周 娜 黃傳兵 陳君潔 陶艷紅 王 澤

干燥綜合征(Sjogren’s syndrome)是以口干、眼干為主癥的風濕性疾病。近年來，中醫(yī)藥廣泛參與干燥綜合征的治療，效果顯著，其中以從脾論治干燥綜合征[1]成為特色治療方向?，F(xiàn)代研究表明[2]，脾臟作為免疫器官，脾臟功能受損與免疫功能低下相關(guān)，從脾論治可以有效增強機體的免疫能力。近年來不乏有健脾養(yǎng)陰法論治干燥綜合征氣陰兩虛型的隨機對照試驗，卻尚未出現(xiàn)系統(tǒng)研究和評價[3]。本文從納入15篇文獻進行嚴苛的質(zhì)量評估和分析，從健脾養(yǎng)陰法治療氣陰虧虛型干燥綜合征患者的安全有效性做出系統(tǒng)總結(jié)，為干燥綜合征臨床用藥和治療方案的選擇提供新的指導思路。

1 資料與方法

1.1 研究目標以安徽中醫(yī)學院電子圖書館為技術(shù)支持，選取2010年1月—2020年10月國內(nèi)外發(fā)表的有關(guān)運用健脾養(yǎng)陰的中藥飲片或制劑結(jié)合西藥治療干燥綜合征隨機對照試驗的文獻。

1.2 納入標準①文獻類型：臨床研究、隨機對照試驗；②研究對象：符合國內(nèi)外干燥綜合征診斷標準的干燥綜合征患者；③干預措施：試驗組接受健脾養(yǎng)陰法治療或在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合運用具有健脾養(yǎng)陰作用的中藥或中成藥，而對照組僅設(shè)西藥治療；④結(jié)局指標：臨床表現(xiàn)(Clinical manifestation)、實驗室指標(Laboratory index)、臨床癥狀評分(Clinical symptom score)、總有效率(Total effective rate)、藥物不良反應發(fā)生率(Incidence of adverse drug reactions)；⑤文獻語種限為中、英文。

1.3 排除標準①類似或相同的文獻；②病例報告、動物研究實驗、會議摘要；③數(shù)據(jù)不全面，聯(lián)系作者無果或無法計算結(jié)果的研究。

1.4 方法

1.4.1 文獻檢索計算機檢索中國學術(shù)期刊(CNKI)全文數(shù)據(jù)庫(https://www.cnki.net/)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(http://www.sinomed.ac.cn/)、維普(http://lib.cqvip.com/)及萬方科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(https://g.wanfangdata.com.cn/index.html)、PubMed(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/)、Cochrane library(https://www.cochranelibrary.com)、Web of science (http://webofknowledge.com)中有關(guān)健脾養(yǎng)陰法治療氣陰兩虛型干燥綜合征的 RCT，截至 2020 年10月。檢索詞包括“健脾養(yǎng)陰”“氣陰兩虛”“隨機對照試驗”“干燥綜合征”“干燥癥”“Strengthen the spleen and nourish the Yin”“deficiency of both vital energy and yin ”“Randomized controlled trials (RCT)”“Sjogren’s syndrome(SS)”。

1.4.2 文獻篩選由2名研究者通過初篩、復篩、核查方式獨立選擇納入最終的文獻。如有不同意見，則直接剔除該文獻。

1.4.3 文獻提取主要包括：①納入研究的基本信息；②研究對象的質(zhì)量評價；③結(jié)局指標等重要信息。

1.4.4 統(tǒng)計學方法采用Review Manager 5.4統(tǒng)計分析。統(tǒng)計變量為連續(xù)型數(shù)值變量則用均數(shù)差(MD)及95%可信區(qū)間(CI)為效應指標，分類變量運用相關(guān)風險(RR)及95%CI為效應指標。對納入文獻的數(shù)據(jù)進行異質(zhì)性檢驗，各數(shù)據(jù)間未見明顯異質(zhì)性時(P>0.1，I2<50%)，采用固定效應模型分析；有明顯異質(zhì)性時 (P<0.1，I2>50%)，則采用隨機效應模型分析并進行亞組和敏感性分析來解釋所得的結(jié)果，最后可得到結(jié)局指標的森林圖結(jié)果、合并MD值、合并RR值以及95%CI。

2 結(jié)果

2.1 文獻概況檢索結(jié)果及質(zhì)量評價結(jié)果數(shù)據(jù)庫檢索獲得相關(guān)文獻共284篇，逐層篩查后最終納入文獻[4-18]，均為中文文獻(外文文獻缺少健脾養(yǎng)陰法)。在15篇RCT中，共歸納1007例氣陰兩虛型干燥綜合征患者(試驗組512例，對照組495例)?？偨Y(jié)文獻采用的隨機對照方法，6篇[4-9]運用隨機數(shù)字表法，1篇[13]運用分層隨機法，6篇[10-15]未提及具體方法，僅出現(xiàn)隨機字樣；其余[16-18]均缺乏分配隱藏或盲法的具體描述。文獻篩選流程見圖1，文獻基本資料情況見表1，文獻質(zhì)量評價見圖2。

圖2 納入文獻風險偏倚圖

表1 納入文獻的基本資料

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 偏倚結(jié)果使用 Stata 12.0 軟件對以總有效率、不良反應發(fā)生率的研究進行Egger’s test，結(jié)果均P>0.05，表明不存在發(fā)表偏倚。見圖3、圖4。

圖3 總有效率偏倚分析

圖4 不良反應發(fā)生率偏倚分析

2.3 分析結(jié)果

2.3.1 總有效率15篇文獻[4-18]均記錄總有效率，共有1007例氣陰兩虛型干燥綜合征患者。異質(zhì)性檢驗P>0.1，I2=10%，表示納入的文獻同質(zhì)，按規(guī)定的統(tǒng)計學處理，結(jié)果顯示，相比較對照組，試驗組總有效率更高，差異具有統(tǒng)計學意義[RR=3.90，95%CI(2.75，5.52)，P<0.00001]。見圖5。

圖5 總有效率Meta分析

2.3.2 不良反應發(fā)生率9篇文獻[4，7-14]記錄了不良反應發(fā)生率，共656例干燥綜合征患者。異質(zhì)性檢驗P>0.1，I2=25%，表明納入的研究同質(zhì)，按規(guī)定的統(tǒng)計學處理，結(jié)果顯示，在不良反應發(fā)生率上2組間差異沒有統(tǒng)計學意義[RR=0.47, 95%CI(0.26，0.86)，P=0.01]。見圖6。

圖6 不良反應發(fā)生率Meta分析

2.3.3 納入指標結(jié)合臨床實際情況，將納入的指標分為：臨床典型癥狀(口干、眼干、關(guān)節(jié)疼痛)、血清學指標(ESR、CRP、RF、IgG、IgA、IgM)、干燥綜合征患者報告指數(shù) (Sjogren’s syndrome reported index，ESSPRI)評分或干燥綜合征疾病活動度 (European league against rheumatism SS disease activity index，ESSDAI)評分、腺體分泌功能(淚腺、唾液腺)比較，各項納入指標具體的P值、I2、MD值及95%CI、具體文獻納入指標見表2。

表2 納入指標Meta分析比較

3 討論

中醫(yī)認為干燥綜合征屬于痹證中的“燥痹”，臨床上多以氣陰兩虛型多見。中醫(yī)指出脾主運化，調(diào)節(jié)全身水液代謝。脾氣運化有度，津液化生有源，臟腑形體官竅得以潤澤；反之，則津液乏源，臟腑失濡，形體失潤，官竅失養(yǎng)，久則干澀，重則枯槁?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》云：“燥升則干”，此病素有官竅、關(guān)節(jié)、臟腑陰津匱乏干燥的表現(xiàn)；《黃帝內(nèi)經(jīng)》提出：“脾氣通于口”“脾為涎”“口唇者，脾之官也”。脾開竅于口，脾在液為涎，涎出于口；脾陰不足，則見口唇干、舌燥。脾統(tǒng)血，脾氣固攝血行脈中，血液循環(huán)四布，具有濡養(yǎng)作用。若脾氣虛，血失統(tǒng)攝，溢于脈外，日久則耗氣傷血，濡養(yǎng)失司。由此可見，燥痹的發(fā)病與脾的功能密不可分[19]。路志正教授認為干燥癥主以陰液虧虛，治以益氣養(yǎng)陰為治燥大法[20]；國醫(yī)大師盧芳教授認為本病的病機為濕邪中阻脾胃，脾胃失職，燥證泛生，治療上注重健脾氣、滋脾陰[21]。由于健脾養(yǎng)陰法論治氣陰兩虛型干燥綜合征的臨床研究缺乏系統(tǒng)的評價及分析，故筆者對此進行系統(tǒng)的定量合成分析。

本篇Meta分析，總納15項隨機對照試驗，分析結(jié)果表明在臨床表現(xiàn)、血清學指標評價、總有效率上，健脾養(yǎng)陰法治療氣陰兩虛型干燥綜合征差異均有統(tǒng)計學意義。由于ESSPRI評分、ESSDAI評分、外分泌腺功能納入文獻數(shù)量不足，需大量數(shù)據(jù)支持其有效性，故差異不具備統(tǒng)計學意義。其中異質(zhì)性檢驗發(fā)現(xiàn)除血清IgA、血清IgM 2項血清學指標，其余納入觀察指標存在高異質(zhì)性，具體異質(zhì)性見表2，仔細篩查納入文獻隨機對照試驗，發(fā)現(xiàn)干預措施不完全相同，2組納入數(shù)據(jù)數(shù)量不均等可成為異質(zhì)性的來源，故均對其進行亞組分析和敏感性分析(逐篇剔除法)，結(jié)果顯示以上指標試驗組均優(yōu)于對照組，且結(jié)果較穩(wěn)定。另通過定量方法檢驗發(fā)表偏倚，結(jié)果Egger’s test表明均P>0.05，提示納入文獻不存在發(fā)表偏倚。

在藥物不良反應發(fā)生率方面，2組相比較而言，運用健脾養(yǎng)陰法的中藥試驗組不良反應發(fā)生率較低，差異無統(tǒng)計學意義，表明健脾養(yǎng)陰法論治氣陰兩虛型干燥綜合征不會增加不良反應率，安全性較優(yōu)。

從健脾養(yǎng)陰立論辨證，治療干燥綜合征取得良好的臨床療效，但觀察仍停留于臨床療效和簡單血清學表面?，F(xiàn)代研究表明，干燥綜合征的發(fā)病機制與免疫失衡有關(guān)。因此統(tǒng)計分析應進一步聚焦細胞因子、信號通路等，進一步通過大量、可靠的RCT研究加以了解中醫(yī)藥治療干燥綜合征的作用機制，為臨床用藥提供更加精確指導和理論支持。