付 正，劉 玲，黃華英，楊 敏

(西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院 1.生殖醫(yī)學科；2.產(chǎn)科，四川 瀘州 646000)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是婦科較為常見的內(nèi)分泌代謝疾病，其發(fā)生機制主要與患者自身遺傳因素及后天環(huán)境影響相關，臨床表現(xiàn)以排卵功能異常及高雄激素血癥為主，除此之外還可能引發(fā)肥胖、痤瘡且嚴重影響育齡女性的生育功能[1-2]。PCOS患者體內(nèi)雄激素水平的升高會抑制卵泡發(fā)育，導致優(yōu)勢卵泡難以形成，因此自然受孕難度較大[3]；確診不孕的患者需要借助體外受精-胚胎移植技術(in vitro fertilization-embryo transfer，IVF-ET)改善這一現(xiàn)狀，為提升胚胎移植成功率，患者需首先接受內(nèi)分泌治療，同時使用藥物誘導多卵泡發(fā)育。然而不同的促排卵方案具體應用效果可能存在差異，基于促性腺激素釋放激素(gonadotropin-releasing hormone，GnRH)在患者下丘腦-垂體-卵巢內(nèi)分泌軸調(diào)節(jié)進程中所起到的關鍵性作用，臨床一般采用GnRH激動劑長方案進行促排卵[4]。近年來也有部分研究提出結合使用GnRH拮抗劑，抑制GnRH對垂體性腺軸的興奮作用，減少對黃體功能的影響，且發(fā)現(xiàn)患者對此類藥物耐受性表現(xiàn)良好[5]?；诖?，本研究針對PCOS患者應用不同的促排卵方案并比較其應用效果，為臨床治療提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選擇2019年1月至2020年12月于本院就診的120例PCOS患者為研究對象，按照促排卵方案不同將其分為A組(n=60)和B組(n=60)，其中A組均采用長效長方案，B組均采用拮抗劑方案。納入標準如下：①符合《多囊卵巢綜合征中國診療指南》標準，經(jīng)臨床癥狀診斷結合內(nèi)分泌檢測、盆腔超聲檢查確診病情[6]；②符合《婦產(chǎn)科學》中不孕癥相關診療標準，性生活正常且未采取避孕措施的情況下超過一年以上未能成功懷孕[7]；③精神及認知正常；④均為首次接受IVF-ET方案治療，符合適應癥條件，胚胎移植方案選擇鮮胚移植；⑤近期未接觸致畸量射線，未服用激素類藥物。排除標準：①合并子宮內(nèi)膜異位癥、宮腔炎癥等可能影響胚胎移植效果的生殖系統(tǒng)疾病；②合并心、肺、腎、肝等嚴重損傷；③合并惡性腫瘤；④合并嚴重遺傳性疾?。虎莺喜⑿詡鞑ゼ膊?；⑥患有泌尿系統(tǒng)感染；⑦先天性子宮畸形，不具生育功能的患者；⑧既往接受子宮切除術治療的患者；⑨合并嚴重心理疾病；⑩男方精子質(zhì)量過低，無法滿足IVF-ET治療條件者；合并甲狀腺疾病、糖尿病等其它類型內(nèi)分泌疾病；其他原因?qū)е碌男奂に禺惓Ｉ?。本研究?jīng)倫理委員會批準通過，患者及家屬均簽署知情同意書。

1.2 治療方案

所有患者均于促排卵方案前口服短效避孕藥媽富隆(荷蘭N.V.Organon公司生產(chǎn)，批準文號H20090423)進行預處理，持續(xù)服藥1個月后檢查基礎內(nèi)分泌激素水平以及竇卵泡數(shù)，并于成功完成體外受精后安排進行胚胎移植。A組患者均采用長效長方案：自停藥后撤退性出血發(fā)生的第2、3d起，給予患者長效GnRH-a制劑(商品名稱：達菲林，法國博福益普生工業(yè)公司生產(chǎn)，批準文號H20090274)降調(diào)節(jié)，3.75mg/次，經(jīng)肌肉注射給藥，囑患者28～30d后復診監(jiān)測性激素水平變化，直至LH<5IU/L、E2<50pg/mL，超聲顯示子宮內(nèi)膜厚度<5mm、卵泡直徑<10mm、無卵巢功能性囊腫，即表明達到垂體降調(diào)節(jié)標準，然后使用促性腺激素(gonadotropin，Gn)誘導排卵，皮下注射重組人促卵泡生成素r-FSH(商品名稱：果納芬，荷蘭Merck Serono S.p.A.生產(chǎn)，批準文號S20160040)，起始劑量為75～150U/d，期間根據(jù)患者卵巢功能、性激素水平變化以及卵泡發(fā)育情況調(diào)節(jié)用藥劑量，當至少1個卵泡直徑>20mm或3個以上卵泡直徑>18mm時停止使用Gn，于當日夜間20:00～21:00注射人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin，hCG)(寧波人健藥業(yè)集團股份有限公司生產(chǎn)，國藥準字H33021021)扳機，劑量為5 000～10 000U，24～36h后實施取卵手術，并繼續(xù)給予常規(guī)黃體支持治療。B組患者均采用拮抗劑方案：患者無需進行垂體降調(diào)節(jié)，自停藥后撤退性出血發(fā)生的第2～4d起，皮下注射r-FSH，啟動劑量根據(jù)患者體重及卵巢功能決定，當至少1個卵泡直徑≥14mm或LH≥10IU/L時，皮下注射GnRH拮抗劑(商品名稱：歐加利，德國Vetter Pharma-Fertigung GmbH & Co.KG生產(chǎn)，批準文號H20130386)，劑量為0.125～0.250mg/d，持續(xù)用藥至卵泡發(fā)育滿意，之后按照常規(guī)啟動hCG扳機并進行取卵和黃體支持治療。

1.3 觀察指標

①妊娠結局：分別統(tǒng)計兩組患者胚胎移植后的生化妊娠率、臨床妊娠率和早期流產(chǎn)率，生化妊娠成功的認定標準為胚胎移植后13d查血結果顯示hCG>10IU/L；臨床妊娠成功的認定標準為胚胎移植30d后超聲檢查可見胎心搏動并確認孕囊[8]；早期流產(chǎn)主要指孕周<12周內(nèi)發(fā)生的流產(chǎn)[9]。②藥物使用情況：比較兩組促排卵期間Gn的總用量和使用時間。③排卵及胚胎移植情況：統(tǒng)計兩組獲卵數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)、胚胎受精率及平均移植胚胎數(shù)。④子宮內(nèi)膜厚度：比較兩組啟動hCG扳機當日子宮內(nèi)膜厚度。⑤不良反應：記錄兩組術后卵巢過度刺激綜合征(ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS)的發(fā)生情況，并根據(jù)卵巢增大程度、腹腔積液、惡心嘔吐、軀體水腫等臨床癥狀表現(xiàn)將其分為輕度、中度、和重度OHSS[10]。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 兩組患者基線資料的比較

兩組患者年齡、身體質(zhì)量指數(shù)、不孕確診時間、基礎激素水平和基礎竇卵泡數(shù)間的差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 兩組患者基線資料的比較

2.2 兩組患者妊娠結局的比較

A組患者的生化妊娠率和臨床妊娠率均高于B組，差異有統(tǒng)計學意義(χ2值分別是4.302、4.089，P<0.05)；兩組患者早期流產(chǎn)率差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.134，P>0.05)，見表2。

表2 兩組患者妊娠結局的比較[n(%)]

2.3 兩組患者藥物使用情況的比較

A組患者的Gn總用量高于B組，用藥時長久于B組，差異有統(tǒng)計學意義(t值分別是2.454、3.959，P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者藥物使用情況的比較

2.4 兩組患者排卵及胚胎移植情況的比較

兩組患者獲卵數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)、胚胎受精率及平均移植胚胎數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學意義(t值分別是0.447、0.472、1.183、0.274，P>0.05)，見表4。

表4 兩組患者排卵及胚胎移植情況的比較

2.5 兩組患者子宮內(nèi)膜厚度與不良反應的比較

A組患者啟動hCG扳機當日的子宮內(nèi)膜厚度為(11.76±1.54)mm，高于B組子宮內(nèi)膜厚度(10.18±1.78)mm，差異有統(tǒng)計學意義(t=5.200，P<0.05)。A組患者OHSS總發(fā)生率高于B組，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.658，P<0.05)，見表5。

表5 兩組患者OHSS發(fā)生情況的比較[n(%)]

3 討論

IVF-ET技術可顯著提升不孕不育患者的妊娠成功率，而促排卵的處理方式會影響排卵數(shù)量和質(zhì)量，從而決定了胚胎是否能夠成功受精并進行移植。既往研究結果表明，對于接受IVF-ET技術輔助生殖的PCOS患者而言，其妊娠結局受年齡、Gn用量、性激素水平變化等多方面因素影響[11]。由于不同患者卵巢反應性表現(xiàn)不同，在制定促排卵方案時應充分考慮藥物劑量的調(diào)整控制，以維持性激素水平穩(wěn)定，為卵泡發(fā)育創(chuàng)造有利的環(huán)境條件。

3.1 兩種促排卵方案在PCOS患者中的應用

長效長方案通過單次注射大劑量達菲林刺激垂體，使FSH、LH的分泌量在短時間內(nèi)急劇增加，進而觸發(fā)卵巢排卵機制，孕激素可直接或間接對卵母細胞成熟、胚胎發(fā)育等過程發(fā)揮有利作用，但隨著GnRH-a用量的增加，卵巢對Gn的敏感性也隨之下降，垂體-卵巢軸可能存在被過度抑制的風險[12]。拮抗劑方案用藥則相對簡單，其作用原理為促排卵期間注射GnRH拮抗劑抑制LH高峰早發(fā)，限制卵泡過早排出，避免點火效應，以減少藥物對卵巢的過度刺激[13]。該方案經(jīng)多項研究證實對PCOS及卵巢早衰不孕患者具有一定的治療優(yōu)勢，更適用于卵巢儲備功能低下的女性患者[14]。

3.2 兩種促排卵方案應用于PCOS患者的妊娠結局比較

本研究結果顯示，A組患者的臨床妊娠率、生化妊娠率高于B組，啟動hCG扳機當日A組子宮內(nèi)膜厚度低于B組，表明長效長方案更有利于提高妊娠成功率。拮抗劑方案可降低子宮內(nèi)膜對胚胎的容受性，可能是LH高峰的出現(xiàn)會引起子宮內(nèi)膜孕激素受體提前表達，拮抗劑的使用會影響Gn藥物對人體內(nèi)源性雌激素釋放的抑制效果，導致子宮內(nèi)膜增殖與卵泡發(fā)育不同步。本研究中B組患者的Gn藥物用量明顯低于A組，對雌激素的調(diào)節(jié)效果顯然不及長效長方案，子宮內(nèi)膜的生長情況呈現(xiàn)不規(guī)則變化趨勢，因此不利于胚胎的早期種植[15-17]。但也有部分學者研究發(fā)現(xiàn)全胚冷凍保存后擇期行胚胎移植能夠排除負面因素影響，提升拮抗劑方案的妊娠成功率[18]，為臨床方案的優(yōu)化創(chuàng)新提供了新的思路。本研究下一步將繼續(xù)圍繞鮮胚移植和全胚冷凍對促排卵方案的實施效果以及妊娠結局的影響進行探究。

3.3 兩種促排卵方案應用于PCOS患者的不良反應比較

本研究結果顯示，兩組患者的獲卵數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)、胚胎受精率及平均移植胚胎數(shù)間的差異均無統(tǒng)計學意義，表明長效長方案與拮抗劑方案的促排卵效果相近。但本研究通過調(diào)查隨訪發(fā)現(xiàn)，A組患者(長效長方案)OHSS總發(fā)生率高于B組(拮抗劑方案)，可能是Gn給藥持續(xù)時間較久，對應藥物劑量增加，易導致患者黃體功能不足，而多卵泡發(fā)育會過度刺激卵巢，導致卵巢出現(xiàn)囊性增大[19]；拮抗劑方案可保護卵巢功能，且藥物使用相對靈活，主要根據(jù)卵泡發(fā)育情況決定是否繼續(xù)給藥，更有利于優(yōu)勢卵泡發(fā)育，同時可提升PCOS患者接受IVF-ET技術助孕的安全性。周曉燕等人的研究結果表明，提高胚胎移植數(shù)量并不會影響臨床妊娠結局，反而應該警惕過度用藥帶來的多胎妊娠及不良反應風險[20]，而PCOS患者自身卵巢功能存在異常，屬于OHSS高危群體，因此更需慎重選擇促排卵方案。

綜上所述，長效長方案和拮抗劑方案均可用于PCOS患者的IVF-ET助孕治療，在所有患者接受鮮胚移植的前提下，長效長方案的妊娠成功率較高，患者子宮容受性較好，但Gn用量較拮抗劑方案更高，促排卵用藥周期也更久；拮抗劑方案能夠減少Gn用量，有助于降低OHSS的發(fā)生風險，安全性更高，臨床應根據(jù)患者的生理健康狀況和實際需求制定相應的促排卵方案。

[專業(yè)責任編輯：楊文方]

[中文編輯：李 晶；英文編輯：謝桂蘭]