鄭 屹 鄧永志 劉 洋

原發(fā)性痛經(jīng)(Primary dysmenorrhea，PD)是指明確無器質(zhì)性盆腔生殖器病變的女性，出現(xiàn)小腹或腰骶部疼痛，常伴于經(jīng)期出現(xiàn)，因其纏綿難愈，常兼有頭疼、惡心等不適癥狀，嚴重影響著患者生活質(zhì)量[1]。據(jù)國外流行病學調(diào)查，PD發(fā)病率平均為55%，其中15%的青少年人群存在著嚴重痛經(jīng)[2，3]，而近年國內(nèi)對青少年的調(diào)查顯示PD發(fā)病率在60%～77%[4-6]，呈上升趨勢。青年女性大多是功能性痛經(jīng)，若不及時治療，部分人可隨時間推移，檢查出器質(zhì)性的盆腔疾患[7]。

現(xiàn)代研究認為，PD與經(jīng)期激素波動導致的子宮前列腺素(PG)合成與釋放增加有關(guān)，西醫(yī)治療PD主要使用口服藥物，可減輕疼痛程度同時改善部分PD癥狀，但存在著一些不可避免的不良反應[8]，如刺激胃黏膜、損傷肝腎功能、導致皮疹及頭痛等，諸多不良反應限制了其應用范圍，且PD病程較長，若長期使用西藥，其不良作用難以被患者接受。

在中國針灸療法常被用于治療PD，其臨床療效顯著,不良反應少，但需一定的留針時間及治療頻率，形成累積效應才能達到最佳療效。埋線療法為針灸療法的創(chuàng)新運用，于穴位或者經(jīng)驗點處植入可吸收的特制埋線，對機體的刺激持久，操作時程短，所需療次少。研究發(fā)現(xiàn)，埋線療法可能通過抑制子宮中NLRP3炎性小體的活化以改善PD癥狀[9]；埋線療法可能存在抑制子宮組織中核轉(zhuǎn)錄因子(NF-κB)活化，降低COX-2水平，調(diào)節(jié)前列腺素水平的作用[10]；埋線療法可升提PEG2及血清IL-2并降低PGF2α在PD模型鼠子宮中的含量，達到鎮(zhèn)痛效果[11]。

目前中西醫(yī)均對PD展開了諸多研究，先前已有研究對埋線療法治療原發(fā)性痛經(jīng)進行Meta分析，但未有研究單獨將埋線療法與口服西藥作比較，探究兩者治療PD療效的差異。本研究將合并以埋線療法為主要干預措施同時以口服西藥為對照措施的RCT試驗，對各相關(guān)指標進行定量分析，評價兩者療效，以期提供新的證據(jù)，以指導臨床決策。

1 資料與方法

1.1 研究策略

檢索中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(CNKI)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)、萬方數(shù)據(jù)庫(WF)、中國生物醫(yī)學數(shù)據(jù)庫(CBM)、PubMed、Embase、Cochrane Library等，時間范圍為自建庫起至2021年2月。以 “痛經(jīng)”“經(jīng)痛”“經(jīng)行腹痛”“痛經(jīng)癥”“原發(fā)性痛經(jīng)”“功能性痛經(jīng)”“穴位埋線”“埋線療法”“穴位植線”等作為中文檢索詞，并根據(jù)各數(shù)據(jù)庫特點予以調(diào)整；以 “dysmenorrhea”“Menstrual Pain”“primary”“thread-embedding”“catgut embedding therapy”“randomized controlled trial”等作為英文檢索詞。檢索策略以Pubmed為例：“Dysmenorrhea” OR “Dysmenorrhea” OR “Pain, Menstrual” OR “Menstrual Pain” OR “Menstrual Pains” OR “Pains, Menstrual” OR “Menstruation, Painful” OR “Menstruations, Painful” OR “Painful Menstruation” OR “Painful Menstruations”) AND (“Primary”) AND (“thread-embedding” OR “catgut embedding therapy” OR “Acupoint catgut embedding” OR “catgut implantation at acupuncture point” OR “catgut implantation at acupoint” OR “acupuncture point bury line OR point embedding line” AND (“randomized controlled trial” OR “randomized” OR “placebo”)。

1.2 納入標準治療組以埋線為主要干預措施治療PD的隨機對照試驗，不對病例來源、證型、年齡、病程等因素設限，埋線療法的埋線點不作限制，可聯(lián)合其他基礎治療如中藥、西藥、推拿、針刺、艾灸等；對照組單純口服西藥(藥物種類及劑量不限)；語言限定中文與英文。

1.3 排除標準多次檢索到及重復發(fā)表的文獻(保留相關(guān)數(shù)據(jù)最全的1篇)；對照措施包含了埋線療法的文獻；理論研究、綜述類、動物實驗等文獻；基線資料未提供或設計不嚴謹?shù)脑囼?；?shù)據(jù)缺失或存在明顯數(shù)據(jù)錯誤的文獻。

1.4 結(jié)局指標總有效率評價參考《中藥新藥臨床研究指導原則》[12]為(治愈+顯效+有效)例數(shù)÷總例數(shù)×100%；遠期有效率即所規(guī)定的療程結(jié)束3個月后，隨訪患者的疼痛情況及相關(guān)癥狀改變情況，據(jù)《中藥新藥臨床研究指導原則》[12]評定分值；痛經(jīng)癥狀積分參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[12]內(nèi)評分標準進行評定；痛覺視覺模擬評分(VAS評分)以1條橫線，均分10段,由一段朝另一端逐段加分，患者根據(jù)痛感自行選擇分數(shù)；PGF2α血清水平為使用酶聯(lián)免疫吸附法，檢測患者治療前后靜脈采血所獲血樣的具體數(shù)值。

1.5 數(shù)據(jù)的搜集與分析

1.5.1 文獻篩選將各數(shù)據(jù)庫下載的檢索結(jié)果導入NotExpress 3.2.0中，運用軟件并配合人工閱讀標題及文章摘要，篩除重復與不符標準的文獻，全文下載剩余文獻進行詳細閱讀，最終確定納入文獻后進行相關(guān)資料與數(shù)據(jù)的提取，所有篩除程序由2名研究人員獨立完成后進行交叉核對，若核對出現(xiàn)分歧，存在難以明確是否納入的文獻，通過討論決定，若不能達成共識，則請第三方評定。

1.5.2 文獻數(shù)據(jù)提取應用Excel 2016制定提取表格，2名人員分別提取文獻中相關(guān)數(shù)據(jù)填入表格。提取內(nèi)容包括：①一般資料(作者、年份等)；②基本特征(樣本量、基線情況、證型等)；③研究質(zhì)量相關(guān)指標(具體隨機方法、隱藏實施情況、隨訪、失訪情況)。

1.5.3 統(tǒng)計學方法使用軟件Review Manager 5.3與 STATA 14.0處理數(shù)據(jù)，總有效率采用相對危險度(RR)作為效應值；痛經(jīng)癥狀評分、VAS評分、血清PGF2α水平以標準化均值差(SMD)作為效應值，P≤0.05表示各組間差異有統(tǒng)計學意義。使用χ2檢驗判定異質(zhì)情況，當Q檢驗P>0.10，I2<50%時認為無明顯異質(zhì)性存在，選用固定效應模型運算；反之，研究間具有強異質(zhì)性，進行敏感性分析，分析異質(zhì)性來源，若未能明確來源則選擇隨機效應模型運算。根據(jù)以STATA軟件所作“漏斗圖”的分布狀態(tài)，結(jié)合Egger’s檢測與Begg’s檢測精確判斷是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果共檢索出259篇文獻，經(jīng)過篩選最終納入20篇符合要求的文獻，參與患者共1753例，其中治療組878例，對照組875例。檢索流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻基本特征20個RCT被納入，學位論文3篇，期刊論文17篇。見表1。

表1 文獻基本特征

2.3 納入文獻質(zhì)量評價根據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)所提供最新的干預性試驗評估工具[13]對納入的20篇文獻質(zhì)量，做出低風險、不清楚、高風險的評估。其中有13項研究[14-26]明確了隨機的方法(65%)，1項研究[19]具體描述了分配隱藏(5%)，6項研究[19，20，22，23，25，27]提及退出或失訪(30%)。所有研究均提及了隨機，其中10項研究[14，17，18，20，21，23-26，28]采用數(shù)字隨機，3項研究[15，16，19]采用計算機隨機，1項研究[29]根據(jù)就診順序隨機分配，6項研究[22，27，30-33]僅提及隨機未描述具體隨機方案。見圖2、圖3。

圖2 偏倚風險占比圖

圖3 偏倚風險評價圖

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 總有效率分析將納入的20篇文獻[14-33]根據(jù)口服西藥的不同，運用固定效應模型進行亞組分析，埋線組VS西藥組合并后總有效率[OR=4.30，95%CI(3.26，5.66),Z=10.35，P<0.00001]，各研究間無明顯異質(zhì)性(I2=0%<50%，且Q檢驗P=0.62>1)，使用固定效應模型為正確措施。埋線組與布洛芬組比較[15-24，27-32][OR=3.81，95%CI(2.80，5.19)，Z=8.15],埋線組與吲哚美辛組比較[25，26，33][OR=8.79，95%CI(4.10，18.81)，Z=5.06],埋線組與孕三烯酮組比較[14][OR=3.33，95%CI(1.00，11.14)，Z=5.06],除孕三烯酮組文獻量僅為1例無法比較，各亞組異質(zhì)檢驗均表示異質(zhì)性較低。提示埋線組提高總有效率的效能優(yōu)于西藥組。見圖4。

圖4 埋線VS西藥總有效率森林圖

2.4.2 遠期有效率分析納入5篇文獻[19，20，23，27，32]進行遠期療效比較分析，未發(fā)現(xiàn)明顯的異質(zhì)性，選用固定效應模型，可認為埋線療法在提高遠期有效率上較西藥更具優(yōu)勢。見表2。

2.4.3 VAS評分分析納入11篇文獻[14-16，18-20，27，29，30，32，33]，結(jié)果示埋線組與西藥組之間存在強異質(zhì)性(I2=96%>50%，Q檢驗P<0.1)，因?qū)φ战M為吲哚美辛及孕三烯酮的2組各自只有一項研究，單獨分析埋線組VS布洛芬組，選擇隨機效應模型，埋線組與布洛芬組比較[15，16，18-20，27，29，30，32][SMD=-1.29，95%CI(-2.05，-0.54)，Z=3.37]，組內(nèi)仍有較強異質(zhì)性，進一步分析異質(zhì)性來源，發(fā)現(xiàn)張盼2018[27]VAS評分的計分標準與其他研究不同，楊冬梅等2015[29]的療程為2個月經(jīng)周期，余研究均為3個月經(jīng)周期或者3個月。懷疑異質(zhì)性的來源為量表計分標準及療程制定的不一致，故予以剔除這2項研究，單獨對埋線組VS布洛芬組進行分析，各研究間異質(zhì)性可接受，選擇固定效應模型，根據(jù)結(jié)果可認為埋線療法較之西藥，可明顯降低PD患者的VAS評分。見表2。

2.4.4 中醫(yī)痛經(jīng)癥狀積分分析本次研究僅納入7篇明確提及癥狀積分計分細則，標準且來源為《中藥新藥臨床研究指導原則》的文獻[15，16，18-21，25]，進行合并分析，分析結(jié)果異質(zhì)性檢驗I2=90%，P<0.0001，提示存在強異質(zhì)性，進行敏感性分析發(fā)現(xiàn)剔除陳文等2012[25]后效應量發(fā)生顯著變化，說明該研究為異質(zhì)性主要的來源，詳讀并對比余6項研究后，發(fā)現(xiàn)該研究患者治療前癥狀積分基線情況遠高于其他研究，懷疑病情基線不一致導致的臨床異質(zhì)性。剔除該研究后余下6項研究[15，16，18-21]之間無異質(zhì)性(Q檢驗的P=0.79>0.1，I2=0%)，可認為埋線療法改善原發(fā)性痛經(jīng)各項相關(guān)癥狀的效能，優(yōu)于西藥。見表2。

表2 次要指標Meta分析結(jié)果

2.4.5 PGF2α血清水平共3篇研究[14,17,29]記錄了治療前后患者PGF2α血清水平，合并分析后發(fā)現(xiàn)3篇研究之間存在較強異質(zhì)性，異質(zhì)性檢驗檢驗I2=91%，P<0.0001，進行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)剔除了趙潔2016[17]后，異質(zhì)性顯著降低，探查異質(zhì)性來源，3篇研究所限定的證型不一，可能導致了潛在的臨床異質(zhì)性。因文獻量少應用隨機效應模型運算，可認為埋線療法降低痛經(jīng)患者體內(nèi)PGF2α血清水平，改善疼痛程度的效能優(yōu)于西藥。見表2。

2.4.6 安全性評價共有3篇研究報道出現(xiàn)了不良反應， 張盼2020[27]報道研究中，1例出現(xiàn)因臍療艾煙導致的氣道高反應，2例出現(xiàn)了施治部位瘙癢而退出；白俊嫄2018[19]報道了埋線組中3例出現(xiàn)疼痛、出血、血腫，布洛芬組中出現(xiàn)了10例胃腸道刺激癥狀，發(fā)生率分別為8.57%、28.57；孫萍萍2016[23]報道了西藥組出現(xiàn)藥物不良作用(具體癥狀及例數(shù)不詳),可見埋線療法較口服西藥不良反應的發(fā)生率低，主要為局部針刺常見反應?？紤]與操作醫(yī)師手法不熟練有關(guān)，若能提高醫(yī)師技能培訓強度，此類不良反應可避免或減少發(fā)生。

2.5 發(fā)表偏倚分析采用總有效率(OR值)輸入Stata 14.0軟件中繪制漏斗圖，檢測發(fā)表偏倚存在與否，直觀可見漏斗兩側(cè)散點分布基本對稱。見圖5。為求精準定量結(jié)果，進行Begg’s 檢驗和Egger’s 檢驗，2種檢驗均P<0.05，認為本次研究存在發(fā)表偏倚。見圖6。

圖5 總有效率漏斗圖

圖6 Begg’s與Egger’s偏倚檢驗

3 討論

本次分析的結(jié)果顯示，納入的各項觀察指標間差異有統(tǒng)計學意義，埋線組療效均優(yōu)于西藥組，埋線組不良反應發(fā)生率較西藥組低，故在PD治療中可優(yōu)先推薦埋線療法。

根據(jù)分析結(jié)果，埋線治療PD有以下優(yōu)勢：①埋線療法能夠減少PD治療次數(shù)，減少西藥用量，避免了長期用藥帶來的不良作用；②該療法產(chǎn)生的遠期治療效應，較之西藥更加的持久穩(wěn)定，遠期復發(fā)率更低，減少了患者再次因PD就醫(yī)的可能性，從長遠上來看減輕了患者生理上的痛苦及經(jīng)濟上的負擔；③在使用埋線療法治療后無論是疼痛的降低程度，還是PD所伴隨各癥狀的緩解，均優(yōu)于西藥療法，極大地提高了PD患者的生活質(zhì)量。

本次分析過程存在明顯的局限性：①僅納入了中文文獻，可能存在檢索范圍狹窄導致的信息不全；②納入的所有文獻，無1例使用盲法，5項研究[27，30-33]僅提及“隨機”，卻未描述具體方法；僅1項研究[19]使用了不透明的信封作為分配隱藏實施方法，6篇研究[16，21，24，28，30，33]只提供了年齡與病程基線情況中的1項，或其中1項與其他基線指標；僅4篇研究[14，20，28，33]在納入標準上限定了患者的病情嚴重程度或者年齡界限，缺少病情程度的納入限制。上述不足可能會產(chǎn)生發(fā)表偏倚、選擇性偏倚及臨床異質(zhì)性。

綜上，本次研究得出的結(jié)論支持埋線療法在治療PD方面存在一定的優(yōu)勢，但也存在的明顯的局限性，仍需未來研究中繼續(xù)納入更多措施規(guī)范、觀察全面的高質(zhì)量的RCT試驗進行進一步的驗證。今后同類Meta分析，可對不同干預措施的參數(shù)變化進行合并分析，如不同數(shù)量埋線點的選擇、腰腹局部腧穴與下肢遠端腧穴埋線點之間的選擇以得出最優(yōu)治療原發(fā)性痛經(jīng)的埋線方案。由于埋線療法的特殊性，患者較易區(qū)分試驗措施及對照措施，難以規(guī)范地實施嚴格的盲法，期望未來能夠出現(xiàn)設計合理且易于實施的、適用于中醫(yī)各項外治措施的RCT試驗方法。