趙 娜，劉姝敏，楊 運(yùn)

(1.河南醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校藥理學(xué)教研室，鄭州 451191；2.河南省醫(yī)療保障稽核中心稽核二科，鄭州 450003)

肺癌是臨床發(fā)病率極高的呼吸系統(tǒng)惡性腫瘤之一，其中非小細(xì)胞肺癌(non-small-cell carcinama，NSCLC)占肺癌患者總數(shù)80%左右[1]。近年來，隨著基因測序的發(fā)展，晚期NSCLC的靶向治療已成為主要的治療手段之一[2]。由于表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)參與調(diào)控腫瘤發(fā)生、侵襲和轉(zhuǎn)移的多種重要信號(hào)通路[3]，故EGFR酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI)為存在EGFR敏感突變的患者帶來了新的希望。

2018年17種抗癌藥納入基本醫(yī)療保險(xiǎn)藥品報(bào)銷范圍，其中阿法替尼、安羅替尼、奧希替尼三種EGFR-TKI均能有效治療EGFR突變的NSCLC，本研究通過河南省醫(yī)藥采購平臺(tái)，結(jié)合我省某三甲醫(yī)院EGFR-TKI在2018—2020年采購數(shù)量和金額等變化情況，分析是否符合國家政策，為其規(guī)范管理和合理應(yīng)用提供參考，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 資料 利用河南省藥品招標(biāo)采購平臺(tái)，對(duì)2018—2020 年河南省EGFR-TKI采購品種、規(guī)格、采購數(shù)量、金額等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，結(jié)合我省某三甲醫(yī)院近3 a來EGFR-TKI使用數(shù)據(jù)，對(duì)用藥金額、用藥頻度(defined daily dose system，DDDs)、限定日費(fèi)用(defined daily cost,DDC)等指標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

1.2 方法 采用回顧性研究方法，從 HIS 系統(tǒng)提取 2018—2020 年河南省某三甲醫(yī)院蛋白激酶抑制劑類藥物的使用數(shù)據(jù)，包括藥品名稱、規(guī)格、廠家、使用數(shù)量、金額。限定日劑量(defined daily dose，DDD)采用 2019 年 WHO 推薦的DDD或以《中華人民共和國藥典》(2020年版)[4]和《新編藥物學(xué)》(第 18 版)[5]規(guī)定的DDD為標(biāo)準(zhǔn)，未收錄的按藥品說明書中相關(guān)適應(yīng)證劑量范圍的中間值確定，間歇治療藥物取單次劑量除以間歇天數(shù)。DDDs=藥品年消耗量/DDD，其定義為以 DDD 為單位的某個(gè)藥品消耗量，DDDs 越大，臨床使用頻度越高。DDC=藥品年消耗金額/DDDs 值，其代表藥物的價(jià)格水平，DDC 越大，日均費(fèi)用越高。排序比(B/A)=銷售金額排序(B)/DDDs 排序(A)，該值反映銷售金額與藥品消耗是否同步，≥1.0 表明同步性良好，藥品價(jià)格低、利用度高；<1.0表明患者用藥費(fèi)用高。

2 結(jié)果與分析

2.1 2018—2020年河南省EGFR-TKI采購品種、規(guī)格、采購數(shù)量、金額 目前在國內(nèi)上市的該類藥物共有三代，第一代包括吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺幔诙ò⒎ㄌ婺岷瓦_(dá)克替尼，第三代包括奧希替尼和阿美替尼。按照不同代際分別匯總近3 a本類藥物采購總數(shù)量和總金額。3 a內(nèi)本類藥品采購總數(shù)量從2018年的163 465盒增長至2020年的423 901盒；銷售總金額從2018年的約3.01億元增長至 2020年的約10.49億元。特別是第二代、第三代從2019年開始數(shù)量和金額均逐年呈現(xiàn)指數(shù)級(jí)增長。見表1。進(jìn)一步分析2018—2020年具體藥物價(jià)格、用量、金額變化。見表2。

表1 2018—2020年三代EGFR-TKI采購總數(shù)量和總金額數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)

表2 2018—2020年價(jià)格、用量、金額變化分析

其中吉非替尼和厄洛替尼品采購價(jià)格變化最大，進(jìn)口吉非替尼2020年比2018年價(jià)格下降31.6%，國產(chǎn)吉非替尼2020年比2018年價(jià)格下降84%，厄洛替尼2020年比2018年價(jià)格下降57.4%，?？颂婺?020年比2018年價(jià)格下降2.5%。見圖1。

圖1 2018—2020年價(jià)格變化

通過分析發(fā)現(xiàn)，3 a內(nèi)，隨著醫(yī)療保險(xiǎn)價(jià)格談判工作不斷深入，上述藥品總體價(jià)格水平呈下降趨勢，同時(shí)相關(guān)藥品的用量變化非常顯著。除進(jìn)口吉非替尼用量顯著減少，其他均顯著增長。同比分析2020年和2018年的用量，國產(chǎn)吉非替尼增長164%，厄洛替尼增長90%，?？颂婺嵩鲩L68%，阿法替尼(30 mg)增長近4 944.9%，阿法替尼(40 mg)增長近8 231.4%，奧希替尼增長15 031.6%，安羅替尼(8 mg)增長42 453.9%，安羅替尼(10 mg)增長53 787.0%，安羅替尼(12 mg)增長4 078.6%。見圖2。

圖2 2018—2020年數(shù)量變化

從上述數(shù)據(jù)可以看出，一方面該類藥品市場需求量較大，另一方面隨著第二代、第三代相關(guān)藥品廣泛使用，盡管醫(yī)療保險(xiǎn)部門不斷降低采購價(jià)格，但是可能仍存在不同程度的價(jià)格虛高和不合理應(yīng)用，造成醫(yī)療保險(xiǎn)資金支出不斷增加。

2.2 結(jié)合我省某三甲醫(yī)院近3 a來EGFR-TKI使用數(shù)據(jù)，對(duì)采購品種、規(guī)格、采購數(shù)量、金額等進(jìn)行統(tǒng)計(jì) 見表3。

按照不同代際分別匯總我省某三甲醫(yī)院近3 a本類藥物采購總數(shù)量和總金額。該省級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)采購相關(guān)藥品時(shí)，采購總數(shù)量從2018年的約2.4萬盒增長至2020年的約4.2萬盒，銷售總金額從 2018 年的 4 298.1萬元增長至 2020 年的 13 578.7萬元。特別是第二代、第三代從2019年開始數(shù)量和金額均逐年也呈現(xiàn)指數(shù)級(jí)增長。整體增長趨勢和全省采購情況保持一致。見表4。

表4 2018—2020年河南省某醫(yī)院三代EGFR-TKI采購總數(shù)量和總金額數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)

DDDs越大，臨床使用頻度越高。通過數(shù)據(jù)分析得出，進(jìn)口吉非替尼DDDs逐年降低，國產(chǎn)吉非替尼有所升高；厄洛替尼和埃克替尼DDDs從2019年有所降低；阿法替尼、奧希替尼、安羅替尼DDDs顯著升高。因?yàn)閲a(chǎn)吉非替尼為國家集中帶量采購中選藥品，醫(yī)療機(jī)構(gòu)必須按照要求在采購年度內(nèi)完成上報(bào)的采購任務(wù)量，并限制非中選廠家的相同藥品采購量，所以進(jìn)口吉非替尼DDDs降低，國產(chǎn)吉非替尼升高。厄洛替尼和?？颂婺酓DDs從2019年有所降低，阿法替尼、奧希替尼、安羅替尼DDDs顯著升高說明該醫(yī)療機(jī)構(gòu)在完成國家?guī)Я坎少徣蝿?wù)量后采購價(jià)格相對(duì)較高的第三代藥品，從另外一個(gè)方面印證阿法替尼、奧希替尼、安羅替尼可能存在價(jià)格虛高和不合理用藥情況。見圖3。

DDC其代表藥物的價(jià)格水平，DDC 越大，日均費(fèi)用越高。通過數(shù)據(jù)分析得出，吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺酓DC顯著降低，其他藥物DDC變化不大。見圖4。

圖4 2018—2020年DDC變化

B/A反映銷售金額與藥品消耗是否同步，≥1.0表明同步性良好，藥品價(jià)格低、利用度高；<1.0表明患者用藥費(fèi)用高。吉非替尼 DDC下降最為明顯，且 B/A 值連續(xù)2 a ≥3.0，其藥品價(jià)格與利用率最佳；阿美替尼與安羅替尼的B/A 值最低，均<1.0，患者用藥費(fèi)用較高。見表5。

表5 2018—2020年B/A變化分析

3 討論

3.1 相關(guān)政策對(duì)EGFR-TKI的影響 《國家基本藥物目錄(2018 年版)》未收錄厄洛替尼，而增列吉非替尼、?？颂婺帷Ｔ趪鴥?nèi)外相關(guān)指南中，吉非替尼、 厄洛替尼同為一線治療藥物[6-8]。?？颂婺嵩趪鴥?nèi)指南中作為一線治療藥物，該藥為我國第1個(gè)擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的EGFR-TKI[9]。

2018年10月，國家醫(yī)療保障局組織專家按程序與部分抗癌藥品進(jìn)行談判，將阿法替尼、奧希替尼、安羅替尼等17種藥品納入《國家基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄》乙類范圍，并確定了醫(yī)療保險(xiǎn)支付標(biāo)準(zhǔn)。2018年阿法替尼就已經(jīng)正式進(jìn)入國內(nèi)乙類醫(yī)療保險(xiǎn)范疇。 2020年奧希替尼通過我國國家醫(yī)療保險(xiǎn)藥品準(zhǔn)入談判，作為EGFR突變的NSCLC患者的一線治療藥物被納入國家醫(yī)療保險(xiǎn)藥品目錄[10]。

3.2 對(duì)2018—2020年EGFR-TKI價(jià)格和數(shù)量變化進(jìn)行分析 ①相同藥品 作為醫(yī)保目錄乙類藥品，吉非替尼(進(jìn)口)在2019年價(jià)格沒有較大變化的基礎(chǔ)上，采購數(shù)量平穩(wěn)增長。吉非替尼(國產(chǎn))由于價(jià)格低于吉非替尼(進(jìn)口)，2019年數(shù)量增幅大于進(jìn)口，特別是2019年底吉非替尼(國產(chǎn))在國家集中帶量采購中選，2020年價(jià)格降幅較前年達(dá)到64.96%，數(shù)量增幅為86.8%，而吉非替尼(進(jìn)口)未中選，網(wǎng)采數(shù)量較前一年度下降38.0%，說明國家?guī)Я坎少徱詢r(jià)換量的政策導(dǎo)向成效明顯，初步達(dá)到了“量價(jià)掛鉤”的政策預(yù)期。當(dāng)原研專利藥品談判降價(jià)后，仿制藥價(jià)格必然隨之下降，國產(chǎn)的吉非替尼已經(jīng)進(jìn)入了國家集中帶量采購目錄，價(jià)格相對(duì)原研品種進(jìn)一步降低，從而大大降低了NSCLC的藥物治療費(fèi)用，在節(jié)約患者治療費(fèi)用的同時(shí)，國家醫(yī)療保險(xiǎn)支出費(fèi)用也得到了降低。

②不同藥品 除了吉非替尼和厄洛替尼在2019年和2020年價(jià)格有顯著變化外，其余藥品近采購價(jià)格基本不變或維持在相對(duì)較穩(wěn)定的范圍內(nèi)，但是采購數(shù)量均有較大比例增長?？梢詮膬煞矫娣治觯?/p>

一是從臨床應(yīng)用分析，由于第一代 EGFR-TKI(吉非替尼/厄洛替尼)可顯著提高客觀緩解率，延長無進(jìn)展生存期(progression-free-survival，PFS) 至10～19個(gè)月[11-12]。然而，大多數(shù)患者在治療9～13個(gè)月后出現(xiàn)耐藥性，如T790 突變，最終導(dǎo)致疾病繼續(xù)進(jìn)展[13]。第二代 EGFR-TKIs(阿法替尼)除了能更強(qiáng)地抑制和不可逆地結(jié)合外，同時(shí)還對(duì)T790M 有較強(qiáng)的抑制作用，可顯著改善臨床癥狀，提高患者生活質(zhì)量。第三代 EGFR-TKIs(奧希替尼)是全球首個(gè)獲批上市的、唯一獲批一線治療適應(yīng)證的靶向治療藥物，能夠選擇性抑制 EGFR 敏感突變和 T790M 突變，同時(shí)對(duì) EGFR 野生型細(xì)胞作用較弱，減少了相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生[14]。臨床研究[15-16]顯示，奧希替尼不僅能夠顯著延長患者中位PFS，且在本類藥物中唯一被證實(shí)可有效延長總生存期 (overall survival，OS)[17]，療效獲益顯著，受國內(nèi)外權(quán)威指南一致推薦[18]。故阿法替尼、奧希替尼及安羅替尼用量顯著提高。二是說明醫(yī)保談判并未將其余藥品價(jià)格降至較合理空間，在一定程度上可能存在價(jià)格虛高和不合理用藥，造成醫(yī)保資金浪費(fèi)，患者非必要藥品費(fèi)用支出。

3.3 結(jié)合我省某三甲醫(yī)院對(duì)2018—2020年DDDs、DDC、B/A等指標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析 第一代EGFR-TKI吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼DDC均有所下降，不過國產(chǎn)的吉非替尼尤其顯著，DDC從2018年160元下降至2020年25.7元，不過DDDs顯著提高，說明國產(chǎn)吉非替尼可以替代同類品種的原研藥。然而，厄洛替尼DDC也從2018年191.48元下降至2020年81元，但其DDDs卻也逐年下降，同時(shí)二代、三代EGFR-TKIsDDDs顯著提高，特別是奧希替尼，DDDs遠(yuǎn)大于阿法替尼，說明在臨床使用中奧希替尼可能成為阿法替尼的替代選擇，發(fā)揮更好的療效。

安羅替尼近3 a用藥數(shù)量顯著提高，但藥物排序比<1.0，說明患者用藥費(fèi)用較高。2018年5月8日安羅替尼被國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于肺癌的三線及以上治療[19]，臨床研究正在探索從單藥治療向聯(lián)合和一二線治療的應(yīng)用。

針對(duì)EGFR突變的NSCLC的治療，抗癌藥政策實(shí)施前后，EGFR-TKI用量和用藥金額的變化可見，藥品價(jià)格降低及納入醫(yī)療保險(xiǎn)大大降低了患者的藥費(fèi)負(fù)擔(dān)，部分抗癌藥用量因此顯著增加。但價(jià)格降低并非一定會(huì)使臨床用量增加，吉非替尼(進(jìn)口)用量的變化即可反映這一點(diǎn)。療效好且安全性高的替代藥品，價(jià)格刺激對(duì)增加臨床用量效果顯著。此外，雖然政策實(shí)施后相關(guān)抗癌藥價(jià)格降低，但總用量和總用藥金額卻隨之顯著增加，由此產(chǎn)生的對(duì)國家醫(yī)療保險(xiǎn)體系的壓力是需要進(jìn)一步關(guān)注的問題。