付 燕，金 榮，朱 燕

(昆明市婦幼保健院 藥劑科，云南 昆明 650031)

新生兒呼吸窘迫綜合征(respiratory distress syndrome，RDS)是肺表面活性物質(zhì)缺乏和肺發(fā)育不成熟致使出生后出現(xiàn)呼吸窘迫為特征的早產(chǎn)兒常見并發(fā)癥。剖宮產(chǎn)、早產(chǎn)及圍生期窒息等是造成RDS的主要因素。既往研究表明：孕期維生素D缺乏與胎兒生長受限及呼吸道感染的發(fā)生存在關(guān)聯(lián)[1，2]。目前，維生素D缺乏與新生兒肺發(fā)育不良的相關(guān)性多有報道[3]，但其易感性增加機(jī)制尚不清楚，與RDS相關(guān)性研究較少。本研究擬對孕晚期維生素D與RDS的關(guān)系進(jìn)行分析，為維生素D在妊娠期的合理補(bǔ)充及RDS的防治提供新思路，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

以2018年1月-2020年12月本院新生兒科收治診斷為RDS早產(chǎn)患兒67例為實驗組，非RDS早產(chǎn)患兒135例為對照組。RDS診斷符合《實用新生兒學(xué)》診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。此研究已過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)單胎；胎齡≤34周早產(chǎn)兒；(2)符合RDS診斷標(biāo)準(zhǔn)；(3)病例資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)不符合RDS診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)嚴(yán)重先天畸形者；(3)母親患有絨毛膜羊膜炎；(4)胎盤、臍帶異常者；(5)母親妊娠期患有影響維生素D代謝疾病，或使用影響維生素D代謝藥物。

1.3 方法

收集2組患兒性別、胎齡、出生體重、Apgar評分及母親孕晚期25羥基維生素D[25(OH)D]水平、產(chǎn)前3個月維生素D補(bǔ)充等情況。所有經(jīng)匹配病例均來自我院檢驗科同一采血孕周(≥28周)測定的血清總25(OH)D濃度。維生素D評價標(biāo)準(zhǔn)按照美國國家科學(xué)院醫(yī)學(xué)研究所[5]推薦的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判定：25(OH)D水平>30 ng/mL為正常；25(OH)D水平20～30 ng/mL為不足；25(OH)D水平<20 ng/mL為缺乏。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 2組一般情況比較

基于現(xiàn)有數(shù)據(jù)，共納入胎齡≤34周早產(chǎn)兒202例，實驗組1 min及5 min Apgar評分低于對照組，新生兒肺炎、新生兒窒息比例高于對照組，持續(xù)氣道正壓呼吸(Continuous positive airway pressure，CPAP)時間長于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；2組早產(chǎn)兒性別、胎齡、出生體重及剖宮產(chǎn)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。實驗組早產(chǎn)兒母親孕期維生素D補(bǔ)充情況明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，母親年齡、孕次、產(chǎn)次、妊娠糖尿病、產(chǎn)前使用糖皮質(zhì)激素、分娩季節(jié)及居住地差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表1 2組新生兒一般資料比較

表2 2組孕婦一般資料比較

2.2 2組早產(chǎn)兒母親孕晚期25(OH)D水平的比較

2組新生兒母親孕晚期維生素D不足及缺乏率為64.84%(131/202)，實驗組與對照組25(OH)D水平分別為[19.45(8.49，41.56)ng/mL VS 32.35(12.64，46.73)]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=1.454，P<0.05)，見圖1。

2.3 影響RDS危險因素Logistic回歸分析

以發(fā)生RDS為因變量，以早產(chǎn)兒具有統(tǒng)計學(xué)差異的基線資料及早產(chǎn)兒母親孕晚期血清25(OH)D作為自變量。結(jié)果顯示，孕期維生素D補(bǔ)充、孕晚期血清25(OH)D缺乏是RDS獨(dú)立危險因素(P<0.05)，見表3。

表3 RDS危險因素Logistic回歸分析

3 討論

RDS是新生兒常見并發(fā)癥之一，發(fā)病的關(guān)鍵因素是表面活性物質(zhì)缺乏和肺發(fā)育不成熟。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展及外源性肺表面活性物質(zhì)的提前預(yù)防性使用，有效降低了RDS患兒的病死率。研究表明RDS的發(fā)生及嚴(yán)重程度與早產(chǎn)、新生兒窒息、表面活性劑的使用、妊娠期合并癥等有關(guān)[6]。一項來自維生素D對胎兒及新生兒肺成熟的系統(tǒng)評價顯示，孕期維生素D缺乏與胎盤功能異常及早產(chǎn)具有相關(guān)性[7]。本研究結(jié)果顯示，實驗組新生兒肺炎、新生兒窒息比例高于對照組，CPAP時間長于對照組，Apgar評分低于對照組，實驗組母親孕期維生素D補(bǔ)充情況明顯低于對照組；多因素Logistic回歸分析顯示，母親孕期維生素D補(bǔ)充情況及孕晚期血清25(OH)D水平是RDS發(fā)生的危險因素，與虞楊等[8]研究結(jié)果一致。

注：與對照組比較，※P<0.05

妊娠期女性維生素D水平?jīng)Q定了胎兒及新生兒早期的維生素D狀態(tài)，孕產(chǎn)婦及新生兒維生素D水平存在正相關(guān)性。一項針對胎齡小于34周診斷RDS患兒及其母親血清25(OH)D研究表明，實驗組維生素D水平顯著低于對照組，維生素D水平與RDS存在顯著相關(guān)性，建議孕期補(bǔ)充維生素D可以降低RDS的發(fā)生率[9]。胎兒本身不能合成維生素D，主要通過胎盤轉(zhuǎn)移從母體獲得，而維生素D的轉(zhuǎn)運(yùn)主要發(fā)生在妊娠晚期，相比足月兒，早產(chǎn)兒錯過了從母體獲取維生素D的最佳時機(jī)。有研究顯示，早產(chǎn)兒臍血清25(OH)D含量僅有母親血液循環(huán)中的50%～60%，有超過2/3胎齡小于34周早產(chǎn)兒血清25(OH)D水平不足甚至缺乏[10]。此外，維生素 D 被認(rèn)為在參與胚胎形成及細(xì)胞生長和分化中具有重要作用，包括肺發(fā)育和胎兒肺成熟的調(diào)節(jié)。動物實驗及大量研究證據(jù)表明維生素D對肺成熟的不同方面具有積極影響，包括肺泡II型細(xì)胞、成纖維細(xì)胞增殖、表面活性劑合成和肺泡化等，而表面活性劑可降低表面張力并有助于控制肺部炎癥，其合成受許多因素的影響，包括細(xì)胞因子、激素和生長因子的生成與釋放等[11]。Nguyen[12]等人發(fā)現(xiàn)維生素D通過調(diào)節(jié)肺間充質(zhì)細(xì)胞和肺泡上皮細(xì)胞，幫助II型肺細(xì)胞分化和刺激表面活性劑的釋放來誘導(dǎo)胎兒肺成熟。在肺泡形成最活躍的時期，25(OH)D通過抑制細(xì)胞凋亡和刺激表面活性劑相關(guān)磷脂的分泌，對II型肺細(xì)胞和成纖維細(xì)胞產(chǎn)生積極影響；其次，維生素D不足可誘發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)，刺激機(jī)體產(chǎn)生炎癥介質(zhì)從而導(dǎo)致肺泡脂質(zhì)過氧化，引起肺泡表面張力降低及肺泡塌陷[13]。所以孕期血清25(OH)D水平不足可能導(dǎo)致RDS的發(fā)生。

目前，已有研究證實早產(chǎn)兒低血清25(OH)D是RDS發(fā)生的一個獨(dú)立危險因素[8]，美國國家科學(xué)院醫(yī)學(xué)研究所建議所有育齡期婦女(包括懷孕和哺乳期間)每天攝入600國際單位的維生素D，美國婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會建議常規(guī)補(bǔ)充400國際單位標(biāo)準(zhǔn)劑量，直到有更多證據(jù)支持不同劑量[14]。相關(guān)研究顯示[15]，出生后24 h內(nèi)血清25(OH)D水平低于10 ng/mL早產(chǎn)兒RDS的風(fēng)險顯著增加，而血清25(OH)D水平維持在10～30 ng/mL之間的早產(chǎn)兒，發(fā)生RDS的風(fēng)險降低了3.34倍。與此相反的是，一項前瞻性研究發(fā)現(xiàn)[9]，早產(chǎn)兒血清25(OH)D水平選用10 ng/mL作為臨界值時，維生素D與RDS之間沒有顯著關(guān)系。本研究也發(fā)現(xiàn)，孕晚期血清25(OH)D水平是RDS的保護(hù)因素，受多種因素影響，尚需要進(jìn)一步大樣本、多中心研究。

綜上所述，孕晚期血清25(OH)D水平高是發(fā)生RDS的保護(hù)因素，妊娠期間應(yīng)積極補(bǔ)充維生素D。由于本研究樣本量小，未設(shè)置未補(bǔ)充維生素D空白對照組，還需大樣本、多中心、高質(zhì)量前瞻性研究。