吳欣　孫文艷　季愛昌　薛曉梅　李長貴

[摘要]目的觀察非布司他對原發(fā)性痛風(fēng)病人三酰甘油（TG）水平的影響。方法選取2016年9月—2020年9月在青島大學(xué)附屬醫(yī)院痛風(fēng)專病門診就診的病人298例，分析非布司他治療期間TG水平變化。結(jié)果治療2～4周、6～8周時(shí)的TG水平均較治療前明顯升高（t=4.294、7.760，P<0.01），治療10～12周時(shí)的TG水平與治療前比較變化不明顯。根據(jù)治療前TG水平分組，TG<1.7 mmol/L組治療2～4周、6～8周時(shí)的TG水平均較治療前明顯升高（Z=4.099、6.814，P<0.01），治療10～12周時(shí)的TG水平與治療前比較變化不明顯;1.7 mmol/L≤TG<2.3 mmol/L組治療2～4周時(shí)的TG水平較治療前明顯升高（Z=3.794，P<0.01），治療6～8周、10～12周時(shí)的TG水平與治療前比較變化不明顯。結(jié)論非布司他治療早期會引起痛風(fēng)病人TG水平升高。

[關(guān)鍵詞]痛風(fēng);非布索坦;甘油三酯類

[中圖分類號]R589.7[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A[文章編號]2096-5532（2022）02-0178-05

doi：10.11712/jms.2096-5532.2022.58.067[開放科學(xué)（資源服務(wù)）標(biāo)識碼（OSID）]

[網(wǎng)絡(luò)出版]https：//kns.cnki.net/kcms/detail/37.1517.R.20220320.1550.006.html;2022-03-2210：13：19

EFFECT OF FEBUXOSTAT ON TRIGLYCERIDE LEVEL IN PATIENTS WITH GOUT? WU Xin， SUN Wenyan， JI Aichang， XUE Xiaomei， LI Changgui （Department of Endocrinology and Metabolic， The Affiliated Hospital of Qingdao University， Qingdao 26003， China）

[ABSTRACT]ObjectiveTo investigate the effect of febuxostat on triglyceride （TG） level in patients with primary gout. MethodsA total of 298 patients with gout who attended the outpatient service of gout in The Affiliated Hospital of Qingdao University from September 2016 to September 2020 were enrolled， and the change in TG level was observed during febuxostat treatment.ResultsThere was a significant increase in TG level at weeks 2-4 and 6-8 of treatment （t=4.294，7.760;P<0.01）， and TG level at weeks 10-12 of treatment was similar to that before treatment. The patients were divided into TG <1.7 mmol/L group and 1.7 mmol/L ≤TG <2.3 mmol/L group according to TG level before treatment. The TG <1.7 mmol/L group had a significant increase in TG level at weeks 2-4 and 6-8 of treatment （Z=4.099，6.814;P<0.01）， while TG level at weeks 10-12 of treatment was similar to that before treatment; the 1.7 mmol/L ≤TG <2.3 mmol/L group had a significant increase in TG level at weeks 2-4 of treatment （Z=3.794，P<0.01）， while TG level at weeks 6-8 and 10-12 of treatment was similar to that before treatment.? ConclusionThere is an increase in TG level in patients with gout in the early stage of febuxostat treatment.

[KEY WORDS]gout; febuxostat; triglycerides

近年來，高尿酸血癥與痛風(fēng)已成為繼糖尿病之后我國又一常見的代謝性疾病，患病率高達(dá)13.3%和1.1%，患病人數(shù)超過1.2億和1 700萬[1]。高尿酸血癥與痛風(fēng)病人中近60%合并高三酰甘油血癥（HTG）[2-3]。HTG不但可以促進(jìn)動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展，誘發(fā)急性胰腺炎，而且也是痛風(fēng)發(fā)生的危險(xiǎn)因素，可以降低痛風(fēng)病人尿酸達(dá)標(biāo)率[4-7]。因此，關(guān)注三酰甘油（TG）影響因素，將TG長期控制在正常范圍內(nèi)是痛風(fēng)長期良好控制的基礎(chǔ)?！吨袊吣蛩嵫Y與痛風(fēng)診療指南（2019）》推薦，非布司他為中國痛風(fēng)病人降尿酸治療的一線用藥[8]，但非布司他對TG水平的影響報(bào)道不一[9-11]。故本研究選取298例痛風(fēng)病人，觀察非布司他治療期間TG水平的動態(tài)變化，以明確非布司他治療對TG水平的影響。現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1對象和方法

1.1研究對象選擇

本研究為回顧性隊(duì)列分析，收集2016年9月—2020年9月就診于青島大學(xué)附屬醫(yī)院痛風(fēng)專病門診且符合納入要求的298例原發(fā)性痛風(fēng)病人的資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①已確診為痛風(fēng)且未服用降尿酸藥物或降尿酸藥物至少停服2周的病人;②單用非布司他降尿酸的病人;③降尿酸治療2～4周、6～8周、

10～12周，各復(fù)診1次及以上的病人。排除標(biāo)準(zhǔn)：①降尿酸藥物治療前，TG≥2.3 mmol/L的病人;②合并糖尿病、甲狀腺功能亢進(jìn)、腎衰竭、惡性腫瘤等影響TG水平疾病者;③治療前或在治療過程中使用影響TG水平藥物者，如貝特類及他汀類降脂藥、降糖藥物、噻嗪類及ACEI/ARB類降壓藥、阿司匹林、糖皮質(zhì)激素等。本研究獲青島大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（QYFYWZLL26265）。

1.2研究方法

收集所有研究對象的年齡、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、痛風(fēng)石情況、既往病史、家族痛風(fēng)病史以及肝腎功能、血糖、血脂、尿酸等生化指標(biāo)。將所有病人降尿酸治療2～4周、6～8周、10～12周的血清TG水平與治療前比較，明確病人TG水平的變化情況。為了消除治療前TG水平對降尿酸藥物治療后TG水平動態(tài)變化的影響，根據(jù)2017年中國膽固醇教育計(jì)劃委員會制訂的《高甘油三酯血癥及其心血管風(fēng)險(xiǎn)管理專家共識》[12]，按照治療前TG水平將病人分為TG<1.7 mmol/L組（A組）以及1.7 mmol/L≤TG<2.3 mmol/L組（B組），分別將兩組病人降尿酸治療2～4周、6～8周、10～12周時(shí)的TG水平與治療前比較。將所有病人降尿酸治療14～16 d時(shí)的肝腎功能、血糖、血脂、尿酸等生化指標(biāo)與治療前比較，明確降尿酸治療后病人是否還伴有除TG外其他生化指標(biāo)的變化。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 24.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量數(shù)據(jù)以x±s表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)不同時(shí)間的比較采用配對樣本t檢驗(yàn)。不符合正態(tài)分布的計(jì)量數(shù)據(jù)以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，兩組間比較采用Kruskal-Walis H非參數(shù)檢驗(yàn)，組內(nèi)不同時(shí)間的比較采用配對樣本的Wilcoxon符號秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分?jǐn)?shù)表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1基線資料比較

入選的298例痛風(fēng)病人，TG<1.7 mmol/L組225例，1.7 mmol/L≤TG<2.3 mmol/L組73例。兩組間比較，年齡、肌酐（CREA）、血清尿酸（sUA）、腎小球?yàn)V過率（eGFR）、痛風(fēng)家族史、痛風(fēng)石、冠心?。–HD）差異無顯著意義（P>0.05）;1.7 mmol/L≤TG<2.3 mmol/L組的BMI、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、TG、膽固醇（CH）、血糖及脂肪肝、HTG發(fā)生率明顯高于TG<1.7 mmol/L組（t=2.135、3.542，Z=2.796～12.838，χ2=6.625、8.813，P<0.05）。見表1。

2.2非布司他治療12周內(nèi)TG水平的動態(tài)變化

痛風(fēng)病人治療2～4周、6～8周時(shí)的TG水平分別為（1.68±0.78）、（1.57±0.64）mmol/L，均顯著高于治療前的（1.36±0.43）mmol/L（t=4.294、7.760，P<0.01）;治療10～12周時(shí)的TG水平為（1.39±0.45）mmol/L，與治療前比較差異無顯著性（P>0.05）。見圖1。

2.3不同TG水平組病人非布司他治療12周內(nèi)TG水平的動態(tài)變化

對TG<1.7 mmol/L組225例病人進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果顯示，治療2～4周、6～8周時(shí)的TG水平分別為1.37（1.00，1.69）、1.37（1.02，1.73） mmol/L，均顯著高于治療前的1.22（0.95，1.40）mmol/L（Z=4.099、6.814，P<0.01）;治療10～12周時(shí)的TG水平為1.28（1.02，1.63）mmol/L，與治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。對1.7 mmol/L≤TG<2.3 mmol/L組73例痛風(fēng)病人進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果顯示，病人治療2～4周時(shí)的TG水平為2.19（1.76，2.64）mmol/L，要明顯高于治療前的1.94（1.81，2.08）mmol/L（Z=3.794，P<0.01）;治療6～8周、10～12周時(shí)的TG水平則分別為1.96（1.69，2.38）、1.70（1.42，1.80）mmol/L，與治療前比較差異無顯著性（P>0.05）。見圖2。

2.4第14～16天復(fù)診病人肝腎功能、血糖、血脂及尿酸的變化

第14～16天復(fù)診病人共151例。與治療前比較，非布司他治療14～16 d時(shí)，病人的sUA水平顯著降低（Z=10.587，P<0.01），TG水平顯著升高（Z=4.988，P<0.01），ALT、AST水平也顯著升高（Z=5.004、5.856，P<0.01），CH、CREA、eGFR顯著改善（t=2.430，Z=3.330、3.932，P<0.05），而血糖變化不明顯（P>0.05）。見表2。

3討論

痛風(fēng)是關(guān)節(jié)損傷和慢性腎臟疾病的常見病因，也是心腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[13]。有研究證實(shí)，痛風(fēng)病人TG水平顯著高于非痛風(fēng)病人，并且痛風(fēng)病人較單純高尿酸血癥病人更易伴發(fā)HTG，高尿酸血癥與痛風(fēng)病人中近60%合并HTG[2-3，14-15]。此外，TG水平升高也會明顯增加sUA的水平，抑制腎臟尿酸排泄，增加痛風(fēng)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[16]。有研究表明，尿酸與TG水平呈正相關(guān)[17]。非布司他能顯著降低痛風(fēng)病人sUA水平，但對于使用非布司他降尿酸治療早期TG水平的變化仍未明確[9-11，18]。故本研究對此進(jìn)行了探討。

本研究結(jié)果顯示，在痛風(fēng)病人中，非布司他治療2～4周、6～8周時(shí)的TG水平均較治療前明顯升高，而治療10～12周時(shí)的TG水平則變化不明顯。與本研究結(jié)果不同，ZIGA-SMAJIC等[11]對25例使用非布司他治療3～6個(gè)月病人進(jìn)行的回顧性分析結(jié)果顯示，與治療前相比，降尿酸治療3個(gè)月時(shí)，TG水平明顯降低，但持續(xù)治療6個(gè)月后差異無顯著性。

分析研究結(jié)果不一致的原因可能是，ZIGA-SMAJIC等[11]的研究觀測時(shí)間窗為非布司他治療3個(gè)月和6個(gè)月，而本研究觀測時(shí)間窗為非布司他治療2～4周、6～8周和10～12周。提示需要進(jìn)行更長時(shí)間的前瞻性或回顧性研究，以明確長時(shí)間服用非布司他對TG水平的影響。本課題組近期完成的一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對照研究亞組分析結(jié)果顯示，在痛風(fēng)人群中，非布司他治療第4、8周時(shí)的TG水平明顯高于治療前[10]。本文結(jié)果與之一致。這提示臨床醫(yī)生應(yīng)關(guān)注非布司他治療早期病人TG水平的變化。

WU等[9]的回顧性研究結(jié)果顯示，接受3～5周和8～10周非布司他治療的54例痛風(fēng)合并HTG病人出現(xiàn)TG水平下降。為消除治療前TG水平不同對降尿酸過程中TG水平變化的影響，本研究參照《高甘油三酯血癥及其心血管風(fēng)險(xiǎn)管理專家共識》[12]，按照治療前的TG水平將病人分為TG<1.7 mmol/L組（TG水平正常）和1.7 mmol/L≤TG<2.3 mmol/L組（TG水平邊緣升高）。結(jié)果顯示，TG<1.7 mmol/L組病人治療2～4周、4～6周、10～12周時(shí)的TG水平較治療前明顯升高;而1.7 mmol/L≤TG<2.3 mmol/L組病人只在治療2～4周時(shí)TG水平明顯升高，治療6～8周、10～12周時(shí)與治療前比較差異無顯著性。這與WU等[9]的研究結(jié)果不完全一致。分析研究結(jié)果不一致的原因可能為，WU等[9]研究選用的人群在治療前TG水平為（2.99±1.38）mmol/L，且不排除正在服用降脂藥物者，觀察期間也允許繼續(xù)服用降脂藥物;而本研究為消除治療前TG水平不同以及降脂藥物對降尿酸過程中TG水平變化的影響，對病人進(jìn)行分組分析，且排除服用影響血脂藥物者。由于在此前的復(fù)診中，許多病人因TG水平升高，開始服用非諾貝特或其他影響血脂的藥物，而在非布司他治療10～12周時(shí)被排除，導(dǎo)致觀察病人數(shù)過少，故需要進(jìn)一步的大樣本多中心研究來明確痛風(fēng)病人長期服用非布司他對TG水平的影響。

本研究結(jié)果還顯示，在非布司他治療14～16 d時(shí)，sUA明顯降低，這與既往研究非布司他能有效降低尿酸的結(jié)果一致[18]。同時(shí)，eGFR、CREA也得到明顯改善，與既往研究非布司他能改善腎功能的結(jié)果也相一致[19]。此外，非布司他治療還可以導(dǎo)致AST和ALT水平的升高，這也與既往研究結(jié)果相一致[20]。非布司他治療總體上具有良好的耐受性，最常見不良反應(yīng)為輕度、短暫的肝功能異常，肝毒性并不常見[20]。多項(xiàng)研究表明，非布司他能抑制非乙醇性脂肪性肝?。∟AFLD）的發(fā)展[21-22]。高尿酸血癥能顯著增加NAFLD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，黃嘌呤氧化酶（XO）活性升高是引發(fā)高尿酸血癥促進(jìn)NAFLD發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵分子機(jī)制，抑制該酶活性能有效逆轉(zhuǎn)高脂飲食誘導(dǎo)的小鼠肝臟脂變性[23]。非布司他是一種非嘌呤類XO選擇性抑制劑，主要在肝臟代謝。NISHIKAWA等[22]研究表明，非布司他可通過降低XO活性和肝臟尿酸水平，改善與高尿酸血癥相關(guān)的NAFLD/脂肪性肝炎（NASH），但血液中的TG和游離脂肪酸（FFA）水平并未明顯降低。有研究結(jié)果表明，使用肝定向乙酰輔酶A羧化酶抑制劑可明顯改善NAFLD，但卻引起HTG的出現(xiàn)，可能與極低密度脂蛋白（VLDL）分泌增加有關(guān)[24]。肝細(xì)胞是人體內(nèi)TG合成的主要部位，VLDL是TG運(yùn)輸?shù)闹饕d體，也主要在肝細(xì)胞內(nèi)合成，肝細(xì)胞內(nèi)合成的TG通過VLDL運(yùn)出肝細(xì)胞進(jìn)入周圍血液循環(huán)，這是TG的重要來源[25]。眾多的研究結(jié)果表明，VLDL水平的增加與NAFLD的改善有關(guān)[26-27]，并且會導(dǎo)致TG水平升高[28]。據(jù)此我們推測，非布司他治療早期引起TG水平升高可能與VLDL合成增加導(dǎo)致肝臟TG輸出增加有關(guān)，這需要更多基礎(chǔ)研究來證實(shí)。

本研究存在一定的局限性：首先，本研究為回顧性隊(duì)列研究，研究結(jié)論有待大樣本多中心前瞻性研究證實(shí);其次，本研究為觀察性研究，未對非布司他引起TG水平升高的機(jī)制做深入探討，以進(jìn)一步明確非布司他與TG水平升高是否存在因果關(guān)系。

綜上所述，非布司他治療早期會引起痛風(fēng)病人TG水平升高，故痛風(fēng)人群在非布司他治療期間應(yīng)密切關(guān)注TG水平變化。

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（本文編輯馬偉平）