夏澤海 呂群

[摘要]目的評(píng)估吡非尼酮早期干預(yù)特發(fā)性肺纖維化（IPF）的療效和安全性。方法回顧性分析2016年1 月至2019年8月在杭州師范大學(xué)附屬醫(yī)院接受治療的40例 IPF 患者的臨床資料，其中接受吡非尼酮治療的20例 IPF 患者為吡非尼酮組，未接受吡非尼酮治療的20例 IPF 患者為對(duì)照組。隨訪觀察治療6、12個(gè)月后吡非尼酮組及對(duì)照組患者的臨床數(shù)據(jù)，觀察吡非尼酮的療效及不良反應(yīng)。結(jié)果治療6、12個(gè)月后，兩組 FVC、DLCO 占預(yù)計(jì)值百分比與治療前比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P >0.05），而對(duì)照組6 min 步行距離與治療前比較有所降低（P <0.05），吡非尼酮組6 min 步行距離與治療前比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P >0.05）。治療6個(gè)月后，吡非尼酮組的 FVC、DLCO 占預(yù)計(jì)值百分比及6 min 步行距離高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P <0.05）;治療12個(gè)月后，吡非尼酮組的 FVC、DLCO 占預(yù)計(jì)值百分比及6 min 步行距離高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P <0.05）。吡非尼酮組患者在12個(gè)月治療期間共有9例（45.00%）患者出現(xiàn)1種及以上輕中度不良反應(yīng)，所有患者均未停藥。結(jié)論隨訪12個(gè)月，口服吡非尼酮能夠減緩 IPF 患者肺功能下降以及6 min 步行距離的減少速度，并具有較好的耐受性。

[關(guān)鍵詞]特發(fā)性肺纖維化;吡非尼酮;不良反應(yīng);安全性

[中圖分類號(hào)] R563? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A?? [文章編號(hào)]2095-0616（2022）07-0012-05

Efficacy? and? safety? evaluation? with? pirfenidone ?in? early intervention of idiopathic pulmonary fibrosis

XIA? Zehai??? LV? Qun2

1.School of Medicine， Hangzhou Normal University， Zhejiang， Hangzhou 310015， China;2.Department of Respiratory Medicine， the Affiliated Hospital of Hangzhou Normal University， Zhejiang， Hangzhou 310015， China

[Abstract] Objective To evaluate the efficacy and safety of early intervention with pirfenidone in idiopathic pulmonary fibrosis （IPF）. Methods A retrospective analysis was performed on the clinical data of 40 IPF patients with who received treatment at the Affiliated Hospital of Hangzhou Normal University from January 2016 to August 2019， 20 IPF patients with who received pirfenidone as the pirfenidone group and 20 IPF patients were not treated with pirfenidone as the control group. The clinical data of the patients in the pirfenidone group and the control group after 6 and 12 months of treatment were followed up to observe the efficacy and adverse effects of pirfenidone. Results After 6 and 12 months of treatment， the percentages of FVC and DLCO in the two groups were not significantly different from those before treatment （P >0.05）， while the 6-minute walking distance in the control group decreased compared with that before treatment （P <0.05）， the 6-minute walking distance in the pirfenidone group was not significantly different from that before treatment （P >0.05）. After 6 months of treatment， the percentages of FVC， DLCO and 6-minute walking distance in the pirfenidone group were higher than those in the control group， and the differences were statistically significant （P <0.05）. The percentages of FVC， DLCO and 6-minute walking distance in the group were higher than those in the control group， and the difference was statistically significant （P <0.05）. A total of 9 patients （45.00%） in the pirfenidone group had one or more mild to moderate adverse reactions during the 12-month treatment period， and all patients did not stop taking the drug. Conclusion At 12-month follow-up， oral pirfenidone was able to reduce the decay speed of lung function and the reduce speed of 6-minute walk distance of IPF patients， with a good tolerance.

[Key words] Idiopathic pulmonary fibrosis; Pirfenidone; Adverse events; Safety

特發(fā)性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis， IPF）是一種病因不清、慢性進(jìn)展性的纖維化性間質(zhì)性肺炎，患者以呼吸困難及肺功能障礙為主要臨床表現(xiàn)[1-3]。臨床主要采用胸部高分辨率計(jì)算機(jī)斷層掃描（high resolution computed tomography， HRCT）對(duì) IPF 進(jìn)行診斷，若影像學(xué)表現(xiàn)為間質(zhì)性肺疾病的臨床特征，不具特異性，則需行肺活檢進(jìn)一步診斷。吡非尼酮可抑制轉(zhuǎn)化生長因子-β等炎性因子合成，達(dá)到抑制成纖維細(xì)胞增殖和膠原合成的效果[4]。研究顯示[5-6]，吡非尼酮能夠延緩輕中度 IPF 患者肺功能減退速度，對(duì)控制疾病進(jìn)展起到一定作用，且可能對(duì)重度 IPF 患者具有同樣的治療效果。隨機(jī)對(duì)照研究能夠提供可靠的臨床證據(jù)，但其需進(jìn)行嚴(yán)格的質(zhì)量控制，無法準(zhǔn)確反映醫(yī)療技術(shù)的真實(shí)效果。本研究對(duì) IPF 患者使用吡非尼酮治療12個(gè)月的療效和安全性進(jìn)行分析，為吡非尼酮治療 IPF 提供依據(jù)。

1資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2016年1月至2019年8月在杭州師范大學(xué)附屬醫(yī)院接受治療的40例 IPF 患者的臨床資料，其中接受吡非尼酮治療的20例 IPF 患者為吡非尼酮組，未接受吡非尼酮治療的20例 IPF 患者為對(duì)照組。吡非尼酮組年齡58～84歲，對(duì)照組年齡53～79歲。兩組的一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P >0.05），具有可比性。見表1。本研究為回顧性研究，已由醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～80歲，男女不限;②符合特發(fā)性肺纖維化診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)吡非尼酮成分過敏或無法耐受者;②其他因素引起的間質(zhì)性肺炎;③既往使用吡非尼酮時(shí)間>30 d 者;④合并嚴(yán)重心功能、肝腎功能障礙及其他重要臟器損害者;⑤因各種原因不能長期規(guī)律服藥且按時(shí)復(fù)查者。

1.2 方法

所有入組患者均行肺功能檢查、胸部 HRCT、動(dòng)脈血?dú)夥治鲆约? min 步行試驗(yàn)（表1）。所有患者在治療6、12個(gè)月后返院復(fù)查肺功能、胸部 HRCT 和6 min 步行試驗(yàn)。對(duì)照組給予止咳、平喘、吸氧等對(duì)癥治療，吡非尼酮組在此基礎(chǔ)上，加用口服吡非尼酮（北京康蒂尼藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字 H20133376，規(guī)格：100 mg）治療，以900 mg/d 為初始劑量，2～4周內(nèi)根據(jù)患者耐受程度增加劑量至1200～1800 mg/d，所有患者均建議規(guī)律口服吡非尼酮12個(gè)月。在吡非尼酮治療期間，發(fā)生藥物不良反應(yīng)、疾病進(jìn)展及其他等情況者，可減少劑量或停止服藥，經(jīng)醫(yī)生評(píng)估后可再次使用吡非尼酮，注意需嚴(yán)謹(jǐn)使用藥物。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

參照《特發(fā)性肺纖維化診斷和治療中國專家共識(shí)》[7]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)判定 IPF 急性加重和病情進(jìn)展。兩組患者均至醫(yī)院隨訪，1次/6個(gè)月，復(fù)查臨床癥狀和肺功能指標(biāo)及6 min 步行距離，同時(shí)觀察并記錄吡非尼酮相關(guān)不良反應(yīng)，并予以相應(yīng)措施進(jìn)行處理。①肺功能指標(biāo)：兩組患者采用德國格萊特Spirostik Complete 型肺功能儀行肺功能檢查，包括用力呼氣肺活量（forced expiratory vital capacity， FVC）占預(yù)計(jì)值百分比、一氧化碳彌散量（carbon? monoxide dispersion， DLCO）占預(yù)計(jì)值百分比。②6 min 步行距離：兩組患者在平坦路面上，根據(jù)自身正常速度持續(xù)行走6 min，每隔1 m 作一個(gè)標(biāo)記，記錄患者6 min 內(nèi)行走的距離。③記錄吡非尼酮組患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)，包括消化系統(tǒng)（上腹部不適、肝功能不全）、皮膚（日光性皮疹、皮膚瘙癢）、全身癥狀（乏力、消瘦）不良反應(yīng)，并計(jì)算不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用 SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x ± s）表示，采用 t 檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以[n （%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)。 P <0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后肺功能和6 min步行距離比較

治療6、12個(gè)月后，兩組 FVC、DLCO 占預(yù)計(jì)值百分比與治療前比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P >0.05），而對(duì)照組6 min 步行距離與治療前比較有所降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P <0.05），吡非尼酮組6 min 步行距離與治療前比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P >0.05）;治療6個(gè)月后，吡非尼酮組的 FVC、DLCO 占預(yù)計(jì)值百分比及6 min 步行距離高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P <0.05）。治療12個(gè)月后，吡非尼酮組的 FVC、DLCO 占預(yù)計(jì)值百分比及6 min 步行距離高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P <0.05）。在觀察期內(nèi)，兩組均未出現(xiàn)患者病死的情況。見表2。

2.2 兩組患者IPF急性加重和病情進(jìn)展比較

吡非尼酮組出現(xiàn)急性加重1名，為吡非尼酮治療10個(gè)月后出現(xiàn)急性加重，對(duì)照組出現(xiàn) IPF 急性加重3例，從基線治療到出現(xiàn)急性加重的時(shí)間為8.5（8～11）個(gè)月，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.278， P=0.598）。吡非尼酮組出現(xiàn)病情進(jìn)展2例，對(duì)照組出現(xiàn)病情進(jìn)展4例，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.196， P=0.658）。

2.3 吡非尼酮組療效分層分析

隨訪過程中，口服吡非尼酮期間有1例 IPF 患者出現(xiàn)急性加重，其運(yùn)動(dòng)耐力顯著降低，血?dú)夥治鎏崾镜脱跹Y;2例患者胸部 HRCT 提示肺纖維化較基線進(jìn)展，無急性加重表現(xiàn)，考慮疾病進(jìn)展。3例病情進(jìn)展和急性加重患者的年齡、吸煙包年和 PaO2同其余病情穩(wěn)定者比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P >0.05），而兩組呼吸困難評(píng)分（modified British? medicalresearch council，mMRC）、FVC 占預(yù)計(jì)值百分比、DLCO 占預(yù)計(jì)值百分比比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P <0.05）。見表3。

2.4 吡非尼酮不良反應(yīng)情況及處理措施

吡非尼酮組共有9例患者出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng)，其中5例出現(xiàn)1種不良反應(yīng)，2例出現(xiàn)2種不良反應(yīng)，且有2例出現(xiàn)3種不良反應(yīng)，大多數(shù)為輕中度不良反應(yīng)，在接受相應(yīng)的處理措施后均未中斷治療。在不良反應(yīng)中發(fā)生率最高的為消化系統(tǒng)不良反應(yīng)，6例患者出現(xiàn)上腹部不適，表現(xiàn)為服藥后輕微腹痛、惡心等癥狀，程度可耐受，對(duì)此類患者建議采用餐中口服的給藥方式;1例患者出現(xiàn)肝功能不全，口服護(hù)肝藥物后復(fù)查正常。共發(fā)生5例皮膚相關(guān)不良反應(yīng)，其中3例患者出現(xiàn)日光性皮炎，建議患者采用遮陽帽、防曬霜、穿長袖衣物等措施避免陽光直射。3例患者出現(xiàn)全身癥狀，如頭暈，乏力等，建議患者觀察隨診，并給予相應(yīng)對(duì)癥處理。見表4。

3討論

IPF 是一種慢性進(jìn)行性疾病，其以纖維化組織在肺實(shí)質(zhì)中異常積聚為特征，總體預(yù)后不良[8]，但隨著過去幾十年中，對(duì) IPF 病理生物學(xué)的理解取得重大進(jìn)展，診斷過程的標(biāo)準(zhǔn)化和延緩疾病進(jìn)程治療的可及性， IPF 的前景發(fā)生了極大逆轉(zhuǎn)。盡管仍然難以達(dá)到對(duì) IPF 致病機(jī)制的全面理解，但不斷地研究仍使醫(yī)務(wù)工作者對(duì)其的理解更進(jìn)一步。吸煙是 IPF 的一個(gè)危險(xiǎn)因素，會(huì)導(dǎo)致自我維持的肺損傷，因此在戒煙后，其仍被視為 IPF 的危險(xiǎn)因素。此外，與不吸煙者相比，有吸煙史的 IPF 患者中位生存期為3～5年，5年生存率僅為20%～40%[9]。本研究納入的多數(shù) IPF 患者均有吸煙史，比例達(dá)75%。 IPF 與農(nóng)業(yè)、牲畜業(yè)、木屑和石頭、沙子和二氧化硅之間顯著相關(guān)。本研究入組 IPF 患者中，20%（8/40）有職業(yè)暴露史。病毒、真菌及細(xì)菌等病原菌均與 IPF 發(fā)病具有一定關(guān)系。

自1993年進(jìn)行第一次試驗(yàn)以來， IPF 的藥理治療領(lǐng)域發(fā)生了重大變化，反映出對(duì)其發(fā)病機(jī)制的理解、診斷標(biāo)準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)化以及大型隨機(jī)對(duì)照研究設(shè)計(jì)的改進(jìn)。因針對(duì)炎癥和免疫反應(yīng)或干擾凝血藥物的安全性和有效性的大量證據(jù)，導(dǎo)致在 IPF 治療臨床實(shí)踐指南的最新更新中強(qiáng)烈建議不要使用該藥物。而吡非尼酮經(jīng)隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)能夠改變 IPF 自然病程，得到指南推薦使用的吡非尼酮是一種口服吡啶，能夠下調(diào)轉(zhuǎn)化生長因子-β的表達(dá)及活性，對(duì)成纖維細(xì)胞的增殖有抑制作用，還能抑制膠原的合成[10]。有研究表明吡非尼酮通過調(diào)節(jié)Wnt/GSK-3β/β-catenin 和 TGF-β1/Smad2/3這兩條信號(hào)通路來減輕肺纖維化[11]。多項(xiàng)研究證實(shí)吡非尼酮對(duì) IPF 患者的有益作用，接受吡非尼酮治療后，患者相關(guān)肺功能指標(biāo)均得到改善[12-13]。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)吡非尼酮治療6、12個(gè)月后，吡非尼酮組患者 FVC、DLCO 占預(yù)計(jì)值百分比及6 min 步行距離未出現(xiàn)下降，并得到了一定程度的提高，尤其在治療的最初6個(gè)月。在吡非尼酮治療期間，發(fā)生疾病進(jìn)展和急性加重的 IPF 患者，呈現(xiàn)出肺功能差、活動(dòng)耐力低、呼吸困難等表現(xiàn)，同時(shí)大多數(shù) IPF 患者對(duì)該藥物具有良好的耐受性。Russll等[14]研究結(jié)果顯示，F(xiàn)VC 占預(yù)計(jì)值百分比可作為 IPF 死亡預(yù)測(cè)的指標(biāo)，當(dāng)其降低幅度≥10%時(shí)，患者的病死風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，故可用于 IPF 疾病進(jìn)展的評(píng)價(jià)。另外，有研究指出[15]，吡非尼酮可減緩 FVC 下降速度，并在1年內(nèi)將病死風(fēng)險(xiǎn)降低48%。本研究結(jié)果顯示，吡非尼酮組患者與對(duì)照組相比，在經(jīng)過6、12個(gè)月的規(guī)范干預(yù)后，其 FVC 占預(yù)計(jì)值百分比較基線明顯升高，與雷凱春等[16-17]的研究結(jié)論相一致。

已有臨床實(shí)踐表明[18]，吡非尼酮可減緩 IPF 患者肺功能指標(biāo)下降速度，在使用該藥物后，患者可獲得更長的疾病無進(jìn)展生存期，但對(duì)其是否可以減少患者急性加重，目前臨床尚無統(tǒng)一定論。本研究結(jié)果顯示，吡非尼酮組 IPF 急性加重發(fā)生率為5%，低于對(duì)照組的15%。Nathan 等[19]的報(bào)道顯示，F(xiàn)VC 水平與疾病進(jìn)展密切相關(guān)，其水平越高，患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展的次數(shù)越多，病死率越高。此外，本研究結(jié)果顯示，在吡非尼酮治療期間，發(fā)生疾病進(jìn)展和急性加重的 IPF 患者，其呼吸困難癥狀嚴(yán)重，肺功能明顯減退，進(jìn)一步佐證了上述研究結(jié)論。

6 min 步行試驗(yàn)可用于心肺功能及體能狀況的評(píng)估，因其實(shí)用且實(shí)施方便等優(yōu)點(diǎn)，得到了廣泛的應(yīng)用。6 min 步行距離是評(píng)估 IPF 患者病死率的臨床常用指標(biāo)，若其結(jié)果減小及行走過程中患者血氧飽和度下降，則說明 IPF 患者臨床預(yù)后較差，病死風(fēng)險(xiǎn)較高[20]。本研究結(jié)果顯示，吡非尼酮組治療6、12個(gè)月后其6 min 步行距離的縮短較對(duì)照組減緩，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P <0.05）。

吡非尼酮具有良好的長期安全性和耐受性。一項(xiàng)大型（n=1299）且定義明確的 IPF 患者隊(duì)列綜合安全性分析[21]提示，吡非尼酮具有良好的耐受性，以胃腸道和皮膚不良反應(yīng)較為常見。大多數(shù)不良反應(yīng)發(fā)生在治療的前6個(gè)月內(nèi)，嚴(yán)重程度一般為輕度至中度。胃腸道和皮膚相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率在治療6個(gè)月后下降。多數(shù)病例的不良反應(yīng)通過不同的策略可以控制。本研究中，吡非尼酮組共有9例（45%）患者出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng)，但大多數(shù)為輕中度不良反應(yīng)，在接受相應(yīng)的處理措施后均得到控制并繼續(xù)治療，體現(xiàn)出吡非尼酮良好的安全性。

本研究仍存在一定不足，為單中心非隨機(jī)的病例對(duì)照研究，納入樣本例數(shù)相對(duì)較少，且觀察時(shí)間較短等，可能存在數(shù)據(jù)偏倚，研究結(jié)論的可靠性需進(jìn)一步驗(yàn)證。IPF 患者通常伴有其他疾病，需采取不同治療方案，同時(shí)，合并用藥情況復(fù)雜，可能也會(huì)對(duì)吡非尼酮的應(yīng)用造成一定影響，導(dǎo)致研究結(jié)果出現(xiàn)誤差。當(dāng)下，吡非尼酮僅能維持現(xiàn)狀或延緩肺功能減退，并不能從根本上控制 IPF 的疾病發(fā)展，更無法逆轉(zhuǎn) IPF 的病理改變。隨著對(duì) IPF 疾病本質(zhì)的進(jìn)一步深入，可為未來開發(fā)有效藥物提供科學(xué)依據(jù)，而有效藥物的開發(fā)能在一定程度上控制 IPF 病情發(fā)展，并對(duì)提高患者生存質(zhì)量及降低其病死率有較大的幫助。

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（收稿日期：2021-12-06）