湯朝哲, 田 芳, 王立新

(1. 中國科學(xué)院大學(xué),北京 100039; 2. 中國科學(xué)院 成都有機(jī)化學(xué)研究所,四川 成都 610041)

西他沙星(Sitafloxacin),化學(xué)名為7-[(7S)-7-氨基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基]-8-氯-6-氟-1-[(1R,2S)-cis-2-氟環(huán)丙基]-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸(Chart 1)。 1992年,日本第一制藥三共株式會社(Daiichi Sankyo)研發(fā)成功該藥物,其細(xì)粒劑和口服片劑在2008年上市。西他沙星一水合物是一種新型的口服類、廣譜抗菌活性優(yōu)良的喹諾酮類抗菌藥,臨床用于治療細(xì)菌性肺炎、急慢性呼吸道感染、皮膚感染和血友病細(xì)菌感染等癥狀,具有“超級沙星”之稱[1]。

Chart 1

西他沙星的分子結(jié)構(gòu)中包含一個(gè)具有兩個(gè)手性中心的順式含氟環(huán)丙胺片段,以及具有一個(gè)手性中心的氮雜五元螺環(huán)片段(化合物I),這兩個(gè)手性片段對其生物活性的表達(dá)具有至關(guān)重要的作用。其中化合物I的合成中,重要手性中間體1的合成,尤其是其7-位S-構(gòu)型手性中心的構(gòu)建,是合成路線的重中之重,本文提供了化合物1的兩種手性拆分新方法(Chart 2)。

Chart 2

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

Brucker-300 MHz型 核 磁 共 振 儀(DMSO-d6為溶劑,TMS為內(nèi)標(biāo));Shimadzu LC-12ATVP 型高效液相色譜儀。

所用試劑均為分析純或化學(xué)純。

1.2 合成

將L-酒石酸(14.7 g, 0.1 mol)加入10 mL甲醇中,室溫下加入化合物3(33 g),加熱至回流,反應(yīng)2 h。冷卻至室溫,攪拌10 h;過濾得到固體,固體真空干燥得化合物1的酒石酸鹽18.6 g, 89%ee。將其加入93 mL甲醇中,攪拌下于60 ℃回流8 h;室溫冷卻9 h;過濾得固體15.5 g, 97%ee;將15.5 g酒石酸復(fù)鹽加入78 mL甲醇,攪拌下加熱,冷卻過濾得固體13.1 g, 99.1%ee,收率36%。 將1 g復(fù)鹽加入氫氧化鈉0.2 g的10 mL水溶液中,攪拌30 min后,用二氯甲烷萃取,真空干燥,過濾,濾液旋干得產(chǎn)物0.6 g,濾餅為酒石酸鈉鹽,酸化后循環(huán)使用。

化合物1： 36 % yield, yellow oil,1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 0.42～0.45(m, 1H), 0.57～0.58(m, 1H), 0.71～0.78(m, 2H), 1.41(s, 9H), 2.33(d,J=8.9 Hz, 1H), 2.66(d,J=8.9 Hz, 2H), 2.87～2.92(m, 1H)。

2 結(jié)果與討論

目前,化合物1的合成方法主要有：不對稱催化氫化、生物酶催化還原及引入手性輔助基團(tuán)基利用形成差向異構(gòu)體而分離等。但以上方法都存在一些缺陷, 如不對稱催化合成需要昂貴的手性催化劑, 如張兆國課題組使用的[RuCl(benzene)(S)-SunPhos]Cl 等[2],由于這些手性催化劑中過渡金屬和手性配體的昂貴,加之反應(yīng)中需控制無水無氧,操作繁瑣,不利于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn), 使其應(yīng)用受到限制。生物酶拆分法的酶催化條件要求較高,酶的穩(wěn)定性較差,也限制了該方法的應(yīng)用[3-4]。Bohdan等[5]通過與Evans試劑進(jìn)行反應(yīng),然后利用差向異構(gòu)體的性質(zhì)差異進(jìn)行手性分離,而Evans試劑既昂貴,又由于分子量大導(dǎo)致原子經(jīng)濟(jì)性不佳,因此不利于工業(yè)化商業(yè)化大生產(chǎn)。還有利用手性輔基的加入,然后硅膠利用制備色譜柱分離方法來分離純化目標(biāo)手性異構(gòu)體也不適用于工業(yè)化大生產(chǎn),只適合實(shí)驗(yàn)室少量規(guī)模的拆分。因此,本文選擇了手性拆分的方法來合成目標(biāo)手性化合物1。

首先選擇了常規(guī)的熱力學(xué)手性酸堿成鹽的拆分方法對消旋體化合物3進(jìn)行拆分,拆分手性胺的常用采用拆分劑手性酒石酸為拆分劑來進(jìn)行拆分研究.。化合物3與1 eq.的L-酒石酸在甲醇中成鹽重結(jié)晶得到了33%收率的目標(biāo)手性異構(gòu)體,但通過手性HPLC分析,發(fā)現(xiàn)得到了89%ee值的R構(gòu)型的產(chǎn)物,而未能得到期望中的S構(gòu)型的產(chǎn)品。隨后,我們考慮使用相反構(gòu)型的D-酒石酸,期望得到相反構(gòu)型的產(chǎn)物。最終,通過篩選條件,最高只能得到63%的ee值,需要多次重結(jié)晶多次才能得到99%ee值的合格產(chǎn)物,總收率僅有6%?；谳^差的拆分結(jié)果,我們考慮到通過熱力學(xué)拆分不能得到較好的收率和ee值,可能嘗試不同拆分原理的動力學(xué)拆分會得到理想的結(jié)果方法。

在動力學(xué)拆分中,首先篩選了拆分劑的用量,發(fā)現(xiàn)適當(dāng)增加拆分劑的用量,可以提高收率和ee值,在0.6 eq.的酒石酸中,得到最高約88%的ee值。在溶劑的篩選中,我們發(fā)現(xiàn)極性溶劑比非極性溶劑效果更好,質(zhì)子溶劑醇類溶劑能得到較高的ee值,而DMF,DMSO等偶極非質(zhì)子溶劑中,可以取得中等的ee值,但收率較低。為了擴(kuò)展拆分劑的應(yīng)用范圍,我們進(jìn)一步篩選了衍生化的酒石酸,蘋果酸,樟腦磺酸,焦谷氨酸等酸性拆分劑。發(fā)現(xiàn)仍然是廉價(jià)易得的酒石酸為最優(yōu)拆分劑,因此,我們最終確定最終反應(yīng)拆分條件為0.6 eq. L-酒石酸,20倍(v/m)甲醇作溶劑,能以37.3%的收率,一次拆分得到88%的ee值,然后經(jīng)過兩次重結(jié)晶,最終以33%的收率,得到99%ee值的化合物1。

表1 熱力學(xué)拆分反應(yīng)條件的篩選a

表2 動力學(xué)拆分反應(yīng)條件的篩選a

動力學(xué)拆分和熱力學(xué)拆分的原理在于利用化合物1和2(R/S異構(gòu)體)的物理化學(xué)性質(zhì)的不同,其中動力學(xué)拆分是利用化合物1和2(R/S異構(gòu)體)與酒石酸成鹽速度的差異(Scheme 1)?；衔?與酒石酸成鹽速度快,達(dá)到一定濃度后從溶液中以沉淀形式析出。而化合物2與酒石酸反應(yīng)速度慢,隨著化合物1與酒石酸的快速反應(yīng),酒石酸濃度迅速降低,化合物2與酒石酸的反應(yīng)速度進(jìn)一步降低,最后由于酒石酸的量只有0.6 eq.,所以當(dāng)酒石酸濃度逐漸降低至0時(shí),絕大部分化合物2和少部分化合物1仍保留在溶液中,而大部分化合物1和極少部分化合物2的酒石酸鹽以沉淀形式析出,從而達(dá)到了分離化合物1和化合物2這一對非對應(yīng)異構(gòu)體的目的。而熱力學(xué)拆分,利用的是化合物1與化合物2的酒石酸鹽的溶解度不同,使用1 eq.的酒石酸,使化合物1與化合物2都與酒石酸成鹽,而利用兩者在溶劑中的溶解度不同,其中化合物1的鹽的溶解度高于化合物2的溶解度,因此大部分化合物2和少部分化合物1的酒石酸鹽以沉淀形式析出。從而分離了化合物1和化合物2。相對于傳統(tǒng)的熱力學(xué)拆分,動力學(xué)拆分的優(yōu)勢在于拆分劑的用量小,反應(yīng)成鹽時(shí)間短快,并且可以解決一些熱力學(xué)拆分不能解決的問題。在化合物1的制備中,這種優(yōu)勢便集中地體現(xiàn)了出來。

Scheme 1

系統(tǒng)研究了西他沙星關(guān)鍵手性中間體5-芐基-7-氨基-5-氮雜螺[2.4]庚烷 的熱力學(xué)以及動力學(xué)拆分,通過熱力學(xué)拆分得到了R-異構(gòu)體(化合物2),并通過動力學(xué)拆分高效的得到了5-芐基-7-S-氨基-5-氮雜螺[2.4]庚烷(化合物1)。