陳壯濠 林健雄 曾麗翔

目前抗結(jié)核治療大多采用標(biāo)準(zhǔn)短程治療方案(2H-R-Z-E/4H-R；H：異煙肼；R：利福平；Z：吡嗪酰胺；E：乙胺丁醇)，全程6個(gè)月。但該方案服藥時(shí)間長，患者治療依從性較差，隨訪管理難度大。從20世紀(jì)80年代開始，縮短抗結(jié)核療程一直是科研熱點(diǎn)。筆者采用含左氧氟沙星(Lfx)的4.5個(gè)月短程方案治療初治菌陽肺結(jié)核，以探討其臨床療效及應(yīng)用價(jià)值。

對(duì)象和方法

1.研究對(duì)象：采用前瞻性研究方法，于2017年1月至2019年12月連續(xù)納入汕頭市結(jié)核病防治所收治的132例初治菌陽肺結(jié)核患者，進(jìn)行編號(hào)；采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組(68例)和對(duì)照組(64例)。其中，觀察組男38例(55.9%)，女30例(44.1%)，年齡范圍為25～63歲，平均年齡為(45.34±4.18)歲；對(duì)照組男36例(56.3%)，女28例(43.7%)，年齡范圍為27～61歲，平均年齡為(42.28±4.59)歲。兩組性別分布及年齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.097，P=0.080；t=1.562，P=0.123)，具有可比性。本研究經(jīng)廣東省汕頭市科學(xué)技術(shù)局倫理審批，研究對(duì)象均簽署知情同意書。

2.納入及排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～65 歲；②痰抗酸桿菌涂片2次陽性或痰結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)陽性，胸部X線攝片(簡稱“胸片”)顯示肺部有活動(dòng)性結(jié)核病灶；③未接受過抗結(jié)核治療或抗結(jié)核治療時(shí)間不足1個(gè)月；④入組前進(jìn)行相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查，其中，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶及總膽紅素小于正常值上限的2倍；肌酐清除率(CrCl)>30 ml/min；血紅蛋白>70 g/L；血小板計(jì)數(shù)>50×109/L。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①耐藥結(jié)核病患者；②合并嚴(yán)重的肝臟、腎臟或心臟疾?。虎廴焉锘虿溉槠趮D女；④對(duì)試驗(yàn)藥物過敏者；⑤同時(shí)參加其他臨床試驗(yàn)者。

3.治療方案：對(duì)照組采用常規(guī)2H-R-Z-E/4H-R方案，觀察組采用4.5Lfx-H-R-E-Z方案。藥物劑量和用法：(1)體質(zhì)量≥50 kg者：異煙肼 300 mg/d、利福平600 mg/d、乙胺丁醇1000 mg/d、吡嗪酰胺1500 mg/d、左氧氟沙星800 mg/d；(2)體質(zhì)量<50 kg 者：異煙肼300 mg/d、利福平450 mg/d、乙胺丁醇750 mg/d、吡嗪酰胺1500 mg/d、左氧氟沙星600 mg/d。

4.痰結(jié)核分枝桿菌檢查：(1)治療前痰抗酸桿菌涂片檢查3次、痰結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)2次；(2)治療2個(gè)月內(nèi)，每半個(gè)月進(jìn)行一次痰抗酸桿菌涂片及痰結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)；(3)治療2個(gè)月后，每月進(jìn)行一次痰抗酸桿菌涂片及痰結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)。痰菌陰轉(zhuǎn)時(shí)間為連續(xù)2次痰菌檢查陰性，且之后的痰菌檢查不再出現(xiàn)陽性結(jié)果，以患者開始治療時(shí)間到第1次痰菌檢查結(jié)果陰性標(biāo)本收集時(shí)間計(jì)算。

5.胸片檢查：治療前和治療中，每個(gè)月復(fù)查胸片1次；療程結(jié)束后記錄病灶吸收情況，病灶吸收評(píng)定分為全吸、顯吸、吸收、不變、惡化。(1)全吸：無病灶；(2)顯吸：病灶吸收≥1/2原病灶；(3)吸收：病灶吸收<1/2原病灶；(4)不變：病灶無明顯變化；(5)惡化：病灶擴(kuò)大或播散。總有效率(%)=(吸收例數(shù)+顯吸例數(shù)+全吸例數(shù))/總例數(shù)×100%。

6.不良反應(yīng)：隨時(shí)記錄藥物的不良事件、處理方法及效果，定期記錄患者臨床癥狀的變化。治療前及治療后每月復(fù)查肝/腎功能、血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)、心電圖等。

7.治愈標(biāo)準(zhǔn)：完成規(guī)定的療程，連續(xù)2次痰涂片檢查陰性，其中1次在完成治療時(shí)。

8.隨訪：治療滿療程后，每3個(gè)月隨訪1次，直至療程結(jié)束后2年。隨訪內(nèi)容包括痰抗酸桿菌涂片、痰結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)、胸片等檢查。

9.統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料以“百分率或構(gòu)成比(%)”描述，組間差異的比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.治療轉(zhuǎn)歸：觀察組治愈率為100.0%(68/68)，明顯高于對(duì)照組的治愈率[90.6%(58/64)]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Fisher精確概率法，P=0.011)。

2.痰菌轉(zhuǎn)陰情況：觀察組和對(duì)照組治療4周時(shí)痰菌陰轉(zhuǎn)率分別為94.1%(64/68)和93.8%(60/64)；治療2個(gè)月末(8周)痰菌陰轉(zhuǎn)率分別為97.1%(66/68)和96.9%(62/64)，兩組比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Fisher精確概率法，P值均>0.05)。兩組治療12和16周時(shí)痰菌陰轉(zhuǎn)率均為100.0%；觀察組治療19周時(shí)痰菌陰轉(zhuǎn)率為100.0%；對(duì)照組6個(gè)月療程結(jié)束時(shí)痰菌陰轉(zhuǎn)率為100.0%。

表1 觀察組與對(duì)照組患者經(jīng)治療后胸部病灶吸收情況

3.病灶吸收情況：觀察組總有效率為100.0%(68/68)，對(duì)照組總有效率為90.6%(58/64)，兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.552，P=0.470)，見表1。

4.不良反應(yīng)及隨訪情況：觀察組和對(duì)照組的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率分別為20.6%(14/68)和18.8%(12/64)，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.070，P=0.791)。觀察組主要藥物不良反應(yīng)為肝損傷、胃腸反應(yīng)、心悸、粒細(xì)胞減少，分別為4例(5.9%)、4例(5.9%)、4例(5.9%)、2例(2.9%)；對(duì)照組主要藥物不良反應(yīng)為肝損傷(4例，6.3%)，其次為胃腸道反應(yīng)、皮疹、關(guān)節(jié)痛、頭暈及心悸，均為2例(3.1%)。在治療過程中，觀察組和對(duì)照組出現(xiàn)的藥物不良反應(yīng)經(jīng)對(duì)癥處理后癥狀均緩解，至療程結(jié)束時(shí)均未出現(xiàn)嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)。隨訪2年后，觀察組復(fù)發(fā)率為2.9%(2/68)，對(duì)照組為3.1%(2/64)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Fisher精確概率法，P=1.000)。

討 論

縮短方案療程可以提高患者治療依從性，節(jié)約醫(yī)療資源。同時(shí)，有效遏制結(jié)核病疫情迫切需要能縮短療程和有效治療結(jié)核病的新藥和新方案[1]。左氧氟沙星屬于第三代氟喹諾酮類藥物，具有廣譜抗菌作用，在肺泡巨噬細(xì)胞內(nèi)、肺組織、支氣管黏膜中的藥物濃度較高，且與一、二線抗結(jié)核藥物無交叉耐藥；該藥抗菌作用較強(qiáng)、較持久，可增加機(jī)體免疫功能，促進(jìn)病灶的吸收及空洞閉合[2]，且不良反應(yīng)較輕，安全性和耐受性良好，在治療肺結(jié)核中，表現(xiàn)出早期降低細(xì)菌負(fù)荷，加速痰菌陰轉(zhuǎn)方面的明顯優(yōu)勢。對(duì)于初治菌陽肺結(jié)核患者，左氧氟沙星已經(jīng)被證明有很好的早期殺菌活性，延遲的早期殺菌活性與異煙肼相當(dāng)，提示左氧氟沙星具有縮短結(jié)核病治療療程的效力。

近些年，國外報(bào)道了多篇關(guān)于含氟喹諾酮類藥物的4個(gè)月短程方案治療敏感肺結(jié)核的臨床研究[3-5]。這些研究均顯示，含氟喹諾酮類藥物方案在早期降低細(xì)菌負(fù)荷，加速痰菌陰轉(zhuǎn)方面較對(duì)照組有優(yōu)勢，但最終均因遠(yuǎn)期結(jié)核病復(fù)發(fā)率高于標(biāo)準(zhǔn)治療組而宣告失敗。本研究從三方面進(jìn)行了改進(jìn)：一是優(yōu)化藥物劑量，左氧氟沙星從常規(guī)劑量400 mg/d 提升至600～800 mg/d；二是優(yōu)化藥物組合，將莫西沙星改為左氧氟沙星；三是延長治療療程，將原來4個(gè)月改為4.5個(gè)月。結(jié)果表明，觀察組胸部病灶吸收情況優(yōu)于對(duì)照組，而痰菌陰轉(zhuǎn)率、不良反應(yīng)發(fā)生率、復(fù)發(fā)率結(jié)果相近。因此，筆者認(rèn)為含左氧氟沙星短程方案治療初治菌陽肺結(jié)核，療效非劣于標(biāo)準(zhǔn)方案，安全性與標(biāo)準(zhǔn)方案相當(dāng)。

本研究存在一定的局限和不足。本研究納入的研究對(duì)象是18～65歲初治菌陽肺結(jié)核患者，至于不在此年齡范圍的肺結(jié)核患者、復(fù)治患者、孕產(chǎn)婦等是否同樣適用，尚需更多數(shù)據(jù)支持；另外，本研究樣本量少，覆蓋面局限。同時(shí)，方案中左氧氟沙星為一種廣譜抗菌的藥物，擁有較強(qiáng)的抗菌作用，在臨床上能夠?qū)Χ喾N致病菌進(jìn)行治療，如果出現(xiàn)不規(guī)則的使用容易產(chǎn)生耐藥。而目前缺乏快速檢測氟喹諾酮類藥物耐藥的試劑盒，因此，在無氟喹諾酮類藥物藥物敏感性結(jié)果的情況下如何使用該方案，還需進(jìn)一步研究。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突