蔣 炎，許斐平，汪竟成，王莎莎，劉 瑞，曹婷怡，袁 雯，陳新建，陳吉利

0引言

年齡相關(guān)性黃斑變性(age-related macular degeneration, ARMD)[1]、糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy, DR)[2]和病理性近視(pathologic myopia, PM)[3]等常見的視網(wǎng)膜疾病已成為全球視力障礙和失明的主要原因。ARMD患者年齡多大于50歲，與年齡、遺傳、吸煙、營養(yǎng)、光損傷等多種因素有關(guān)，可導(dǎo)致不可逆的中心視力下降。ARMD主要影響黃斑功能，而黃斑是與精細(xì)視覺和色覺相關(guān)的視網(wǎng)膜中心區(qū)域。臨床上ARMD分為干性和濕性ARMD。干性ARMD的特征性表現(xiàn)為玻璃膜疣(drusen)的出現(xiàn)，一種由蛋白質(zhì)和脂質(zhì)組成的白色或淡黃色物質(zhì)。干性ARMD由于地圖樣萎縮損害感光細(xì)胞的功能從而導(dǎo)致視力喪失。在濕性ARMD中，視網(wǎng)膜色素上皮(retinal pigment epithelium, RPE)細(xì)胞誘導(dǎo)血管生成因子的合成，刺激脈絡(luò)膜新生血管(choroidal neovascularization, CNV)的形成。這些新生血管穿透Brunch膜-RPE復(fù)合體，導(dǎo)致感光細(xì)胞死亡，某些情況下可出現(xiàn)視網(wǎng)膜下大面積出血，從而造成嚴(yán)重的視力喪失[4-6]。許多視網(wǎng)膜病變可通過眼科專業(yè)檢查早期發(fā)現(xiàn)。因此，早期診斷和治療有利于防止視力喪失。然而，眼科檢查資源的缺乏大大降低了視網(wǎng)膜疾病早期發(fā)現(xiàn)的可能性，尤其是在欠發(fā)達(dá)的國家和地區(qū)[7-8]。眼底疾病研究的最大阻礙就是很多疾病的發(fā)病原因不明確，病例特征不清楚，因為研究者難以在活體獲得疾病不同發(fā)展時期的病理切片。雖然眼底照相、血管造影等影像技術(shù)能在一定程度上幫助研究者了解眼底疾病可能的病理改變，但在光學(xué)相干斷層掃描(optical coherence tomography, OCT)出現(xiàn)之前，沒有一項眼科檢查技術(shù)能夠觀察到視網(wǎng)膜的內(nèi)部結(jié)構(gòu)。

OCT是20世紀(jì)90年代初發(fā)展起來的新的影像學(xué)檢查方法，90年代中應(yīng)用于眼科臨床。OCT的工作原理類似超聲波，但其用光波代替聲波。OCT利用低相干光對生物組織進(jìn)行橫截面掃描，并將所獲取的信息轉(zhuǎn)化為數(shù)字，經(jīng)計算機(jī)處理，再以圖形或數(shù)字形式顯示，清楚地顯示視網(wǎng)膜各層的病理改變，提供量化診斷指標(biāo)。由于OCT是非接觸性、非創(chuàng)傷性檢測工具，可以多次重復(fù)檢查而不會給患者帶來痛苦，且OCT所具有的高分辨率(<10μm)、實時、能在活體上動態(tài)觀察疾病的發(fā)展過程，因此得以廣泛應(yīng)用于臨床，為眼底疾病及青光眼的臨床診斷、鑒別診斷、療效觀察及一些疾病的發(fā)病機(jī)制等提供了客觀依據(jù)和精確的定量測量數(shù)字[9-10]。ARMD病變首先累及黃斑區(qū)視網(wǎng)膜色素上皮、Brunch膜及脈絡(luò)膜毛細(xì)血管，在OCT圖像上可表現(xiàn)為玻璃膜疣、視網(wǎng)膜外層結(jié)構(gòu)萎縮、CNV、息肉樣病灶以及色素上皮脫離(pigment epithelial detachment, PED)。

近年來，隨著計算機(jī)處理速度的提高，人工智能(artificial intelligence, AI)被廣泛地應(yīng)用于醫(yī)學(xué)疾病的輔助診斷和管理，特別是在眼科領(lǐng)域。AI在眼科的應(yīng)用目前主要集中在DR、ARMD等發(fā)病率較高的疾病上[11]。目前一些研究表明，AI對DR的篩查具有較高的準(zhǔn)確性、敏感性和特異性[12-14]。在以往的研究中，我們發(fā)現(xiàn)基于AI的眼底照相篩查系統(tǒng)對糖尿病視網(wǎng)膜病變識別的敏感度、特異度及AUC分別達(dá)到90.79%、98.5%和0.946[15]。AI技術(shù)憑借其閱片速度快、對病變識別準(zhǔn)確性高的優(yōu)點，可能成為解決現(xiàn)有的眼底篩查巨大需求與醫(yī)療資源缺乏和分布不均矛盾的途徑。目前AI技術(shù)對于眼底疾病的篩查更多地應(yīng)用于眼底彩色照片，而關(guān)于基于AI的OCT影像篩查眼底疾病的準(zhǔn)確性的報道很少。因此，我們對2019-11/2021-11上海市靜安區(qū)市北醫(yī)院門診患者的OCT圖像進(jìn)行了回顧性研究，比較了眼科醫(yī)生及AI的讀片結(jié)果，探討OCT的AI讀片結(jié)果的準(zhǔn)確性及對ARMD篩查的可行性。

1對象和方法

1.1對象收集2019-11/2021-11上海市靜安區(qū)市北醫(yī)院門診患者1661眼的OCT圖像共計1661張，排除因屈光介質(zhì)混濁、圖像捕捉期間固定失敗、嚴(yán)重的偽影以及其他原因造成的不清晰圖像，對眼底圖像清晰可辨的1579張圖像進(jìn)行了分析。本研究僅對眼底OCT圖像結(jié)果進(jìn)行分析，不涉及個人隱私信息。本研究經(jīng)上海市靜安區(qū)市北醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(No.YL-20180503-01)。

1.2方法

1.2.1OCT圖像采集本研究的所有圖像均由全自動人工智能OCT BV1000采集[16]。所有圖像均為6mm×6mm，每秒捕獲50000個軸向掃描，產(chǎn)生20μm橫向和6μm軸向的分辨率，每眼得到100張連續(xù)的OCT圖像。

1.2.2讀片與識別ARMD在OCT上可有以下特征性改變，根據(jù)這些特征由眼科醫(yī)生及AI作出初步診斷，判斷是否可能為ARMD。(1)玻璃膜疣：硬性玻璃膜疣為多個小的色素上皮隆起，反射增強。軟性玻璃膜疣為多個大小不等、駝峰狀的色素上皮隆起(小的PED)，較大的為融合病灶，脫離的色素上皮下方可見中等反射信號，并且可見纖細(xì)的連續(xù)的Bruch膜。(2)萎縮病灶：視網(wǎng)膜外層結(jié)構(gòu)萎縮，脈絡(luò)膜毛細(xì)血管、色素上皮、IS/OS、外核層等反射光帶部分或全部消失，視網(wǎng)膜變薄。(3)脈絡(luò)膜新生血管：色素上皮層增厚、隆起、連續(xù)性破壞，反射增強。纖維血管性PED。周圍組織可以出現(xiàn)視網(wǎng)膜下或色素上皮下出血，視網(wǎng)膜層間或視網(wǎng)膜下積液。(4)息肉樣脈絡(luò)膜血管病變(polypoidal choroidal vasculopathy, PCV)：分支狀血管網(wǎng)OCT表現(xiàn)為色素上皮層反射帶結(jié)節(jié)狀，或有雙層征；息肉樣病灶表現(xiàn)為色素上皮呈陡峭的穹窿狀隆起，頂部比較尖，色素上皮高反射，其下方中等反射，病灶旁邊有時可見血液漿液性色素上皮脫離。(5)視網(wǎng)膜血管瘤樣增生(retinal angiomatous proliferation, RAP)：色素上皮脫離，病灶處色素上皮反射條帶中斷。

1.2.3眼科醫(yī)生讀片由上海市靜安區(qū)市北醫(yī)院眼科醫(yī)生從每眼的100張OCT圖像中找出1～2張黃斑區(qū)OCT圖像，以此模擬臨床工作中技師挑選異常圖像的過程。挑選出的圖像再由兩名眼科醫(yī)生獨立評判。兩名眼科醫(yī)生均為高年資主治醫(yī)生，長期從事眼底疾病的診治，擅長眼科影像學(xué)檢查。兩名醫(yī)生之間為雙盲審閱讀片，得出結(jié)論。當(dāng)兩名醫(yī)生讀片結(jié)果不一致時，由一名副高及以上眼底病專家做出最終結(jié)論。

1.2.4AI讀片所有OCT圖像上傳至AI讀片中心，由軟件對每眼的100張OCT圖像進(jìn)行自動分析，識別具有特征的視網(wǎng)膜圖像，做出病變的識別結(jié)論。AI軟件的核心算法采用深度學(xué)習(xí)的卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，在OCT切片圖像上對ARMD的相關(guān)病灶進(jìn)行位置檢測，并綜合檢測到的病灶結(jié)果，做出是否患有ARMD的判斷。

統(tǒng)計學(xué)分析：使用SPSS 16.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析。對于ARMD的識別，開展兩名眼科醫(yī)生之間、人工讀片和AI算法之間的一致性檢驗的Kappa值[17]。Kappa值的意義如下：0.21～0.40，一致性一般；0.41～0.60，一致性中等；0.61～0.80，一致性較高；0.81～1.0，高度一致[18]。以眼科醫(yī)生讀片結(jié)果為參考，計算AI對于ARMD識別的靈敏度、特異度以及曲線下區(qū)域面積(area under curve, AUC)。

2結(jié)果

2.1兩名眼科醫(yī)生讀片結(jié)果一致性分析以無ARMD和有ARMD二分類，對兩名眼科醫(yī)生的讀片結(jié)果進(jìn)行一致性分析。結(jié)果顯示無ARMD和有ARMD的Kappa值在兩名眼科醫(yī)生之間為0.934(表1)。兩名眼科醫(yī)生的讀片結(jié)果高度一致，可將眼科醫(yī)生讀片結(jié)果作為參考，判斷AI讀片對ARMD的篩查情況。

表1 兩名眼科醫(yī)生讀片結(jié)果一致性分析

2.2AI與眼科醫(yī)生讀片結(jié)果一致性分析以是否患有ARMD二分類，對眼科醫(yī)生和AI的讀片結(jié)果(圖1～4)進(jìn)行一致性分析(圖5)。結(jié)果顯示是否患有ARMD的Kappa值在兩者之間為0.738(表2)，AI讀片與眼科醫(yī)生讀片結(jié)果之間一致性中等。以眼科醫(yī)生的讀片結(jié)果為參考，AI對ARMD識別的靈敏度為73.08%，特異度為95.07%，AUC為0.841。

圖1 ARMD OCT圖像 A:醫(yī)生讀片：多個玻璃膜疣(黑色五角星)，下方Bruch膜連續(xù)完整(白色箭頭);B：AI讀片：多個玻璃膜疣(綠色方框)。

圖2 濕性ARMD OCT圖像 A:醫(yī)生讀片：局部色素上皮水平可見中反射信號隆起病灶(玻璃膜疣，黑色五角星)，局部色素上皮連續(xù)性破壞，局部隆起呈中等反射(色素上皮脫離，紫色五角星)。局部隆起呈中高反射，Bruch膜連續(xù)性破壞(脈絡(luò)膜新生血管，紅色五角星)，兩側(cè)可見視網(wǎng)膜下積液(白色箭頭);B:AI讀片：玻璃膜疣(綠色方框)及色素上皮脫離(紫色方框)。

圖3 濕性ARMD OCT圖像 A:醫(yī)生讀片：局部隆起呈中高反射，Bruch膜連續(xù)性破壞(脈絡(luò)膜新生血管，紅色五角星)，兩側(cè)可見視網(wǎng)膜下積液(白色五角星)，病灶上方可見囊樣水腫(白色箭頭);B:AI讀片：脈絡(luò)膜新生血管(紅色方框)、視網(wǎng)膜下積液(黃色方框)及囊樣水腫(藍(lán)色方框)。

圖4 眼科醫(yī)生與AI對ARMD識別的比較。

圖5 醫(yī)生讀片與AI讀片結(jié)果比較。

表2 AI與眼科醫(yī)生對ARMD讀片結(jié)果一致性分析

3討論

本研究評估針對ARMD這一眼底疾病，OCT圖像AI自動識別結(jié)論與眼科醫(yī)生讀片結(jié)果的一致性，發(fā)現(xiàn)在基層醫(yī)院使用基于AI的OCT對ARMD進(jìn)行篩查是可行的。

在傳統(tǒng)診療過程中，臨床醫(yī)生需要基于患者的臨床癥狀、體征、病史、眼科檢查等多個方面對疾病作出診斷。在本研究中，眼科醫(yī)生并未與受檢者進(jìn)行溝通，無法得知受檢者的癥狀、體征、病史等信息，僅通過眼底OCT圖像進(jìn)行評估，因此，眼科醫(yī)生的讀片結(jié)果僅作為參考，不作為臨床診斷。相比眼科醫(yī)師意見作為標(biāo)準(zhǔn)，判斷AI讀片結(jié)果的準(zhǔn)確率、特異度、敏感度等值，采用一致性Kappa分析可以更好地反映AI的性能[19]。在我們的研究中，與眼科醫(yī)師讀片結(jié)果相比，AI對OCT圖像識別存在一定的差別?；仡櫹嚓P(guān)病例的所有OCT圖像，我們發(fā)現(xiàn)，造成這些差別的原因一方面由于ARMD患者大多為老年人，屈光介質(zhì)存在不同程度的混濁，從而影響眼科醫(yī)師及AI的讀片結(jié)果。另一方面，我們模擬臨床工作中技師挑選異常OCT圖像的過程，從每個病例的100張OCT圖像中選出異常圖像后再進(jìn)行讀片，而AI則對所有100張圖像進(jìn)行讀片，從而出現(xiàn)眼科醫(yī)師讀片結(jié)果為“無ARMD”，而AI讀片結(jié)果為“有ARMD”的情況。由此我們認(rèn)為，由AI對ARMD進(jìn)行篩查，可能較人工讀片更容易發(fā)現(xiàn)周邊處的微小病灶，更早地引起醫(yī)師及患者的重視。

眼底疾病是不可逆致盲的首位原因，是世界衛(wèi)生組織防盲心動中的重點。其中，ARMD是工業(yè)化國家65歲以上人群發(fā)生不可逆轉(zhuǎn)的視力喪失的最常見原因[20]。到2020年，全球約有2億人患有ARMD，約占所有失明性疾病的9%[21]。更重要的是，ARMD的患病率近年來顯著上升[22-25]。ARMD是一種后天獲得性黃斑疾病，其特征是由于光感受器-視網(wǎng)膜色素上皮復(fù)合體的遲發(fā)性神經(jīng)變性導(dǎo)致的進(jìn)行性視覺障礙[26]。RPE在衰老過程中會發(fā)生各種變化，導(dǎo)致RPE與Bruch膜內(nèi)膠原區(qū)交界面上出現(xiàn)一種細(xì)胞外的黃色物質(zhì)，成為玻璃膜疣。黃斑內(nèi)出現(xiàn)玻璃膜疣是ARMD的標(biāo)志[27]。

OCT是無接觸、無創(chuàng)成像技術(shù)，以較高分辨率快速對眼部結(jié)構(gòu)進(jìn)行可視化，清晰地提供橫軸位成像[28-29]。在OCT圖像上，硬性玻璃膜疣為多個小的色素上皮隆起，反射增強。軟性玻璃膜疣為多個大小不等、駝峰狀的色素上皮隆起，較大的為融合病灶，脫離的色素上皮下方可見中等反射信號，并且可見纖細(xì)的連續(xù)的Bruch膜。OCT是眼底疾病臨床診療的權(quán)威檢查設(shè)備，但傳統(tǒng)OCT操作步驟復(fù)雜，讀片依賴高水平專業(yè)醫(yī)生，限制了OCT在基層的普及應(yīng)用。

近年來，AI的不斷發(fā)展使其在醫(yī)療領(lǐng)域得到廣泛的應(yīng)用。當(dāng)OCT圖像上傳至云端由AI進(jìn)行讀片時，僅需5s便可對一個患者一只眼的100張圖像完成讀片，且不受時間地點的限制，與人工讀片相比(約60秒/100張)，大大提高了讀片的效率，縮短了時間，適用于社區(qū)及基層醫(yī)院對于眼底疾病的大規(guī)模篩查。利用先進(jìn)的眼科AI技術(shù)，是解決我國基層醫(yī)院眼科醫(yī)療資源不足的有效途徑，既可以為基層醫(yī)院對眼底疾病的篩查提供便利，又可以緩解二、三級醫(yī)院的壓力，更好地實現(xiàn)分級診療。通過對ARMD的早期篩查后早期轉(zhuǎn)診到上級醫(yī)院進(jìn)行充分的規(guī)范化治療，可以有效挽救ARMD患者視力，改變患者的治療結(jié)局。AI在眼科具有巨大的潛力，然而多數(shù)的研究仍處于初級階段，AI的應(yīng)用仍面臨結(jié)果可解釋性欠缺、數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化缺乏及臨床適應(yīng)性不足等諸多挑戰(zhàn)[30]。通過對AI讀片結(jié)果的分析，進(jìn)一步優(yōu)化算法，為實現(xiàn)AI從研究到應(yīng)用的轉(zhuǎn)化提供支持。

綜上所述，AI在基于OCT圖像的ARMD識別上與眼科醫(yī)師有較高的一致性，適用于基層醫(yī)院對ARMD的早期篩查和早期轉(zhuǎn)診的工作。然而，本研究中也存在一些不足之處，AI對于ARMD的篩查靈敏度偏低，需進(jìn)一步完善AI算法，提高靈敏度，降低漏診率。另外，本研究所研究的眼底疾病病種單一，部分病種樣本量不足無法進(jìn)行進(jìn)一步統(tǒng)計分析。因此，我們將繼續(xù)增大樣本量，并對其余眼底病種進(jìn)行分析，以期更加全面地評估AI對眼底疾病識別的敏感度和準(zhǔn)確率。