何亞琳 楊嘉欣 程志強

1.北京中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，北京 100029；2.中日友好醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合腫瘤內(nèi)科，北京 100029

混合型肝細(xì)胞膽管細(xì)胞癌（combined hepatocellular-cholangiocarcinoma，cHCC-CCA）屬于原發(fā)性肝癌最少見的一種類型[1]，除侵襲性外，臨床癥狀不典型和病理異質(zhì)性導(dǎo)致其與肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）或肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）相比存活率更低。對于不可切除或復(fù)發(fā)的患者，由于腫瘤細(xì)胞的雙重性，治療具有挑戰(zhàn)性[2-3]。化療及免疫治療可供參考，但相關(guān)報道較少[4]。本研究報道1例在中日友好醫(yī)院（以下簡稱“我院”）經(jīng)SOX 方案聯(lián)合程序性細(xì)胞死亡蛋白1（programmed cell death protein-1，PD-1）抑制劑治療后，最終達到病理學(xué)完全緩解的ⅢB 期cHCC-CCA 患者的診治過程，以提高cHCC-CCA 的診療水平。

1 病例資料

患者，男，43 歲，身高168 cm，體重57 kg，既往膽囊結(jié)石病史。主因“間斷右上腹疼痛3 年，加重半年”2019 年2 月9 日就診于我院普外科，腹部超聲示：肝右葉膽囊旁見3.8 cm×3.0 cm 的低回聲，形態(tài)不規(guī)則，門靜脈內(nèi)充滿低回聲，肝門部見3.5 cm×3.2 cm 的低回聲；膽囊內(nèi)見4.4 cm×3.1 cm 的低回聲，內(nèi)見血流信號，考慮肝實性占位，膽囊實性占位；肝門部淋巴結(jié)腫大；門靜脈瘤栓。腹部增強CT 示：膽囊周圍軟組織腫塊影，肝門區(qū)多發(fā)腫大淋巴結(jié)，肝十二指腸韌帶淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，腹膜后稍大淋巴結(jié)，轉(zhuǎn)移不除外。腹部MRI示：膽囊周圍異常信號，肝門區(qū)及腹膜后見腫大淋巴結(jié)。PET-CT 示：膽囊窩內(nèi)膽囊壁局部呈腫塊樣增厚與肝實質(zhì)分界不清，葡萄糖代謝異常升高，腹主動脈前方及肝門區(qū)多發(fā)腫大淋巴結(jié)呈高葡萄糖代謝，考慮惡性腫瘤。為明確診斷2019 年2 月11 日選取肝右葉實性占位為靶區(qū)行穿刺活檢，病理回報示：（肝）低分化癌，免疫組化：CK7（+），GS（+），Ki67（熱點區(qū)70%），GPC-3（-），CK20（灶性+），CK8/18（+），CEA（+），Hepatocyte（+），AFP（-），CK19（+），CD34（血管+）（病理形態(tài)見圖1）。結(jié)合組織學(xué)特征及免疫組化，經(jīng)我院及北京協(xié)和醫(yī)院病理科會診，認(rèn)為符合肝細(xì)胞癌伴膽管分化（圖1A），提示同時具有肝細(xì)胞癌特征和膽管細(xì)胞癌特征（圖1B～E）。診斷：低分化混合型肝細(xì)胞膽管細(xì)胞癌，cT2N1M0ⅢB 期。經(jīng)多學(xué)科會診討論認(rèn)為肝部病灶大，侵犯淋巴結(jié)多，且肝門區(qū)周圍淋巴結(jié)血供豐富，無法根治性切除，建議轉(zhuǎn)至內(nèi)科行新輔助化療以減瘤降期。

圖1 肝右葉穿刺病理及免疫組化

2019 年2 月23 日開始在中西醫(yī)結(jié)合腫瘤內(nèi)科行全身化療，綜合考慮患者的耐受性和腫瘤病理特點，制訂SOX 方案化療（奧沙利鉑200 mg，靜脈點滴，d1+替吉奧60 mg，口服，2 次/d，d1～d14，21 d 為1 個周期），期間檢測PD-1、細(xì)胞程序性死亡-配體1（programmed cell death-Ligand 1，PD-L1）表達為陰性，腫瘤突變負(fù)荷10 mut/Mb，錯配修復(fù)基因正常，微衛(wèi)星穩(wěn)定；第2 周期化療時加用PD-1 抑制劑（特瑞普利單抗240 mg，靜脈點滴，d1）聯(lián)合治療，7 個周期后復(fù)查影像學(xué)檢查示膽囊周圍軟組織腫塊影基本退縮，治療有效。第8 次輸注奧沙利鉑過程中出現(xiàn)雙上肢、頸部及前胸部大片紅疹，伴瘙癢、面部潮紅，考慮奧沙利鉑過敏反應(yīng)，后續(xù)維持治療改為單藥替吉奧聯(lián)合特瑞普利單抗治療8 個周期，過程中患者耐受良好，未出現(xiàn)免疫相關(guān)不良反應(yīng)，復(fù)查PET-CT 示：膽囊體積縮小，膽囊窩放射性濃聚灶消失，肝門區(qū)多發(fā)放射性濃聚淋巴結(jié)消失，考慮達到影像學(xué)完全緩解。2020 年1 月6 日之后因新型冠狀病毒疫情原因治療中斷，未再行任何抗腫瘤治療。2020 年9 月3 日復(fù)查示膽囊壁強化，其余病情穩(wěn)定（影像學(xué)變化見圖2～3）。為避免膽囊結(jié)石長期慢性炎癥刺激對病情的影響，降低復(fù)發(fā)風(fēng)險，于9 月15 日行膽囊及部分肝切除術(shù)，術(shù)后病理：（膽囊及部分肝）膽囊慢性炎，膽囊結(jié)石，黏膜面大部退變壞死，局灶殘留黏膜上皮中度非典型增生，膽囊底部局部出血，膽囊床面附著小塊肝組織，“肝殘端”及“膽總管斷端”未見癌；淋巴結(jié)未見轉(zhuǎn)移癌（第8 組淋巴結(jié)0/2，第12A 組淋巴結(jié)0/1，第12P 組淋巴結(jié)0/1），肝十二指腸韌帶淋巴結(jié)病理檢查結(jié)果示：脂肪纖維結(jié)締組織，未見淋巴結(jié)，未見癌。免疫組化結(jié)果：（15 號片膽囊）CK（AE1/AE3）（+），CK7（+），CEA（部分+），Ki67（MIB-1）（5%+），P53（-）。（18 號片膽囊）CK（AE1/AE3）（+），CK7（+），CEA（部分+），Ki67（MIB-1）（10%+），P53（-）。術(shù)后恢復(fù)良好，隨訪至今病情穩(wěn)定。

圖2 患者治療前后腹部增強CT 影像比較

2 討論

圖3 患者基線治療前和治療8.5 個月后PET-CT

原發(fā)性肝癌組織學(xué)分型包括HCC、ICC 和cHCCCCA，其中cHCC-CCA 僅占2%[5]，發(fā)病率為0.4%～14.2%[6]。近年來，cHCC-CCA 的發(fā)生率及死亡率持續(xù)增長，但總體研究進展較為緩慢[7]。臨床上cHCC-CCA既可表現(xiàn)出類似HCC 門靜脈瘤栓發(fā)生率高的特點，也具有類似ICC 血供差、易淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的特點[8]。確診必須建立在HCC 和ICC 病理學(xué)分化證據(jù)之上，常以兩個單克隆起源的肝細(xì)胞與膽管細(xì)胞分化在同一腫瘤細(xì)胞中密切融合為特征[9]。常用的免疫組化標(biāo)志物包括膽管源性標(biāo)志物CK7、CK19 和肝源性標(biāo)志物CK8/18、Hepatocyte、GPC-3、AFP 等。缺乏系統(tǒng)性治療方法且整體預(yù)后差是cHCC-CCA 的顯著特點，首選手術(shù)切除，但平均復(fù)發(fā)時間約為5.4 個月，5 年生存率僅為23%～32%[10]；其他局部治療方式包括經(jīng)導(dǎo)管動脈栓塞化療、肝動脈灌注化療和消融治療等[11]，總生存期仍不超過16 個月[12]；對于不能切除的cHCC-CCA患者，全身治療的證據(jù)依賴于病例報告和小型回顧性研究，大多根據(jù)HCC 或ICC 的指南進行，如吉西他濱、鉑類、5-氟尿嘧啶等[13-14]。免疫檢查點抑制劑為cHCC-CCA 提供了更多的選擇，CheckMate 040 研究[15]是PD-1 抑制劑治療肝癌的里程碑，但聯(lián)合化療治療cHCC-CCA 大多見于小樣本的病例報告，如帕博麗珠單抗三線治療1例cHCC-CCA 術(shù)后肺轉(zhuǎn)移患者達到影像學(xué)完全緩解[16]。特瑞普利單抗作為國內(nèi)自主研發(fā)的創(chuàng)新藥，已有研究表明對多種惡性腫瘤療效顯著且安全性可控[17-20]，但針對原發(fā)性肝癌仍在進行Ⅱ期多中心臨床試驗。

本例患者按肝穿病理和免疫組化特點診斷為低分化cHCC-CCA，按AJCC 第8 版TNM 分期標(biāo)準(zhǔn)[21]為cT2N1M0ⅢB 期，病期偏晚，提示預(yù)后不良。研究顯示[22]。SOX 方案在晚期HCC 中的療效與指南推薦的FOLFOX 方案相當(dāng)，但SOX 方案顯示出更好的安全性，且住院日短，綜合以上因素為該患者制訂了SOX 方案化療。化療藥物可激活免疫原性細(xì)胞的死亡，改變腫瘤微環(huán)境，新抗原的產(chǎn)生可以激活腫瘤免疫，促進細(xì)胞毒性療法與免疫檢查點抑制劑的協(xié)調(diào)作用[23]。此外細(xì)胞毒性治療可以刺激T 細(xì)胞免疫反應(yīng)，從而增強治療效果[24]，故該患者從第二周期化療開始聯(lián)合使用特瑞普利單抗。

免疫檢查點抑制劑療效的預(yù)測標(biāo)志物是臨床研究的重點，常用的有PD-L1、腫瘤突變負(fù)荷、微衛(wèi)星狀態(tài)等，但不同標(biāo)志物對肝癌的預(yù)后價值仍有待評估[25]。CheckMate 040、KEYNOTE-224等研究[15,26]入組原發(fā)性肝癌患者時也并未強調(diào)PD-L1 表達情況。本例患者在使用PD-1 抑制劑前相關(guān)檢測呈陰性，并不屬于傳統(tǒng)意義上的獲益人群，但最終病灶由原先的不可切除變?yōu)榭汕谐?，術(shù)后病理證實達到完全緩解，療效顯著，且治療過程中患者未出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎、甲狀腺功能異常等免疫相關(guān)不良反應(yīng)。因此，不同藥物的相關(guān)免疫預(yù)測因子或有不同，臨床上檢測結(jié)果陰性暫不能影響醫(yī)生推薦使用免疫檢查點抑制劑的決策，多項結(jié)果的綜合評價可能更有助于指導(dǎo)臨床應(yīng)用。