馮艷珍 王在強 綜述 傅恩清 審校

惡性胸腔積液（malignant pleural effusion，MPE）是指原發(fā)于胸膜的惡性腫瘤或者其他部位腫瘤轉移至胸膜引起的胸腔內(nèi)液體積聚，前者主要指惡性胸膜間皮瘤，后者常見于肺癌、乳腺癌等。MPE往往會導致患者呼吸或循環(huán)功能障礙，表現(xiàn)為呼吸困難、胸悶等不適癥狀，嚴重影響患者生存質(zhì)量甚至危及生命?；颊咭坏┐_診MPE，多提示進入癌癥晚期，預后較差。并發(fā)MPE的肺癌患者中位生存期為4～7個月，遠低于無積液或因積液量較少無法明確性質(zhì)者[1]。隨著中國癌癥發(fā)病率的不斷升高，MPE的發(fā)病和管理將面臨更加嚴峻的挑戰(zhàn)。由于超過50%的MPE患者在單純引流積液后會復發(fā)[2]，對于有積液相關癥狀的MPE患者，國內(nèi)外共識均推薦盡早給予效果確切的胸腔干預措施，如胸膜固定術或留置胸腔導管，防止呼吸困難等癥狀的反復發(fā)生，降低再次胸腔干預的風險[3-5]。即使在有效的全身抗腫瘤治療的條件下，早期干預MPE仍可帶來臨床獲益[6]。

目前國內(nèi)外對MPE的治療均為姑息性，旨在緩解積液相關癥狀，降低胸腔干預次數(shù)[5]。胸膜固定術是治療MPE的主要方法，適用于預計生存期超過3個月且積液排出后肺復張情況良好者。2018年美國胸科協(xié)會及歐洲呼吸病學會發(fā)布的MPE管理指南中，滑石粉胸膜固定術被推薦為有癥狀MPE患者的一線治療[3-4]。然而，目前胸膜固定術治療MPE的作用機制尚未完全明確，對硬化劑及硬化劑輸注途徑的選擇仍存在爭議，這些給臨床工作帶來了極大的困惑。因此本文將針對以上問題展開綜述。

1 胸膜固定術治療MPE的機制

1.1 硬化劑誘導胸膜炎癥反應，纖維蛋白滲出、黏連

胸膜間皮細胞在硬化劑的刺激下產(chǎn)生炎性介質(zhì)，如白細胞介素-8(interleukin-8，IL-8)、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor α，TNF-α）、單核細胞趨化蛋白-1等，誘導中性粒細胞、單核細胞聚集并活化，釋放TNF-α、IL-1α、IL-6、IL-1β、IL-10 和 IL-12等多種細胞因子，維持已經(jīng)激活的胸膜炎癥反應[7-9]。胸膜局部凝血級聯(lián)反應被激活，大量纖維蛋白產(chǎn)生并滲入胸膜腔。間皮細胞持續(xù)釋放纖溶酶原激活物抑制劑-1，抑制組織纖溶酶原激活物產(chǎn)生，減少胸腔內(nèi)纖維蛋白降解，促進纖維蛋白沉積、黏連[10]。在硬化劑和炎癥介質(zhì)的作用下，間皮細胞釋放血小板源性生長因子、成纖維細胞生長因子和轉化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β），促進成纖維細胞的增殖、活化，增加膠原纖維和細胞外基質(zhì)的產(chǎn)生，臟、壁層胸膜間形成牢固的纖維黏連[11]，封閉胸膜腔以阻止液體再次積聚。

1.2 抑制血管生成活性增強，VEGF調(diào)控的血管生成參與胸膜纖維黏連的形成

血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和血管內(nèi)皮抑素所調(diào)節(jié)的血管生成參與胸膜固定術的發(fā)展過程[12-13]。胸膜間皮細胞、腫瘤細胞和炎性細胞產(chǎn)生的VEGF促進胸膜新生血管形成，增加血管內(nèi)成分滲出，加重MPE。在硬化劑的作用下，胸膜間皮細胞釋放大量內(nèi)皮抑素，逆轉胸膜腔內(nèi)促血管生成的環(huán)境，進而抑制腫瘤的生長，減少MPE產(chǎn)生[12]?；A研究發(fā)現(xiàn)胸膜固定術后形成的胸膜間連續(xù)性黏連并非是單純的纖維疤痕，其內(nèi)部存在血管和神經(jīng)支配的結締組織[14]。新西蘭兔胸膜腔內(nèi)注入抗VEGF抗體后，滑石粉及硝酸銀誘導的胸膜黏連程度和血管新生程度均顯著降低，表明阻斷VEGE通路會弱化胸膜固定術療效[13]。VEGF一方面促進MPE產(chǎn)生，另一方面通過參與胸膜固定術封閉胸膜腔阻斷MPE積聚。探索硬化劑給藥前后胸膜腔促進或抑制血管生成因子的動態(tài)變化，有助于明確血管生成在胸膜固定術治療MPE中發(fā)揮的作用，還有助于指導臨床實踐，如在硬化劑給藥前，胸腔內(nèi)應用bevacizumab或重組型人血管內(nèi)皮抑素等抗血管生成藥物是否會降低胸膜固定術的療效，但這需要設計合理的臨床研究去驗證。

2 硬化劑種類

2.1 滑石粉

數(shù)十年來，研究者們嘗試過多種硬化劑注入胸膜腔以達到理想的封腔效果，其中滑石粉在歐美國家使用最為廣泛，而且被認為療效優(yōu)于多西環(huán)素、博來霉素等傳統(tǒng)硬化劑[15]。多項大型隨機對照研究[16-19]從不同的角度評價了滑石粉胸膜固定術治療有癥狀MPE患者的療效和安全性，相關的研究方法和結果見表1。相比于單獨留置胸腔引流管（indwelling pleural catheter，IPC），滑石粉胸膜固定術引起胸膜固定成功率更高，在緩解患者呼吸困難癥狀、改善患者生存質(zhì)量、不良反應發(fā)生率等方面無顯著性差異，但增加了患者從治療到死亡的總住院天數(shù)[16-18]。外科胸腔鏡下部分胸膜切除術在改善惡性間皮瘤并發(fā)胸腔積液患者生存方面并未優(yōu)于滑石粉胸膜固定術，相反增加了手術相關的并發(fā)癥和住院時間[19]。

表1 滑石粉胸膜固定術治療惡性胸腔積液主要的大型臨床隨機對照研究

既往文獻報道滑石粉胸膜固定術后的患者會出現(xiàn)呼吸衰竭、急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）等嚴重不良反應[20]。研究證實滑石粉的粒徑過?。ǎ?5μm）是導致MPE患者出現(xiàn)ARDS和呼吸衰竭的關鍵因素，強調(diào)了大顆粒醫(yī)用無菌滑石粉具有良好的安全性[8]。值得關注的是，一項回顧性分析[21]顯示，4例（17%）MPE患者在接受大顆粒滑石粉（平均粒徑25 μm）胸膜固定術治療后出現(xiàn)ARDS，發(fā)現(xiàn)高齡、肺間質(zhì)異常是導致ARDS的高危因素。因此，對于高齡或者存在肺間質(zhì)疾病的有癥狀MPE患者，臨床醫(yī)師應謹慎選擇滑石粉胸膜固定術。然而，目前中國僅有外用級別的滑石粉，不生產(chǎn)胸膜固定術所需的大顆粒無菌醫(yī)用滑石粉，導致滑石粉胸膜固定術在我國應用受限。

2.2 聚維酮碘

作為臨床上應用廣泛的消毒劑，聚維酮碘在一項多中心前瞻性研究[22]中被認為可誘導胸膜固定術治療復發(fā)性胸腔積液：10%聚維酮碘溶液20 mL與生理鹽水80 mL混合后注入胸膜腔保留2 h，結果顯示50例（96.1%）患者未出現(xiàn)積液復發(fā)，5例（5.8%）患者出現(xiàn)劇烈胸痛和低血壓，且治療后30 d未出現(xiàn)死亡事件。國內(nèi)回顧性研究采用碘制劑溶液注入胸膜腔治療MPE也取得了較為理想的效果[23-24]，但是較高的不良反應發(fā)生率（發(fā)熱、胸痛為主）也不容忽視。一項小樣本隨機對照研究[25]發(fā)現(xiàn)聚維酮碘組和滑石粉組的MPE患者的完全緩解率和不良反應發(fā)生率并無顯著性差異，初步支持了該方法具有一定的療效和安全性。西班牙學者開展研究[26]表明聚維酮碘治療MPE的療效優(yōu)于土霉素。Bagheri等[27]發(fā)現(xiàn)聚維酮碘與博來霉素治療MPE效果類似，但前者成本更為低廉，臨床推廣價值更大。目前含碘制劑誘導胸膜固定術治療MPE的研究見表2。

表2 聚維酮碘胸膜固定術治療MPE的相關臨床研究

血液碘酸鉀過高會損傷視網(wǎng)膜色素上皮細胞。有報道3例患者在胸腔鏡下肺葉切除術后使用大劑量聚維酮碘（含3～7.5 g碘酸鉀）沖洗胸膜腔后出現(xiàn)了視力喪失[28]。胸膜固定術中的常規(guī)劑量為10% 聚維酮碘溶液20 mL（約含0.3 g碘酸鉀），遠低于出現(xiàn)視力受損的濃度。此外，理論上血液中游離碘濃度過高會導致甲狀腺功能異常或碘中毒癥狀，但目前尚缺乏文獻報道?？傊?，聚維酮碘胸膜固定術治療MPE的有效性和安全性目前缺少大樣本臨床研究支持，誘導胸膜固定術最有效且安全的含碘制劑濃度仍需要進一步探索。

2.3 細菌性生物反應調(diào)節(jié)劑

細菌性生物反應調(diào)節(jié)劑是國內(nèi)應用較廣泛的胸膜硬化劑，而且滅活菌體的主要成分脂多糖還可通過激活機體適應性免疫系統(tǒng)進而發(fā)揮抗腫瘤作用。該類藥物常與化療藥物（以鉑類為主）聯(lián)合應用，二者產(chǎn)生協(xié)同作用，既增強抗腫瘤作用，又降低化療藥的不良反應[29]。此外，這類硬化劑對胸膜的刺激作用相對較低，對于高齡、難以耐受胸腔內(nèi)化療的MPE患者，可作為優(yōu)先選擇。

目前，常用于胸膜固定術的細菌性生物反應調(diào)節(jié)劑有A群鏈球菌制劑、銅綠假單胞菌注射液（pseudomonas aeruginosa mannose-sensitive hemagglutinin，PA-MSHA）和和紅色諾卡氏菌細胞壁骨架（Nocardia rubra cell wall skeleton，N-CWS）。一項回顧性研究[30]比較了OK-432（A群溶血性鏈球菌經(jīng)滅活處理的凍干粉劑，日本產(chǎn)品）與滑石粉治療MPE的有效性，共納入94例并發(fā)MPE的肺腺癌患者（OK-432組：64例，滑石粉組：30例）。該研究采用傾向評分匹配分析（每組26例）方法，結果顯示兩種硬化劑治療后第30天、90天胸膜固定成功率均無顯著性差異。Shinno等[21]的研究也認為OK-432 治療MPE的療效與滑石粉相近，且OK-432未引起ARDS，提示OK-432的安全性優(yōu)于滑石粉。沙培林（注射用A群鏈球菌，和OK-432為同一類藥物）聯(lián)合順鉑治療MPE的療效優(yōu)于順鉑單藥，不良反應發(fā)生率更低，有效改善了患者的生存質(zhì)量[31]?；A研究發(fā)現(xiàn)PA-MSHA可抑制肺癌細胞、胃癌細胞增殖[32-33]。PA-MSHA單藥或聯(lián)合順鉑治療MPE的有效性顯著優(yōu)于順鉑或IL-2，總有效率均超過80%，且可減輕全身化療的消化道反應和骨髓抑制[34-35]。N-CWS控制MPE的療效優(yōu)于IPC，且未增加不良反應發(fā)生率，還可改善患者生存并增強機體細胞免疫功能[36]。N-CWS、順鉑和凝血酶聯(lián)合應用治療MPE的療效也優(yōu)于順鉑單藥[37]。細菌性生物免疫調(diào)節(jié)劑治療MPE的相關研究見表3。綜上所述，國內(nèi)多項研究表明經(jīng)胸腔引流管灌注細菌性生物免疫調(diào)節(jié)劑單藥或聯(lián)合鉑類治療MPE的療效和安全性優(yōu)于單用鉑類，但以回顧性研究或者小樣本隨機對照研究居多，缺乏高質(zhì)量證據(jù)支持，且此類藥物種類較多，目前尚未明確胸膜固定效果最優(yōu)的細菌性生物免疫調(diào)節(jié)劑。

表3 細菌性生物免疫調(diào)節(jié)劑經(jīng)胸腔引流管灌注治療MPE的相關研究

2.4 其他

國外學者嘗試將不含抗凝劑的自體外周靜脈血100 mL經(jīng)胸腔引流管注入胸膜腔，再注入50 mL無菌生理鹽水以防止引流管堵塞，結果顯示自體血治療MPE的30天總有效率為83.4%，療效類似于滑石粉、四環(huán)素，且未發(fā)生任何肺部或全身性不良反應[38]。國內(nèi)學者報道自體血胸膜固定術治療肺切除術后持續(xù)性漏氣的療效良好[39]，但國內(nèi)尚未見文獻報道該方案治療MPE。紅霉素聯(lián)合洛鉑可誘導胸膜固定術治療MPE，該研究使用50 mg洛鉑稀釋后經(jīng)引流管注入胸膜腔保留24 h后徹底引流，再注入0.5 g紅霉素與葡萄糖溶液的混合液，結果顯示治療后第6周、第6個月和第12個月的總體有效率分別為81.8%、60%和21.8%，1年存活率為83.6%[40]。由此可見，自體血和紅霉素也可誘導胸膜固定術治療MPE。自體血在安全性方面可能更具優(yōu)勢，但是合格的自體血以及來源相對受限，且其遠期療效尚待進一步明確。

3 硬化劑的輸注途徑

硬化劑誘導胸膜固定術有兩種途徑：經(jīng)胸腔引流管灌注和經(jīng)胸腔鏡噴灑。經(jīng)胸腔引流管灌注硬化劑是一種相對簡單、患者易耐受、并發(fā)癥少的方式，還有助于重復注藥及胸水動態(tài)檢測，在國內(nèi)應用較為廣泛。胸腔鏡可在直視下活檢、分離松解黏連帶、徹底抽吸或引流胸腔積液，還可使硬化劑與胸膜最大程度上廣泛接觸以發(fā)揮更好的封腔作用。TAPPS研究[41]旨在比較內(nèi)科胸腔鏡下噴灑滑石粉和經(jīng)胸腔引流管灌注滑石粉漿兩種方式對胸膜固定效果的影響。該研究共納入330例MPE患者（其中166例接受內(nèi)科胸腔鏡下噴灑4 g滑石粉），以隨機分組后90 d胸膜固定失敗率為主要結局指標，并分析180 d胸膜固定失敗率、全因死亡率、生存質(zhì)量、90 d內(nèi)住院時間等多個次要結局指標。研究結果顯示噴灑滑石粉組和灌注滑石粉漿組的90 d胸膜固定失敗率分別為22%和24%（調(diào)整后OR=0.91，P=0.74），二者無顯著性差異，其余24個次要結局指標也無顯著性差異。一項納入501例MPE患者的前瞻性隨機試驗顯示，外科胸腔鏡下噴灑和經(jīng)胸腔引流管灌注滑石粉漿兩種方法的胸膜固定成功率分別為78%和71%，二者無顯著性差異[20]。上述研究提示滑石粉的輸注途徑不會影響胸膜固定效果，這一結論在一項大型網(wǎng)狀Meta分析結果中也獲得支持[15]。

目前，尚缺乏直接比較外科胸腔鏡和內(nèi)科胸腔鏡下輸送硬化劑誘導胸膜固定術療效的隨機對照研究。對于病程較長的MPE患者，因其易出現(xiàn)胸膜腔復雜病變（如范圍較大的包裹性積液、腫瘤廣泛侵犯胸膜出現(xiàn)的多發(fā)結節(jié)、增厚的臟層胸膜等），外科胸腔鏡在處理上述病變時比內(nèi)科胸腔鏡更具優(yōu)勢，但對患者身體功能狀態(tài)要求更嚴格，且手術創(chuàng)傷和術后并發(fā)癥也不容忽略。因此，需要設計合理的臨床研究比較內(nèi)科胸腔鏡與外科胸腔鏡下行胸膜固定術在療效和安全性方面的差異?，F(xiàn)有的證據(jù)表明硬化劑的輸注途徑可能不會影響胸膜固定術治療MPE的效果，臨床醫(yī)師應依據(jù)患者的意愿、患者身體狀態(tài)及當?shù)蒯t(yī)療技術去選擇合理的硬化劑輸注途徑。

4 結語

綜上所述，胸膜固定術已成為有MPE癥狀患者的有效治療方案之一，臨床醫(yī)師可根據(jù)患者的具體情況和當?shù)蒯t(yī)療現(xiàn)狀選擇合理、有效、安全的硬化劑和輸注方式，提高MPE患者的個體化管理，改善患者的生存質(zhì)量并延長生存時間。然而，以下問題仍需要進一步探索：首先，不同類型硬化劑誘導胸膜固定術的機制尚未完全明確，如硬化劑導致的胸膜炎癥反應是否可激活適應性免疫以發(fā)揮抗腫瘤作用，以及細菌性生物免疫調(diào)節(jié)劑作用下胸膜腔免疫微環(huán)境（如巨噬細胞、T淋巴細胞、NK細胞的亞群和數(shù)量）的改變；其次，由于醫(yī)用大顆粒滑石粉的可獲得性不一，嘗試替代滑石粉的硬化劑種類多樣，但其安全性和療效缺乏大樣本的隨機對照研究支持；最后，目前缺乏胸膜固定術聯(lián)合其他胸腔局部療法（如細胞因子制劑、抗血管生成藥物）的研究，此類療法對MPE的可行性尚需驗證。