫瘤病灶消減率<50%或增長率<25%；進展(progressive disease，PD)：腫瘤病灶增長率>25%或有新發(fā)病灶。

2.2.2 腫瘤標志物 抽取患者空腹靜脈血5 mL，采用化學(xué)發(fā)光法進行血清糖類抗原125(carbohydrate antigen 125, CA125)、癌胚抗原(carcinoma embryo antigen, CEA)測定。

2.2.3 脾胃氣虛證中醫(yī)證候積分 脾胃氣虛證主癥：食少納呆、神疲懶言、惡心嘔吐、脘腹疼痛，按無、輕度、中度、重度依次計0、2、4、6分；次癥：泛酸、噯氣、便溏、大便干結(jié)、黑便，按無、輕度、中度、重度依次計0、1、2、3分。各證候積分之和為脾胃氣虛證中醫(yī)證候積分。舌象、脈象不計分。分值越高代表癥狀越重。中醫(yī)證候積分標準見表1。中醫(yī)證候積分減少率=(治療前總積分-治療后總積分)/治療前總積分×100%。

表1 脾胃氣虛證中醫(yī)證候積分標準

2.2.4 KPS評分 治療前后分別采用KPS量表對患者的生活質(zhì)量進行評分，總分為100分，得分越高表明生活質(zhì)量越好。

2.2.5 癌因性疲乏(cancer related fatigue,CRF)評分 采用Piper癌因疲乏量表(the revised Piper’s fatigue scale, RPFS)[5]評定患者CRF程度，包括行為、情感、軀體、認知4個維度。評分越高表明CRF程度越嚴重。

2.2.6 生活質(zhì)量 采用生活質(zhì)量核心量表-30(quality of life questionnare-core 30, QLQ-C30)[6]評判晚期胃癌患者生活質(zhì)量，QLQ-C30評分較治療前下降≥20分表示顯效，下降10～19分表示有效，下降0～9分表示無變化，增加超過10分則判定為加重。

2.2.7 安全性評價 參照WHO推薦的實體瘤及毒性和不良反應(yīng)標準[7]，對患者的血液系統(tǒng)抑制、胃腸道不適、肝腎功能異常等不良反應(yīng)進行評價。

3 結(jié)果

3.1 兩組患者近期腫瘤療效比較 兩組患者近期腫瘤療效比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者近期腫瘤療效比較

3.2 兩組患者治療前后血清CA125、CEA水平比較 兩組患者治療前血清CA125、CEA水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。與治療前比較，兩組患者治療后血清CA125、CEA水平明顯下降(P<0.05)，且觀察組患者治療后血清CA125、CEA水平降低程度顯著大于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后血清CA125、CEA水平比較

3.3 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分、KPS評分比較 兩組患者治療前中醫(yī)證候積分、KPS評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。與治療前比較，兩組患者治療后中醫(yī)證候積分顯著下降(P<0.05)，KPS評分顯著升高(P<0.05)；與對照組比較，觀察組中醫(yī)證候積分、KPS評分改善更顯著(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分、KPS評分比較

3.4 兩組患者治療前后CRF評分比較 與治療前比較，觀察組患者治療后CRF總分及行為、軀體、認知評分均顯著降低(P<0.05)，而對照組患者治療后軀體評分顯著增加(P<0.05)，認知評分和總分呈升高趨勢(P>0.05)，行為、情感評分呈降低趨勢(P>0.05)。見表5。

表5 兩組患者治療前后CRF評分比較

3.5 兩組患者基于QLQ-C30評分的療效比較 兩組基于QLQ-C30評分的療效比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，觀察組療效顯著優(yōu)于對照組。見表6。

表6 兩組患者基于QLQ-C30評分的療效比較

3.6 兩組不良反應(yīng)比較 與對照組比較，觀察組患者血小板減少、血紅蛋白下降、白細胞減少、惡心嘔吐、乏力的發(fā)生率均顯著降低(P<0.05)。見表7。

表7 兩組不良反應(yīng)比較

4 討論

目前，針對晚期胃癌患者的治療多以化學(xué)治療為主，但缺乏標準化的治療方法。單一治療方式往往療效較差，現(xiàn)臨床多采用多種抗癌藥物聯(lián)合治療。其中奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧方案或多西他賽聯(lián)合替吉奧方案作為晚期胃癌治療的主要方案之一，具有較好的近期療效。但由于多數(shù)晚期腫瘤患者免疫功能低下，對化學(xué)治療藥物耐受性差，患者總生存時間往往只有10～13個月[8-10]。在多數(shù)癌癥治療中，聯(lián)合應(yīng)用中醫(yī)藥，可起到增強療效、提高耐受、改善患者生活質(zhì)量的作用。中醫(yī)理論認為，胃癌發(fā)病是毒聚胃腑、情志不暢、正氣虧虛、瘀血阻絡(luò)等多種病因綜合作用的結(jié)果。晚期胃癌患者脾胃虛弱、氣血虧虛，機體多呈失養(yǎng)之象。故以扶正為主，佐以祛邪為晚期胃癌治療之首選[11]。

陳宗慧等[12]研究發(fā)現(xiàn)，由黃芪、黨參組成的中藥制劑參芪扶正注射液，可顯著提高胃癌患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+等免疫細胞比例，改善胃癌患者免疫功能。研究[13-15]表明，參芪扶正注射液可通過調(diào)控白細胞介素(interleukin,IL)-12和腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor -α, TNF-α)等細胞因子表達，發(fā)揮抗腫瘤作用。其中IL-12多由T淋巴細胞分泌，可誘導(dǎo)CD4+T細胞向Th1細胞的極化，促進CD4+T細胞增殖，增加TNF-α、γ干擾素等細胞因子分泌，改善細胞免疫功能[16-17]。TNF-α主要由單核巨噬細胞分泌，通過促進骨髓基質(zhì)細胞產(chǎn)生集落刺激因子，促使中性粒細胞釋放，并刺激細胞分泌髓過氧化物酶，提高其吞噬能力；誘導(dǎo)B細胞分泌腫瘤特異性抗體和細胞因子，激活自然殺傷細胞、樹突狀細胞等，抑制腫瘤組織內(nèi)血管形成，提高巨噬細胞的吞噬能力及介導(dǎo)腫瘤局部的炎癥反應(yīng)等，使腫瘤組織出血壞死，從而達到抗腫瘤目的[18-19]。

參芪扶正注射液主要成分為黃芪、黨參，具有改善患者免疫功能、扶正固本的作用，在臨床上常用于癌癥的輔助治療。本研究發(fā)現(xiàn)，參芪扶正注射液可以提高晚期胃癌患者化學(xué)治療的耐受性，明顯提高患者生活質(zhì)量，不良反應(yīng)小。此外，聯(lián)合使用參芪扶正注射液的患者治療后血清CA125和CEA濃度均較對照組顯著下降，提示參芪扶正注射液可抑制腫瘤組織生長。聯(lián)合使用參芪扶正注射液治療后，患者的CRF中行為、軀體、認知維度評分及總分均顯著下降，基于QLQ-C30評分的療效更優(yōu)，且中醫(yī)證候積分、KPS評分改善亦更為顯著。結(jié)果證實，聯(lián)合使用參芪扶正注射液能夠有效緩解患者的CRF，改善其生活質(zhì)量。亦有研究[20]發(fā)現(xiàn)，腫瘤患者免疫功能低下、內(nèi)分泌功能紊亂及化學(xué)治療藥物導(dǎo)致的血液系統(tǒng)抑制等因素往往影響患者CRF，而中醫(yī)藥的應(yīng)用可顯著提高患者化學(xué)治療的耐受度，改善其生活質(zhì)量。本研究表明，與對照組比較，觀察組患者血小板減少、血紅蛋白下降、白細胞減少、惡心嘔吐、乏力的發(fā)生率顯著減少，參芪扶正注射液可能正是通過以上途徑來改善患者CRF。

綜上所述，參芪扶正注射液聯(lián)合化學(xué)治療可降低晚期胃癌患者相關(guān)血清腫瘤標志物濃度，改善患者CRF和生活質(zhì)量。