張 芮，龐 龍

（1. 廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 510405；2. 廣東省中醫(yī)院眼科，廣東 廣州 510120）

視網(wǎng)膜靜脈阻塞(retinal vein occlusion，RVO)是臨床上常見(jiàn)的視網(wǎng)膜血管病之一，具有發(fā)病率高、并發(fā)癥多、預(yù)后差、高致盲率等特點(diǎn)[1].視網(wǎng)膜靜脈阻塞黃斑水腫(retinal vein occlusion - macular edema，RVOME)是RVO 早期最常見(jiàn)的并發(fā)癥，也是導(dǎo)致RVO 患者視力障礙的最常見(jiàn)病因[2].

目前臨床上針對(duì)RVO-ME 的治療主要以西醫(yī)為主，包括玻璃體腔注射抗VEGF 藥物、眼內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素用藥、視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)、玻璃體手術(shù)等等，但均容易反復(fù)發(fā)作，并且眼內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素治療導(dǎo)致的白內(nèi)障、青光眼等術(shù)后并發(fā)癥亦是困擾臨床眼科醫(yī)師的一大難題[3]. 因此，臨床多用中西醫(yī)聯(lián)合治療RVO-ME，以期改善RVO 患者的視功能和減少黃斑水腫的復(fù)發(fā).

本文從祖國(guó)醫(yī)學(xué)的角度出發(fā)，總結(jié)出瘀血、水濕往往存在于RVO-ME 的病程之中，這兩大病理產(chǎn)物既是病因也是結(jié)果，纏綿反復(fù)，繼而導(dǎo)致RVO-ME 的復(fù)發(fā)，故以活血利水為治法，旨在通血管、抗血栓和消除黃斑水腫，自擬“活血利水湯”，并分析活血利水湯對(duì)BCVA、CMT、血栓預(yù)警指標(biāo)和凝血指標(biāo)的影響與變化，旨在證實(shí)活血利水法聯(lián)合雷珠單抗治療RVO-ME的臨床療效和探索其增效機(jī)制.

1 資料與方法

1.1 一般資料

本課題研究的實(shí)行已獲得廣東省中醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批件號(hào):YF2021-031-01).本研究采用前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床研究方法，選擇2020 年11 月至2022年01 月在廣東省中醫(yī)院眼科門(mén)診或眼科住院部接受治療且符合納入標(biāo)準(zhǔn)的視網(wǎng)膜靜脈阻塞黃斑水腫79例(79 只眼)患者，按照隨機(jī)數(shù)字表隨機(jī)分為兩組:活血利水中藥方聯(lián)合抗VEGF 藥物(雷珠單抗)治療(觀察組)39 例，單純抗VEGF 藥物(雷珠單抗)治療(對(duì)照組)40 例.

1.2 診斷及納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

參考2019 年歐洲視網(wǎng)膜學(xué)會(huì)發(fā)布的視網(wǎng)膜靜脈阻塞診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]:(1)患者患有不同程度的視力下降或視功能障礙. (2)患眼眼底檢查或眼底彩照表現(xiàn):視網(wǎng)膜靜脈血管擴(kuò)張、迂曲、瘀滯，血管附近見(jiàn)出血，視網(wǎng)膜水腫、滲出等等. (3)患眼光學(xué)相干斷層掃描(OCT)表現(xiàn):黃斑水腫和/或視網(wǎng)膜內(nèi)層結(jié)構(gòu)紊亂.(4)眼底血管造影顯示早期或中期視網(wǎng)膜靜脈血管擴(kuò)張迂曲、滲漏，伴有點(diǎn)狀或火焰狀出血，伴黃斑區(qū)水腫，有/無(wú)視乳頭水腫，造影晚期靜脈充盈，無(wú)明顯灌注征象.

1.2.2 中醫(yī)辨證

辨證符合血瘀水停證型(參考2021 年世界中醫(yī)藥學(xué)會(huì)聯(lián)合會(huì)發(fā)布的國(guó)際血瘀證診斷指南[5]:(1)主癥:患眼視力突發(fā)下降或視功能障礙，眼底表現(xiàn)符合西醫(yī)診斷. (2)次證:頭痛、眼痛或脅肋疼痛，疼痛特點(diǎn)為位置固定、刺痛、夜間癥狀加重；頭暈?zāi)垦?；暴躁易怒；體表或腹內(nèi)可觸及包塊；或婦女月經(jīng)經(jīng)血顏色發(fā)黑，伴有血塊；面色發(fā)黑，或口唇呈暗色，或見(jiàn)皮下瘀斑，或肌膚干燥甲錯(cuò)，或見(jiàn)舌體瘀點(diǎn)、舌下靜脈曲張，多細(xì)澀或結(jié)、無(wú)脈等(凡符合主癥，且同時(shí)具備次證三條以上者，皆可辨證為血瘀水停證).

1.2.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

(1)符合RVO-ME 的西醫(yī)診斷. (2)中醫(yī)辨證分型符合血瘀水停證. (3)黃斑中心凹視網(wǎng)膜平均厚度≧250 μm[6]. (4)選用雷珠單抗眼內(nèi)注射液治療的RVO-ME 患者. (5)年齡范圍在25 ～80 歲之間. (6)經(jīng)熒光素眼底血管造影(FFA)或OCT/OCTA 檢查明確診斷為RVO-ME 者. (7)如果應(yīng)用其他藥物，停藥1 周以上者方可納入.

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)需行或已行視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)的RVO-ME患者. (2)未行雷珠單抗眼內(nèi)注射液治療而選擇其他抗VEGF 藥物的RVO-ME 患者. (3)伴有其他影響患者視力或眼底的疾病者. (4)患其他血栓性疾病影響導(dǎo)致血栓指標(biāo)不穩(wěn)定的患者. (5)肝腎功能不全者(Crea 高于廣東省中醫(yī)院檢驗(yàn)科正常值上限值X1.5，ALT、AST 高于廣東省中醫(yī)院檢驗(yàn)科正常值上限值X2). (6)合并其他全身或其他系統(tǒng)較重的原發(fā)病.(7)孕婦或哺乳期婦女.

2 治療方法

對(duì)照組:予患眼行玻璃體腔注射抗VEGF 藥物(雷珠單抗眼內(nèi)注射液:生產(chǎn)企業(yè):Novartis Pharma Stein AG；規(guī)格:10 mg/mL；劑量:0.05 mL/0.5 mg；預(yù)填充注射器)，每月治療1 次，連續(xù)治療3 個(gè)月.

觀察組:予患眼行玻璃體腔注射抗VEGF 藥物(雷珠單抗眼內(nèi)注射液)，每月治療1 次，連續(xù)治療3個(gè)月.同時(shí)聯(lián)合中藥治療口服活血利水湯:當(dāng)歸10 g，丹參 15 g，三七 10 g，茯苓 15 g，豬苓 15 g，澤瀉 10 g，薏苡仁30 g，決明子15 g，枸杞子15 g.每日一劑，水煎后分早晚2 次溫服，以7 天為一療程，每月服用兩個(gè)療程，共服用三個(gè)月.

隨訪(fǎng)3 個(gè)月，收集兩組患者治療前及治療滿(mǎn)3 個(gè)月后的眼底情況，BCVA、CMT、血清 tPAI-C 及 FIB 指標(biāo)數(shù)據(jù).

3 觀察指標(biāo)

3.1 視力指標(biāo)

采用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)視力燈箱表檢測(cè)患者患眼最佳矯正視力(BCVA)，被檢者檢測(cè)距離為5 m，選用最小角度分辨率單位的對(duì)數(shù)(LogMAR)【即l g(1/小數(shù)點(diǎn)視力)】作為最終結(jié)果.分別記錄兩組患者治療前及治療3 個(gè)月后的BCVA.

3.2 血清檢驗(yàn)學(xué)指標(biāo)

3.2.1 血清組織型纖溶酶原激活劑-抑制劑復(fù)合體（tPAI-C）

由廣東省中醫(yī)院檢驗(yàn)科門(mén)診或眼科病房護(hù)士抽取兩組患者外周靜脈血3 mL，置于有肝素的采血器空管中，送至檢驗(yàn)科，采用Sysmex HISCL-800 全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光分析儀；分別記錄兩組患者治療前和治療3個(gè)月后的血清tPAI-C.

3.2.2 纖維蛋白原（FIB）

由廣東省中醫(yī)院檢驗(yàn)科門(mén)診或眼科病房護(hù)士抽取兩組患者外周靜脈血3 mL，置于有肝素的采血器空管中，送至檢驗(yàn)科.采用全自動(dòng)血液分析儀檢測(cè).分別記錄兩組患者治療前和治療3 個(gè)月后的血清FIB.

3.3 影像學(xué)指標(biāo)

黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度(CMT):選擇安靜環(huán)境下，予患眼滴用復(fù)方托吡卡胺滴眼液(生產(chǎn)企業(yè):參天制藥株式會(huì)社；規(guī)格:10 mL)散大瞳孔直徑至5 mm后檢查.采用德國(guó)海德堡SPECTRALIS 光學(xué)相干斷層掃描儀(OCT)測(cè)量CMT. 每次檢查均選用 follow-up模式，并選取同一掃描部位，避免由于測(cè)量位置差異帶來(lái)的結(jié)果誤差.分別記錄兩組患者治療前及治療3個(gè)月后的CMT.

4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本研究采用SPSS 26.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析(研究結(jié)果皆以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義).

(1)對(duì)于兩獨(dú)立計(jì)量資料樣本皆采用Shapiro-Wilk(SW)檢驗(yàn)研究是否符合正態(tài)分布，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均值±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，采用t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用中位數(shù)，四分位數(shù)描述{M50[M25，M75]}，采用非參數(shù)檢驗(yàn)；

(2)計(jì)數(shù)資料以n(%)表示，采用卡方檢驗(yàn)，若不滿(mǎn)足卡方檢驗(yàn)條件則采用Fisher 精確概率檢驗(yàn)；

(3)相關(guān)性分析:符合正態(tài)分布的兩獨(dú)立計(jì)量資料樣本采用 Pearson 相關(guān)系數(shù)， 不符合則采用Spearman 相關(guān)系數(shù).

5 療效標(biāo)準(zhǔn)

參照2012 年國(guó)家中醫(yī)藥管理局發(fā)布的《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[7]擬定:

臨床治愈:患者BCVA 恢復(fù)至發(fā)病前視力或達(dá)到1.0；顯效:患者 BCVA 提高 4 行或 4 行以上；有效:患者 BCVA 提高 2 ～3 行；無(wú)效:患者 BCVA 提高 1 行或無(wú)提高或下降. (注:當(dāng)患者BCVA 低于0.1，將視力劃分為光感、手動(dòng)、數(shù)指、0.02、0.04、0.06、0.08，以提高4 行以上為顯效，提高2 ～3 行為有效，提高1 行、無(wú)提高、下降為無(wú)效)

6 治療結(jié)果

6.1 基線(xiàn)資料比較

經(jīng)卡方及非參數(shù)檢驗(yàn)分析，兩組患者性別、視網(wǎng)膜靜脈阻塞類(lèi)型、患病眼別、年齡、病程、納入前注藥次數(shù)等基線(xiàn)資料差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見(jiàn)表1.

表1 兩組RVO-ME 患者基線(xiàn)資料比較Table 1 Comparison of baseline data between two groups of RVO-ME patients

6.2 兩組患者臨床療效比較

每月隨訪(fǎng)1 次，連續(xù)隨訪(fǎng)3 個(gè)月，觀察組39 只眼中有21 只眼(53.85%)治療顯效；12 只眼(30.77%)治療有效；6 只眼(15.38%)治療無(wú)效. 對(duì)照組40 只眼中有16 只眼(40%)治療顯效；7 只眼(17.5%)治療有效；17 只眼(42.5%)無(wú)效. 觀察組總有效率為84.62%，優(yōu)于對(duì)照組的總有效率(57.5%).經(jīng)非參數(shù)檢驗(yàn)，兩組總有效率比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.046)，見(jiàn)表2.

表2 兩組患者治療3 個(gè)月后總有效率比較(%)Table 2 Comparison of total effective rate between two groups after 3 months of treatment (%)

6.3 兩組患者治療前后最佳矯正視力(BCVA)比較

經(jīng)非參數(shù)檢驗(yàn)分析，兩組患者治療后BCVA 較治療前均顯著改善(兩組P＜0.01).這表明兩組治療后的BCVA 均顯著改善，且觀察組治療療效優(yōu)于對(duì)照組(P=0.013).見(jiàn)表3.

表3 兩組患者治療前及治療3 個(gè)月后BCVA 情況比較(LogMAR){M50[M25，M75]}Table 3 Comparison of BCVA between the two groups before and after 3 months of treatment (LogMAR) {M50[M25，M75]}

6.4 兩組患者治療前后黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度(CMT)水平比較

經(jīng)非參數(shù)檢驗(yàn)分析，兩組患者治療后CMT 較治療前均顯著改善(兩組P＜0.01).這表明兩組治療后的CMT 均顯著改善，且觀察組治療療效優(yōu)于對(duì)照組(P=0.017)，見(jiàn)表4.

6.5 兩組患者治療前后血清組織型纖溶酶原激活劑-抑制劑復(fù)合體(tPAI-C)水平比較

經(jīng)非參數(shù)檢驗(yàn)分析，兩組患者治療后tPAI-C 較治療前改善(觀察組P＜0.01，對(duì)照組P=0.038).這表明兩組的治療方案均對(duì)tPAI-C 有改善作用，且觀察組優(yōu)于對(duì)照組(P=0.046)，見(jiàn)表4.

6.6 兩組患者治療前后血清纖維蛋白原(FIB)水平比較

經(jīng)非參數(shù)檢驗(yàn)分析，兩組患者治療后FIB 較治療前改善(觀察組P=0.002，對(duì)照組P=0.047). 這表明兩組的治療方案對(duì)FIB 均有改善作用，且觀察組優(yōu)于對(duì)照組(P=0.019)，見(jiàn)表4.

表4 兩組 RVO-ME 患者治療前后 tPAI-C、FIB、CMT 比較{M50[M25，M75]}Table 4 Comparison of tPAI-C，F(xiàn)IB and CMT between the two groups of RVO-ME patients before and after treatment{M50[M25，M75]}

6.7 tPAI-C 與視力、CMT 相關(guān)性分析

經(jīng)Spearman 相關(guān)系數(shù)分析，兩組治療前后tPAIC 值分別與治療前后LogMAR 視力、CMT 呈顯著的正相關(guān)性(治療前r=0.238、0.435，P＜0.01、P＜0.01；治療后:r=-0.336、-0.259，P＜0.01、P＜0.01).

6.8 不良反應(yīng)

在隨訪(fǎng)觀察期間，觀察組發(fā)生1 例結(jié)膜出血，對(duì)照組發(fā)生3 例；對(duì)照組發(fā)生0 例高眼壓癥，對(duì)照組發(fā)生0 例.觀察組的不良反應(yīng)總發(fā)生率為2.56%，對(duì)照組為12.5%.經(jīng)Fisher 精確概率檢驗(yàn)，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.201).

7 討論

中醫(yī)臨床上根據(jù)視網(wǎng)膜靜脈阻塞黃斑水腫患者的癥狀及眼底表現(xiàn)，將本病歸屬于“視瞻昏渺”、“視直如曲”、“絡(luò)瘀暴盲”等范疇.中醫(yī)眼科學(xué)認(rèn)為:目屬肝之竅，瞳仁屬腎，黃斑屬脾[8]. 根據(jù)這一理論，彭清華教授提出本病的發(fā)生與肝、脾、腎功能失調(diào)，氣機(jī)阻滯，津液、瘀血滲漏于脈道之外相關(guān). 因此，彭師認(rèn)為其病因病機(jī)多與“血瘀水?！毕嚓P(guān)，并提出本病的治法應(yīng)強(qiáng)調(diào)活血利水[9].因血水同源，血水同病，故應(yīng)血水同治[10].本文以活血利水為治療原則，自擬“活血利水方”，該方以當(dāng)歸、丹參、三七為主藥，重點(diǎn)活血化瘀，茯苓健脾祛濕，豬苓、薏苡仁淡滲利水，澤瀉滲濕利水，佐以枸杞子、草決明滋腎養(yǎng)肝明目. 諸藥合用，活血利水，水血同治，瘀血消散，水腫消退，疾病則愈[11-13].

本次課題研究納入RVO-ME 患者共79 例，其中60 ～70 歲的 RVO-ME 患者占比最多(36.7%)，這表明RVO-ME 高發(fā)于高齡患者，這一結(jié)果與目前國(guó)際研究現(xiàn)狀一致[14]. 然而本課題未納入35 歲以下的RVO-ME 患者，這可能會(huì)造成研究結(jié)果產(chǎn)生一定偏差，本研究計(jì)劃將來(lái)進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，納入不同年齡階層的RVO-ME 患者，以驗(yàn)證研究結(jié)論的準(zhǔn)確性.

本研究選擇觀察的tPAI-C 是血清學(xué)血栓分子標(biāo)志物之一，可在疾病發(fā)展的早期階段中快速、敏感、可靠地提示血栓的形成，預(yù)警血栓的發(fā)生，對(duì)患者血栓的診斷有一定的價(jià)值[15-16]. 本課題研究結(jié)果為:觀察組和對(duì)照組治療前后tPAI-C 變化差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義觀察組P＜0.01，對(duì)照組P=0.038)，且觀察組優(yōu)于對(duì)照組(P=0.046).這提示了活血利水法和抗VEGF均有降低血栓預(yù)警指標(biāo)的功能，兩組治療方案在預(yù)防靜脈血栓的形成方面均有效，且活血利水法能增強(qiáng)抗VEGF 治療降低血栓發(fā)生的作用，具有一定的臨床發(fā)展?jié)摿?此外，本課題研究總結(jié)發(fā)現(xiàn)tPAI-C 值與BCVA 和 CMT 之間均呈顯著的相關(guān)性(P＜0.01)，這一結(jié)果揭示了tPAI-C 值與RVO-ME 患者的視功能和黃斑形態(tài)有一定的關(guān)聯(lián). 隨著RVO-ME 患者病情的加重，tPAI-C 水平隨之升高，高表達(dá)的tPAI-C 提示血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，誘發(fā)并增加細(xì)胞因子(VEGF 等)和炎癥因子(IL-6、IL-8 等)的表達(dá)，從而進(jìn)一步破壞視網(wǎng)膜血管結(jié)構(gòu)[17]，這一結(jié)果提示tPAI-C 對(duì)RVO-ME 的早期診斷具有一定的臨床診療意義.

相關(guān)研究[18]表明:血漿中高表達(dá)的纖維蛋白原會(huì)升高血液黏稠度，形成血管血栓，從而誘發(fā)視網(wǎng)膜病變.本課題研究結(jié)果發(fā)現(xiàn):觀察組和對(duì)照組治療前后FIB 變化差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(觀察組P=0.002，對(duì)照組P= 0.047)，且觀察組優(yōu)于對(duì)照組(P=0.019).這提示活血利水法和抗VEGF 治療均有改善血液黏稠狀態(tài)，改善血栓預(yù)警和凝血指標(biāo)，降低血栓形成風(fēng)險(xiǎn)的作用，且活血利水法能輔助并放大這一作用，值得臨床參考并運(yùn)用.

本文研究結(jié)果為:觀察組患者的治療總有效率為84.62%，高于對(duì)照組的57.5%，同時(shí)發(fā)現(xiàn)兩組治療后的BCVA、CMT 較治療前改善，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，表明活血利水法能夠增強(qiáng)抗VEGF 治療RVO-ME 的臨床療效，能更好的提高視力、降低黃斑水腫.本文中活血利水法主要針對(duì)兩個(gè)方面:活血以通血管，抗血栓；利水以降低黃斑區(qū)視網(wǎng)膜水腫，改善視功能.因此，活血利水法治療RVO-ME 具有促進(jìn)眼底出血消散，降低或消退黃斑區(qū)水腫，改善黃斑區(qū)視網(wǎng)膜微循環(huán)的作用. 兩組患者均未發(fā)生肝腎功能損害、并發(fā)癥和嚴(yán)重不良事件，證實(shí)其安全性良好.在不良反應(yīng)發(fā)生率方面，觀察組較對(duì)照組更低，表明其安全性更好.研究結(jié)果提示中醫(yī)藥活血利水法可應(yīng)用于視網(wǎng)膜靜脈阻塞黃斑水腫抗VEFG 后視力提高仍不理想的患者，在改善患者黃斑水腫、血栓預(yù)警指標(biāo)及凝血指標(biāo)方面有著較單純抗VEGF 治療所不能及的優(yōu)勢(shì)，故活血利水中藥方聯(lián)合抗VEGF 治療RVO-ME的治療方案值得臨床推廣.