陳慧穎 鄧芳 梅康康 詹迪迪 彭寅 蔡和平

原發(fā)性腎小球疾病是兒童常見的腎臟疾病。免疫機制是大多數(shù)原發(fā)性腎小球疾病的主要環(huán)節(jié)。免疫抑制劑在腎小球疾病的治療中起著重要作用。他克莫司是一種新型大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制劑，通過抑制白細胞介素-2的產(chǎn)生和T淋巴細胞的活化發(fā)揮免疫抑制作用。他克莫司還可以通過穩(wěn)定足細胞肌動蛋白骨架發(fā)揮非免疫作用，從而改善蛋白尿[1]。與環(huán)孢素A相比，他克莫司具有較強的免疫抑制作用和較少的不良反應。它是一種免疫抑制劑，廣泛用于兒童腎病。然而，由于他克莫司治療窗口狹窄，用藥后個體間的藥代動力學和藥效學存在很大差異。臨床上，有必要通過治療藥物監(jiān)測來調(diào)整藥物劑量，以減少不良反應的發(fā)生[2]。目前，筆者發(fā)現(xiàn)關于他克莫司治療兒童腎小球疾病的藥物監(jiān)測研究較少。有鑒于此，回顧性分析我院2019年4月至2021年4月服用他克莫司兒童的他克莫司血藥濃度監(jiān)測結果，評價兒童的臨床療效和不良反應，為臨床合理用藥提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2019年4月至2021年4月入住我院腎內(nèi)科，診斷為腎小球疾病的患兒。入院期間患兒遵醫(yī)囑服用他克莫司治療且定期監(jiān)測他克莫司血藥濃度為研究對象。記錄患兒病史資料、腎臟病理、用藥情況及實驗室檢查結果等，并對血藥濃度分布情況進行統(tǒng)計。

1.2 排除標準 (1)聯(lián)合其他免疫抑制劑治療的患兒病例；(2)不能按時隨訪的病例；(3)未按照醫(yī)囑服藥的病例。

1.3 藥物治療方案 采用他克莫司(0.05～0.1 mg·kg-1·d-1)聯(lián)合中等劑量潑尼松片(0.5～1.0 mg·kg-1·d-1)或等效劑量甲潑尼龍片口服。他克莫司每日每隔12 h口服給藥，餐前1 h 或餐后2 h服用。服藥1周后清晨空腹采血進行血藥谷濃度監(jiān)測(目標范圍為 5～10 ng/ml)，用藥過程中根據(jù)患兒的血藥濃度結果、臨床療效及是否發(fā)生不良反應等情況進行劑量調(diào)整。連續(xù)治療6個月。

1.4 血藥濃度測定 患兒服用他克莫司至少1周，清晨空腹抽取血藥濃度達穩(wěn)態(tài)靜脈血2 ml置 置于EDTA抗凝管中。采用的分析儀器為西門子 Viva-E血藥濃度檢測儀，嚴格按照試劑盒說明書采用酶放大免疫檢測方法，測定他克莫司全血藥物谷濃度。

1.5 臨床療效評價 考察規(guī)律用藥時間6個月、定期隨訪、臨床資料完整的患兒，療效評價分析和記錄不良反應。對患兒用藥前及用藥后的各項實驗室指標，如血常規(guī)、尿常規(guī)、生化水平等進行詳細記錄。對納入患兒在服藥后 1個月、3個月、6個月療效評價，具體評價標準[3]：(1)完全緩解(CR)：血生化及尿檢查完全正常；(2)部分緩解(PR)：晨尿蛋白陽性(++)和(或)水腫消失、血清白蛋白大于 25 g/L；(3)未緩解(NR)：晨尿蛋白≥(+++)。

2 結果

2.1 患兒一般資料 2019年4月至2021年4月服用他克莫司治療腎小球疾病并進行血藥濃度監(jiān)測的病例，共89例，其中男66例，女23例；平均年齡(7.64±4.19)歲。查閱患兒的一般情況、腎臟病理結果統(tǒng)計如下。見表1。

表1 服用他克莫司治療腎小球疾病患兒基本資料

2.2 臨床療效評價 規(guī)律用藥時間6個月、定期隨訪、臨床資料完整的患兒共計44例，服用TAC 1個月時完全緩解率為72.72%，部分緩解率4.55%，未緩解率為22.73% ；服用3個月完全緩解率為72.72%，部分緩解率為13.64%，未緩解率為13.64%；服用6個月完全緩解率為84.09%，部分緩解率為2.27%，未緩解率為13.64%。見表2。

表2 不同病理類型患兒服用他克莫司1個月、3個月及6個月的臨床療效 例(%)

2.3 不良反應 89例患兒在治療期間，共計發(fā)生15例不良反應。出現(xiàn)感染10例，其中肺部感染6例，皮膚軟組織感染2例，胃腸道感染1例，泌尿系感染1例；肌酐升高2例；血糖升高1例；肝功能異常1例。

2.4 他克莫司血藥濃度監(jiān)測 89例患者共計監(jiān)測201例次，他克莫司血藥濃度分布情況如下：谷濃度<5 ng/ml的占48.76%，谷濃度5～10 ng/ml的占48.26%，谷濃度>10 ng/ml的占2.98%，納入評價的44例他克莫司血藥谷濃度比較，CR組平均血藥谷濃度為(5.55±1.63)ng/ml，PR組平均血藥谷濃度為(5.96±2.79)ng/ml，NR組平均血藥谷濃度為(4.57±1.83)ng/ml。CR組平均血藥谷濃度與PR組平均血藥谷濃度比較，無明顯差異(P>0.05)。CR組平均血藥谷濃度與NR組平均血藥谷濃度比較具有顯著性差異(P<0.05)。

2.5 臨床指標變化 隨訪患兒在治療1個月、3個月和6個月后各項檢驗指標比較結果顯示血清白蛋白在用藥1個月后比用藥前顯著升高(P<0.05)，24 h尿蛋白、血膽固醇在用藥1個月后比用藥前顯著降低(P<0.05)，三酰甘油而在治療3個月后比用藥前顯著降低(P<0.05)。血肌酐在治療期間無顯著性變化(P>0.05)。見表3。

表3 他克莫司用藥前后臨床指標變化

3 討論

本研究回顧性對我院2019年4月至2021年4月，89例應用他克莫司治療腎小球疾病的患兒進行研究調(diào)查。研究發(fā)現(xiàn)，他克莫司治療的腎小球疾病中最常見的病理類型為微小病變。兒童腎病綜合征(NS)的腎臟病理改變多為微小病變[4]，對激素治療敏感，80%～90% 的NS患兒初始激素治療可獲完全緩解，但有76%～93%的患兒復發(fā)，其中45%～50%為頻復發(fā)NS(FRNS)或激素耐藥NS(SDNS)[5]。FRNS和SDNS多選擇加用免疫抑制劑，例如他克莫司等進行治療。Wang等[6]研究，他克莫司在38例 FRNS/SDNS兒童中維持緩解及減少復發(fā)的療效，他克莫司0.05～0.15 mg·kg-1·d-1，隨訪12個月。治療6個月時，他克莫司組緩解率(完全緩解和部分緩解)為97.3%。本研究與之相仿，研究表明他克莫司用于治療難治性病理類型微小病變型NS，治療6個月后緩解率(CR+PR)為92.31%。他克莫司對不同病理類型的腎小球疾病作用機制不盡相同。Alport綜合征為Col4A3或4或5基因突變所導致的遺傳性腎臟疾病[7]。本研究隨訪4例患兒中，應用他克莫司后只有一例患兒疾病得到緩解。而姚小丹等[8]研究報道，5例Alport患者用他克莫司治療后發(fā)現(xiàn)，他克莫司可降低蛋白尿，改善血清白蛋白水平。研究不一致原因可能為患者發(fā)病年齡和生理病理狀態(tài)不同。筆者發(fā)現(xiàn)目前單獨分析紫癜腎炎或MsGPN 時他克莫司治療窗的文獻很少。

文獻報道他克莫司主要的不良反應為感染、糖耐量異常、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀[9]，本次研究結果與之相仿。隨訪過程中發(fā)現(xiàn)無嚴重不良反應發(fā)生，其中一般不良反應15例，10例患兒出現(xiàn)感染，感染發(fā)生率高達11.24%。1例腎功能異常的患兒為基礎血肌酐值較高，初始應用 他克莫司時劑量未減量，用藥1個月后監(jiān)測他克莫司血藥谷濃度為9.2 ng/ml。減少劑量后，患兒血肌酐情況好轉。另外本研究未發(fā)現(xiàn)服用他克莫司前后患兒血肌酐有顯著性改變。但是仍建議服用他克莫司每3個月監(jiān)測腎功能，如果血肌酐較基礎值增高30%以上或伴有腎小管功能異常時，應將減少他克莫司劑量或停藥。

根據(jù)2016年中華醫(yī)學會兒科學分會腎臟病學組制定的兒童 NS 診治指南，推薦他克莫司有效血藥谷濃度范圍為 5～10 ng/ml[10]。本研究他克莫司血藥濃度監(jiān)測結果顯示總體達標率較低，達標率為 48.26%。周艷等[11]對兒童腎病綜合征患兒他克莫司血藥濃度回顧性分析時報道，86例患兒，147例次血藥濃度監(jiān)測結果，僅有40.14%在目標血藥濃度范圍內(nèi)。此外，研究發(fā)現(xiàn)不同療效組平均他克莫司血藥谷濃度顯著差異，說明血藥濃度是影響療效的重要因素。他克莫司治療窗窄，藥動學個體差異大，一直是臨床用藥需要解決的難題，因此規(guī)律的監(jiān)測他克莫司血藥濃度為保證安全、有效、適宜治療所必須。

Li等[12]研究結果表明他克莫司能夠迅速減少成人腎病綜合征患者的蛋白尿。本研究與之相仿，患兒服用他克莫司治療1個月后，24 h尿蛋白比用藥前顯著降低。他克莫司能夠降低蛋白尿可能的原因為TAC可直接抑制足細胞的磷酸酶、蛋白及其他足細胞裂孔隔膜(slit diaphragm，SD)成分的再分布，從而減少蛋白尿的形成[13]。此外本研究發(fā)現(xiàn)用藥前血清白蛋白與用藥1個月后比較顯著升高(P<0.05)，說明他克莫司對血清蛋白水平影響顯著。王映俊等[14]研究報道，ALB水平與他克莫司濃度/劑量呈負相關。ALB水平是衡量難治性腎病綜合征疾病進展情況的重要生化指標。ALB升高表明腎病綜合征好轉。朱旭等[15]對40例膜性腎病患者服用他克司療效評價研究，結果應用他克莫司后血脂無顯著性差異。本研究發(fā)現(xiàn)患兒應用他克莫司后血膽固醇在用藥1個月后比用藥前顯著降低，三酰甘油而在治療3個月后比用藥前顯著降低。本研究與報道不一致原因可能為患者年齡以及病理生理情況不同。

綜上所述，他克莫司用于治療腎小球疾病，療效肯定，安全性高，是兒童難治性腎小球疾病的一個可靠的選擇。治療過程中需要規(guī)律監(jiān)測他克莫司血藥濃度以達到個體化用藥。