孟媛媛 李蘭蘭 吳海燕 衛(wèi)兵 劉紅霞

1.安徽省銅陵市中醫(yī)醫(yī)院婦科，安徽銅陵 244000；2.安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，安徽合肥 230601

宮腔粘連（intra uterine adhesions，IUA）是一種婦科常見疾病，由于子宮壁間相互粘連導(dǎo)致子宮腔部分閉塞，臨床上常表現(xiàn)出閉經(jīng)、月經(jīng)量減少等癥狀，是導(dǎo)致女性不孕的主要原因[1]。目前，宮腔鏡下宮腔粘連分離術(shù)（trans cervical resection adhesions，TCRA）為IUA主要治療措施，然而術(shù)后仍然存在再發(fā)粘連的可能性，術(shù)后再粘連的發(fā)生率高達(dá)62.5%，妊娠成功率低至22.5%[2-3]。中醫(yī)認(rèn)為，IUA 的病機(jī)為腎虛血瘀，屬于本虛標(biāo)實(shí)之證，治療應(yīng)以活血補(bǔ)腎、解毒化瘀為宜[4]。益腎活血方為安徽省銅陵市中醫(yī)醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）自擬的方劑，具有補(bǔ)血活血、通經(jīng)逐瘀、溫補(bǔ)腎陽之功效[5]。本研究探討自擬益腎活血方對(duì)難治性IUA TCRA 術(shù)后患者療效的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2019 年6 月至2021 年3 月收治的118例難治性IUA 患者。將所有病例依照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，每組59例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①西醫(yī)診斷符合《婦產(chǎn)科學(xué)》[6]標(biāo)準(zhǔn)，且IUA 評(píng)分≥9 分；②中醫(yī)診斷符合《中醫(yī)婦科學(xué)》[7]標(biāo)準(zhǔn)，且分型為腎虛血瘀證：月經(jīng)量減少、色黯或有瘀血塊、腹脹痛或酸痛、頭暈耳鳴、下腹墜脹、腰骶酸痛、乏力、性欲減退、畏寒肢冷、舌淡黯、脈沉細(xì)或沉澀；③年齡＞18 歲，有性生活史；④同意接受TCRA 治療；⑤簽署知情同意協(xié)議。排除標(biāo)準(zhǔn)：①下丘腦-垂體-卵巢病變或生理性閉經(jīng)所致的月經(jīng)??；②并發(fā)子宮內(nèi)膜異位癥、子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜結(jié)核、子宮腺肌癥等疾??；③并發(fā)生殖系統(tǒng)腫瘤、生殖系統(tǒng)先天性畸形；④認(rèn)知功能障礙；⑤并發(fā)心腦血管疾病。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2 治療方法

兩組均行TCRA 術(shù)，術(shù)后均給予常規(guī)治療，具體為：避孕3 個(gè)月，放置宮腔支持球囊5～7 d，連續(xù)口服戊酸雌二醇片（購自拜耳醫(yī)藥保健有限公司，規(guī)格1 mg/片，生產(chǎn)批號(hào)：20190423），經(jīng)期不停，劑量為3 mg/次，2 次/d，在治療第21 天加服黃體酮膠囊（購自浙江仙琚制藥股份有限公司，規(guī)格50 mg/粒，生產(chǎn)批號(hào)：20190215），劑量為100 mg/次，連續(xù)服用10 d，1 次/d。觀察組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上給予我院自擬的益腎活血方治療，方中含有雞血藤20 g、菟絲子15 g、大血藤15 g、淫羊藿10 g、覆盆子10 g、枸杞子10 g、丹參15 g、土茯苓15 g、桃仁10 g、川芎10 g、當(dāng)歸10 g、熟地黃20 g、川牛膝15 g、路路通10 g、虎杖10 g，加水煎至400 ml，400 ml/劑，1 劑/d，分早晚兩次溫服。兩組均連續(xù)治療3 個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

①治療前后IUA 評(píng)分和中醫(yī)證候評(píng)分。IUA 評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)包括粘連范圍、粘連性質(zhì)、子宮內(nèi)膜厚度、輸卵管開口狀態(tài)、月經(jīng)狀態(tài)、既往刮宮史、既往妊娠史，共7項(xiàng)，每項(xiàng)依據(jù)程度不同分別記為1、2、4 分，總分為28分，評(píng)分0～8 分為輕度，9～18 分為中度，19～28 分為重度[8]。中醫(yī)證候評(píng)分項(xiàng)目包括主證和次證，主證包括月經(jīng)量、經(jīng)期、月經(jīng)周期、色質(zhì)、下腹痛，癥狀按照無、輕、中、重分別評(píng)分為0、2、4、6 分；次證包括頭暈耳鳴、頭暈耳鳴、神疲乏力、腰骶酸痛、畏寒肢冷、性欲減、面色、經(jīng)前乳脹、舌脈，癥狀按照無、輕、中、重分別評(píng)分為0、1、2、3 分，總分為57 分，評(píng)分越高表示癥狀越嚴(yán)重[9]。②應(yīng)用LOGIQ700型陰道彩色多普勒超聲診斷儀檢查治療前和治療后3 個(gè)月的宮腔容積、子宮內(nèi)膜厚度、阻力指數(shù)（resistance index，RI）及搏動(dòng)指數(shù)（pulsatility index，PI）。③分別于治療前和治療后3 個(gè)月采集兩組空腹?fàn)顟B(tài)下的靜脈血5 ml，300 r/min 離心10 min，離心半徑15 cm，分離獲得血清，-20℃冷凍保存待檢，采用購自酶聯(lián)免疫吸附法血清轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制因子-1（tissue inhibitor of metalloproteinase-1，TIMP-1）。④記錄治療期間不良反應(yīng)的發(fā)生情況，如胃不適、惡心腹瀉等。

1.4 臨床療效

臨床療效分為[9]，①治愈：IUA 評(píng)分減小≥90%，宮腔鏡下可見內(nèi)膜表面光滑，宮腔無任何粘連，輸卵管開口和雙側(cè)宮角清晰可見。②顯效：70%≤IUA 評(píng)分減小＜90%，宮腔鏡下可見宮腔的形態(tài)基本正常，宮腔有部分粘連。③有效：30%≤IUA 評(píng)分減?。?0%，宮腔鏡下可見宮腔粘連有所改善。④無效：IUA 評(píng)分減?。?0%，宮腔鏡下可見宮腔粘連無改善。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 24.0 對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)和百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

觀察組臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。見表2。

表2 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.2 兩組治療前后IUA 評(píng)分和中醫(yī)證候評(píng)分比較

治療前兩組IUA 評(píng)分和中醫(yī)證候評(píng)分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）；治療后兩組IUA 評(píng)分和中醫(yī)證候評(píng)分均低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后IUA 評(píng)分和中醫(yī)證候評(píng)分比較（分，）

表3 兩組治療前后IUA 評(píng)分和中醫(yī)證候評(píng)分比較（分，）

注 IUA：難治性宮腔粘連

2.3 兩組治療前后宮腔容積、子宮內(nèi)膜厚度、RI 及PI比較

治療前兩組宮腔容積、子宮內(nèi)膜厚度、RI 及PI 比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）；治療后兩組宮腔容積、子宮內(nèi)膜厚度均大于治療前，而RI、PI 小于治療前，且觀察組宮腔容積、子宮內(nèi)膜厚度均大于對(duì)照組，RI、PI 均小于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。見表4。

表4 兩組治療前后宮腔容積、子宮內(nèi)膜厚度、RI 及PI 比較（）

表4 兩組治療前后宮腔容積、子宮內(nèi)膜厚度、RI 及PI 比較（）

注 RI：阻力指數(shù)；PI：搏動(dòng)指數(shù)

2.4 兩組治療前后血清TGF-β1、TIMP-1 水平比較

治療前兩組血清TGF-β1、TIMP-1 水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）；治療后兩組血清TGFβ1、TIMP-1 水平均低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。見表5。

表5 兩組治療前后血清TGF-β1、TIMP-1 水平比較（μg/L，）

表5 兩組治療前后血清TGF-β1、TIMP-1 水平比較（μg/L，）

注 TGF-β1：血清轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1；TIMP-1：基質(zhì)金屬蛋白酶抑制因子-1

2.5 兩組不良反應(yīng)比較

治療期間，觀察組發(fā)生輕微胃不適2例、輕微惡心腹瀉3例，不良反應(yīng)發(fā)生率為8.47%（5/59）；對(duì)照組發(fā)生輕微胃不適3例、輕微惡心腹瀉4例，不良反應(yīng)發(fā)生率為11.86%（7/59）；兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.371，P=0.542）。

3 討論

臨床治療IUA 的主要目的為消除相關(guān)臨床癥狀、促進(jìn)子宮內(nèi)膜修復(fù)再生、預(yù)防再粘連、恢復(fù)生育功能，最主要的治療手段為TCRA，然而由于殘存子宮內(nèi)膜較少會(huì)導(dǎo)致月經(jīng)和生育能力恢復(fù)較差，難以滿足患者的需求[10-12]。TCRA 術(shù)后再粘連的預(yù)防也是一項(xiàng)難題，因此中重度IUA 也稱為難治性IUA，是目前臨床上的難點(diǎn)。雌激素用于術(shù)后子宮內(nèi)膜的再生修復(fù)治療是臨床上最普遍的措施，然而雌激素發(fā)揮作用需要有足夠的殘留內(nèi)膜，難治性IUA 患者的子宮內(nèi)膜大面積損傷，使得雌激素難以發(fā)揮療效，對(duì)預(yù)防再粘連、修復(fù)子宮內(nèi)膜、改善生殖功能方面的療效很小[13]。

中醫(yī)認(rèn)為，IUA 屬“不孕證”“月經(jīng)過少”“婦人腹痛”等范疇，病位在子宮，病機(jī)為虛、熱、瘀，由于金刃損傷胞宮，致使子宮內(nèi)膜受損，瘀血邪氣滯于胞宮，氣機(jī)受阻，脈道不暢，經(jīng)血不行，日久胞脈閉塞，形成粘連，TCRA 還能夠直接損傷胞脈胞宮，損傷內(nèi)膜，致使腎-天癸-沖任-胞宮失調(diào)，故治療應(yīng)以補(bǔ)腎益血、解毒化瘀為宜[14]。益腎活血方中的雞血藤有調(diào)經(jīng)止痛、補(bǔ)血活血之功效。菟絲子有補(bǔ)益腎精、溫補(bǔ)腎陽之功效；大血藤有活血止痛、清熱解毒之功效；淫羊藿有溫補(bǔ)腎陽之功效；覆盆子有補(bǔ)腎固精之功效；熟地黃、枸杞子有填精益髓、滋陰補(bǔ)血之功效；丹參、路路通、川芎有通經(jīng)活血之功效；土茯苓、虎杖有清熱解毒之功效；桃仁有活血化瘀之功效；川牛膝有通經(jīng)逐瘀之功效；當(dāng)歸有活血補(bǔ)血之功效，諸藥合用，發(fā)揮化瘀解毒、補(bǔ)腎益血的作用[15]。

難治性IUA TCRA 術(shù)后患者的宮腔解剖學(xué)形態(tài)和宮腔容積能夠在一定程度上恢復(fù)，然而由于殘存子宮內(nèi)膜較少，生殖功能恢復(fù)較差，較易發(fā)生宮腔再粘連。本研究結(jié)果可見，自擬益腎活血方輔助用于難治性IUA TCRA 術(shù)后患者的治療，有助于改善患者癥狀，增加子宮內(nèi)膜厚度。益腎活血方中多味中藥連用，陰陽兼補(bǔ)，標(biāo)本兼治，補(bǔ)腎固陽，益血活血，提神元?dú)?，?lián)合雌激素治療，中西醫(yī)相結(jié)合，療效優(yōu)于單純西藥治療。現(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示，益腎活血方中的淫羊藿有抗炎、抗氧化、調(diào)節(jié)免疫功能和血液流變學(xué)的作用，還有性激素樣作用，有助于生殖功能的改善；菟絲子能夠減輕生殖損傷，調(diào)節(jié)滋養(yǎng)細(xì)胞凋亡和增殖，發(fā)揮保胎的作用[16-17]。有文獻(xiàn)報(bào)道，IUA 的病理變化為子宮內(nèi)膜受損，其功能層的增生修復(fù)能力降低，在局部的纖維細(xì)胞活血增強(qiáng)，大量的纖維細(xì)胞增生，纖維組織部分取代內(nèi)膜組織，導(dǎo)致結(jié)締組織增生，形成瘢痕，IUA形成[18-19]。而TGF-β1 為常見的纖維化因子，隨著IUA患者子宮內(nèi)膜纖維化面積增加，TGF-β 能夠刺激間質(zhì)細(xì)胞的生成，促進(jìn)成纖維細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的形成，加速纖維粘連形成[20-22]。TIMP-1 主要由巨噬細(xì)胞和結(jié)締組織細(xì)胞產(chǎn)生，是基質(zhì)金屬蛋白酶-9（matrix metalloprotein-9，MMP-9）的內(nèi)源性特異性抑制劑，且MMP-9 會(huì)隨IUA 程度加重而降低，導(dǎo)致纖溶系統(tǒng)失衡，結(jié)締組織替代了子宮內(nèi)膜組織，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜纖維化，粘連形成[23-25]。現(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示，益腎活血方中當(dāng)歸的主要活性成分當(dāng)歸多糖會(huì)抑制TGF-β1誘導(dǎo)的成纖維細(xì)胞增殖，下調(diào)CTGF 的表達(dá)，有抗纖維化的作用；丹參有抗纖維化、抗氧化、抗炎、改善微循環(huán)等作用[26-27]。由本研究結(jié)合結(jié)果推測(cè)，自擬益腎活血方在難治性IUA TCRA 術(shù)后的治療中發(fā)揮作用，可能通過調(diào)節(jié)術(shù)后患者體內(nèi)纖維化因子的表達(dá)來抑制子宮內(nèi)膜的纖維化，從而預(yù)防術(shù)后再粘連的發(fā)生。另外，本研究結(jié)果顯示，自擬益腎活血方未增加不良反應(yīng)，提示自擬益腎活血方安全性較好。

綜上所述，自擬益腎活血方輔助用于難治性IUA TCRA 術(shù)后患者的治療，能夠提高療效，減輕癥狀，增加子宮內(nèi)膜厚度，調(diào)節(jié)體內(nèi)纖維化因子表達(dá)，且安全性較好。