朱浩東，陳嘉偉，肖宜超

心房顫動(dòng)（以下簡稱房顫）是臨床最常見的持續(xù)性心律失常，在全球范圍內(nèi)房顫患病率約為0.5%，我國房顫患病率約為0.77%，且隨著年齡增長房顫發(fā)病率急劇升高［1］。目前，房顫的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明［2］，但近年來腸道菌群對(duì)房顫的影響受到了臨床關(guān)注［3］。本文主要綜述腸道菌群與房顫的關(guān)系及可能機(jī)制，以期為房顫患者的治療提供一定思路。

1 腸道菌群與房顫的關(guān)系

腸道菌群具有明顯的多樣性和個(gè)體差異，其對(duì)人體免疫、代謝、結(jié)構(gòu)和神經(jīng)系統(tǒng)功能的調(diào)控作用類似。腸道菌群失調(diào)在房顫早期即已發(fā)生，且隨著房顫發(fā)生發(fā)展其呈現(xiàn)出動(dòng)態(tài)變化。房顫患者腸道菌群豐度變化趨勢(shì)類似［4-5］，但不同類型房顫存在一定的菌群獨(dú)特性［6］。房顫患者腸道中豐度增加的菌群總體表現(xiàn)出更強(qiáng)的炎癥效應(yīng)，而豐度下降的菌群則具有抗炎和心血管保護(hù)作用。如正常人群腸道內(nèi)產(chǎn)生的丁酸可通過抑制核因子κB（nuclear factor kappa B，NF-κB）而表現(xiàn)出強(qiáng)大的抗炎作用，但這些產(chǎn)丁酸的腸球菌在房顫患者體內(nèi)明顯減少［7-8］。其他豐度改變的腸道菌群與心血管系統(tǒng)或炎癥的關(guān)系詳見表1。

表1 房顫患者腸道菌群豐度變化與心血管系統(tǒng)疾病或炎癥的關(guān)系Table 1 Association between variations of intestinal flora abundance and cardiovascular system disease or inflammation in AF patients

綜上，筆者推測在陣發(fā)性房顫和持續(xù)性房顫患者中豐度變化類似的腸道菌群可能與房顫發(fā)生有關(guān)，而豐度變化具有特異性的腸道菌群可能負(fù)責(zé)促進(jìn)房顫的發(fā)展和惡化。

2 腸道菌群與房顫相關(guān)可能機(jī)制

目前，主流觀點(diǎn)認(rèn)為腸道菌群失調(diào)對(duì)心血管的影響與其代謝產(chǎn)物有關(guān)，如膽酸、油酸、短鏈脂肪酸（short-chainfatty acid，SCFA）、氧化三甲胺（trimetlylamine oxide，TMAO）和脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）等［31-32］，其或與機(jī)體炎癥反應(yīng)相關(guān)，或是心血管疾病的危險(xiǎn)因素［4］。

2.1 LPS LPS進(jìn)入機(jī)體后的最主要效應(yīng)是促炎，這也是其影響房顫的主要機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，房顫患者血漿中高水平LPS是其發(fā)生主要心血管事件的危險(xiǎn)因素［32］；高齡個(gè)體房顫風(fēng)險(xiǎn)增加可能與其體內(nèi)產(chǎn)生LPS的革蘭陰性菌明顯增多有關(guān)［33］。

盡管上述研究證實(shí)，LPS是房顫的危險(xiǎn)因素，但由于炎癥反應(yīng)涉及的信號(hào)通路廣泛，LPS影響房顫的機(jī)制尚未完全明確。ZHANG等［33］研究發(fā)現(xiàn)，LPS可促進(jìn)心房中NLRP3炎癥小體表達(dá)，并通過IL-1β等下游因子促進(jìn)心房纖維化，從而增加房顫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。LPS誘導(dǎo)的炎性巨噬細(xì)胞可通過分泌IL-1β而抑制心肌細(xì)胞內(nèi)L-型鈣通道蛋白α1C亞基表達(dá)，縮短心房有效不應(yīng)期，促進(jìn)房顫發(fā)生發(fā)展［34］。綜上推測，LPS-NLRP3-IL-1β-L型鈣通道通路可能是腸道菌群失調(diào)影響房顫發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵機(jī)制，但仍需要進(jìn)一步研究證實(shí)。

2.2 TMAO 食物中的膽堿在腸道中可被菌群代謝為TMA，TMA吸收進(jìn)入肝臟后代謝生成TMAO。有研究表明，房顫患者糞便中的膽堿含量減少且腸道菌群中三甲胺合成相關(guān)酶表達(dá)明顯上調(diào)［6，35］，而表達(dá)這些酶的細(xì)菌包括真細(xì)菌、梭型芽孢桿菌和大腸埃希菌等［10］，在房顫患者腸道中呈增多趨勢(shì)。

TMAO影響房顫發(fā)生發(fā)展的機(jī)制包括炎癥反應(yīng)和自主神經(jīng)反應(yīng)，其炎癥反應(yīng)通路與LPS類似，可提高NLRP3炎癥小體表達(dá)［36］并激活下游通路。此外，TMAO還可引起心臟自主神經(jīng)活動(dòng)增強(qiáng)并使心肌電生理穩(wěn)定性增加。有研究者對(duì)犬模型心房自主神經(jīng)叢局部注射TMAO后，其心房自主神經(jīng)的興奮水平明顯提升，心肌電生理不穩(wěn)定性增加，心肌有效不應(yīng)期明顯縮短，進(jìn)而促進(jìn)房顫發(fā)生［37］。TMAO的上述作用由p65-NF-κB通路介導(dǎo)，與SCFA的抗炎效果相拮抗［37］。但值得注意的是，近期有研究發(fā)現(xiàn)，人體血漿TMAO水平與房顫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)并無明顯關(guān)聯(lián)，而其前體物質(zhì)膽堿可明顯增加房顫的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［38］，推測這可能是因?yàn)門MAO對(duì)房顫的誘導(dǎo)作用并不明顯，其主要作用在于促進(jìn)房顫發(fā)展。因此，目前TMAO對(duì)房顫的影響尚存在爭議，需要進(jìn)一步明確TMAO在房顫發(fā)生及發(fā)展中的具體作用與機(jī)制。

2.3 其他 ZUO等［35］、PAPANDREOU等［38］研究表明，房顫患者的糞便與血清樣本中共有27種代謝產(chǎn)物含量發(fā)生了變化，其中CDCA含量明顯升高。與LPS和TMAO相似，CDCA也具有激活NLRP3炎癥小體的能力［5］；血漿膽堿、甜菜堿水平也可能影響房顫的發(fā)生［38］；此外，腸道菌群降解碳水化合物產(chǎn)生的SCFA可抑制機(jī)體的炎癥反應(yīng)，起到心血管保護(hù)作用［8，31］。

3 小結(jié)及展望

腸道菌群失調(diào)與房顫密切相關(guān)，LPS和TMAO等腸道菌群代謝產(chǎn)物可能在房顫的發(fā)生發(fā)展中起調(diào)節(jié)作用。LPS和TMAO可上調(diào)心房NLRP3炎癥小體水平，激活NLRP3-IL-1β-L型鈣通道通路，進(jìn)而誘導(dǎo)心房重構(gòu)，促進(jìn)房顫發(fā)生發(fā)展。TMAO還可調(diào)控心臟自主神經(jīng)活性。有研究表明，采用抗生素改變腸道菌群可消除TMAO的作用，但目前缺少特異性拮抗TMAO的方法［39］。LPS拮抗及腸道菌群移植療法可作為潛在的干預(yù)策略，但特異性治療靶點(diǎn)仍需深入研究。由于TMAO和SCFA的作用均通過NF-κB實(shí)現(xiàn)且二者相互拮抗，故SCFA也是潛在的治療靶點(diǎn)。目前尚無確切研究表明，干預(yù)腸道菌群對(duì)房顫有明確療效，但腸道菌群與房顫之間逐漸顯現(xiàn)的高度關(guān)聯(lián)性值得深入探索。

作者貢獻(xiàn)：肖宜超進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、可行性分析，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，并對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理；朱浩東、陳嘉偉進(jìn)行文獻(xiàn)/資料收集、整理；朱浩東撰寫、修訂論文。

本文無利益沖突。