羅奇，王麗

心力衰竭（heart failure，HF）是一組復(fù)雜的預(yù)后不良的臨床綜合征，主要表現(xiàn)為呼吸困難、疲乏和液體潴留等癥狀。2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）是HF的常見并發(fā)癥，24.0%～45.3%的HF患者合并T2DM［1］。中國HF研究中心注冊的數(shù)據(jù)顯示，我國住院HF患者中約29.2%合并T2DM［2］。與未合并T2DM的HF患者相比，HF合并T2DM患者發(fā)生全因死亡、心血管疾病死亡及臨床癥狀惡化再住院的風(fēng)險(xiǎn)明顯增高［3］。在臨床實(shí)踐中，部分HF合并T2DM患者治療后會因病情反復(fù)再次入院，其預(yù)后差于未合并T2DM的HF患者，且頻繁再住院為社會及患者家庭帶來了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此，早期識別HF合并T2DM患者再住院的影響因素，對臨床診療具有重要意義。本研究旨在分析HF合并T2DM患者因HF再住院的影響因素，以期為臨床診療提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2019年4月至2020年12月石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科收治的341例HF合并T2DM患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》［4］中HF的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）符合《中國2型糖尿病防治指南（2017年版）》［5］中T2DM的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（3）對本研究知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并惡性腫瘤者；（2）合并重癥感染、嚴(yán)重肝腎疾病、嚴(yán)重血液系統(tǒng)疾病及自身免疫性疾病者；（3）合并急性腦血管疾病者；（4）合并糖尿病酮癥酸中毒、糖尿病高滲性昏迷者。對于多次住院的患者選第一次住院記錄。患者出院后第3、6、12個(gè)月對其進(jìn)行電話隨訪。隨訪終點(diǎn)為因HF再住院，隨訪過程中因HF死亡視為再住院。按照12個(gè)月內(nèi)是否因HF再住院將入組患者分為再住院組（n=105）和對照組（n=236）。本研究經(jīng)過石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)（審批號：KJ2019-150-01）。

1.2 研究方法 收集患者的臨床資料，包括一般資料、合并基礎(chǔ)疾病情況、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)、藥物使用情況及心功能指標(biāo)。（1）一般資料：性別、年齡、BMI、入院時(shí)收縮壓（systolic blood pressure，SBP）、吸煙史、飲酒史。（2）合并基礎(chǔ)疾病情況：冠心病、心房顫動(dòng)、高血壓、瓣膜病、腎功能不全、腦血管病。（3）實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)：白蛋白、空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)BG）、糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）、血鈉、血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、肌酐（creatinine，Cr）、估算腎小球?yàn)V過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）。（4）藥物使用情況：血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（angiotensin receptorneprilysin inhibitor，ARNI）/血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI）/血管緊張素受體抑制劑（angiotensin receptor blockers，ARB）、鈣通道阻滯劑（calcium channel blocker，CCB）、利尿劑、β-受體阻滯劑、抗血小板藥物、他汀類藥物、胰島素、雙胍類藥物、α糖苷酶抑制劑、鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（sodium-glucose transporter 2，SGLT2）抑制劑、胰高血糖素樣肽受體1（glucagon-like peptide-1，GLP1）激動(dòng)劑、二肽基肽酶4（dipeptidyl peptidase-4，DPP-4）抑制劑。（5）心功能指標(biāo)：N末端腦鈉肽前體（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）、左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）、左心室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end-diastolic dimension，LVEDD）及左心室后壁厚度（left ventricular posterior wall，LVPW）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。服從正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不服從正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用單因素及多因素Logistic回歸分析探討HF合并T2DM患者因HF再住院的影響因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 再住院組與對照組一般資料、合并基礎(chǔ)疾病情況、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較 341例HF合并T2DM患者隨訪12個(gè)月內(nèi)再住院105例，再住院率為30.8%。兩組性別、年齡、BMI、入院時(shí)SBP和有吸煙史、有飲酒史、合并冠心病、合并心房顫動(dòng)、合并高血壓、合并瓣膜病、合并腎功能不全、合并腦血管病者占比及FBG、HbA1c、BUN、Cr、eGFR比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；再住院組白蛋白、血鈉低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 再住院組與對照組一般資料、合并基礎(chǔ)疾病情況、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較Table 1 Comparison of general data, combined underlying diseases and laboratory test indexes between rehospitalization group and control group

2.2 再住院組與對照組藥物使用情況比較 兩組ARNI/ACEI/ARB、CCB、β-受體阻滯劑、抗血小板藥物、他汀類藥物、胰島素、雙胍類藥物、α糖苷酶抑制劑、GLP1激動(dòng)劑、DPP-4抑制劑使用率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；再住院組利尿劑使用率高于對照組，SGLT2抑制劑使用率低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 再住院組與對照組藥物使用情況比較〔n（%）〕Table 2 Comparison of medication use between rehospitalization group and control group

2.3 再住院組與對照組心功能指標(biāo)比較 兩組LVEF、LVPW比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；再住院組NT-proBNP高于對照組，LVEDD大于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 再住院組與對照組心功能指標(biāo)比較Table 3 Comparison of cardiac function indexes between rehospitalization group and control group

2.4 HF合并T2DM患者因HF再住院影響因素的多因素Logistic回歸分析 將上述結(jié)果中P＜0.1的指標(biāo)作為自變量（因吸煙史與心房顫動(dòng)及LVEDD具有相關(guān)性，故將其排除），將患者是否因HF再住院作為因變量（賦值：再住院=1，未再住院=0），進(jìn)行單因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，白蛋白、利尿劑、SGLT2抑制劑、LVEDD可能是HF合并T2DM患者因HF再住院的獨(dú)立影響因素（P＜0.05），見表4；因BUN的P＞0.1、NT-proBNP的OR值為1.00，將其排除，故最終將心房顫動(dòng)、白蛋白、血鈉、利尿劑、胰島素、SGLT2抑制劑、LVEDD及可能對因HF再住院有影響的FBG作為自變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，合并心房顫動(dòng)、LVEDD增大是HF合并T2DM患者因HF再住院的危險(xiǎn)因素，使用SGLT2抑制劑是HF合并T2DM患者因HF再住院的保護(hù)因素（P＜0.05），見表5。

表4 HF合并T2DM患者因HF再住院影響因素的單因素Logistic回歸分析Table 4 Univariate Logistic regression analysis of influencing factors of rehospitalization due to HF in patients with HF and T2DM

表5 HF合并T2DM患者因HF再住院影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 5 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of rehospitalization due to HF in patients with HF and T2DM

3 討論

T2DM患者最常見的心血管并發(fā)癥是HF、外周動(dòng)脈疾病和冠心病，T2DM患者死于心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)是正常人群的2～6倍［6］。近年來，我國糖尿病及HF患者數(shù)量逐年增加［7］。HF合并T2DM患者重復(fù)住院率及死亡率高［8］，因此早期預(yù)測HF合并T2DM患者因HF再住院的影響因素對減少其再住院率具有重要意義。

本研究結(jié)果顯示，合并心房顫動(dòng)是HF合并T2DM患者因HF再住院的危險(xiǎn)因素。心房顫動(dòng)與HF關(guān)系密切，互相影響。HF常與心房顫動(dòng)并存，HF可增加心房顫動(dòng)的患病率和發(fā)病率，而心房顫動(dòng)可惡化HF患者的預(yù)后［9-10］。心房顫動(dòng)與糖尿病之間亦互有影響，一項(xiàng)系統(tǒng)綜述表明，糖尿病是心房顫動(dòng)的主要危險(xiǎn)因素之一，與非糖尿病患者相比，糖尿病患者發(fā)生心房顫動(dòng)的風(fēng)險(xiǎn)升高34%［11］。另一項(xiàng)研究表明，T2DM增加了心房顫動(dòng)患者發(fā)生HF的風(fēng)險(xiǎn)以及心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)，尤其是接受胰島素治療時(shí)［12］。本研究結(jié)果與以上研究結(jié)果相似，提示對于HF合并T2DM患者應(yīng)積極篩查是否合并房顫，對于合并心房顫動(dòng)患者，可予以藥物或介入手術(shù)治療以降低再住院率。

本研究結(jié)果顯示，使用SGLT2抑制劑是HF合并T2DM患者因HF再住院的保護(hù)因素。研究顯示，SGLT2抑制劑能夠降低T2DM患者心血管事件發(fā)生率和HF住院頻率［13］。MCMURRAY等［14］、PACKER等［15］研究證明了SGLT2抑制劑能夠改善射血分?jǐn)?shù)降低的HF患者的長期預(yù)后、臨床癥狀及心功能。EMPERORPreserved研究表明，SGLT2抑制劑中的恩格列凈降低了射血分?jǐn)?shù)保留的HF患者因HF再住院及心血管死亡的發(fā)生率［16］?！?021年ESC急慢性心力衰竭診治指南》［17］推薦射血分?jǐn)?shù)降低的HF患者無論是否合并糖尿病，若無明確禁忌證均應(yīng)使用SGLT2抑制劑以降低其心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)及HF惡化風(fēng)險(xiǎn)。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)為SGLT2抑制劑在HF中的使用提供了強(qiáng)有力的證據(jù)支持［18］，但SGLT2抑制劑降低HF風(fēng)險(xiǎn)的具體機(jī)制尚未完全明確。SGLT2是腎臟中的主要葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，其在近端小管上段大量表達(dá)［19-20］，從腎小管管腔中將葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)到腎小管上皮細(xì)胞，約90%的葡萄糖被其從原尿中重吸收［21］。有研究提出SGLT2抑制劑獨(dú)立于降糖之外的心臟保護(hù)作用可能是通過抑制血管炎癥、減少氧化應(yīng)激、減輕內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、減少泡沫細(xì)胞形成及抗血小板等抗動(dòng)脈粥樣硬化機(jī)制實(shí)現(xiàn)的［22-23］。恩格列凈是研究最深入的SGLT2抑制劑。有研究證明，恩格列凈可通過增強(qiáng)心肌能量代謝改善左心室重構(gòu)，進(jìn)而影響心功能［24-25］。本研究結(jié)果顯示，HF合并T2DM患者SGLT2抑制劑的使用率僅為33.4%（114/341）。在臨床實(shí)踐中，對于符合SGLT2抑制劑適應(yīng)證的患者應(yīng)積極使用SGLT2抑制劑以降低HF合并T2DM患者因HF再住院率。

本研究結(jié)果顯示，LVEDD增大是HF合并T2DM患者因HF再住院的危險(xiǎn)因素。LVEDD是反映左心室重構(gòu)狀況的指標(biāo)。HF與心室重構(gòu)密切相關(guān)，糖尿病亦是導(dǎo)致心室重構(gòu)的關(guān)鍵因素。研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病所致心肌結(jié)構(gòu)改變可以分為4個(gè)階段，從Ⅰ期（心肌舒張功能受損但LVEF正常）進(jìn)展到Ⅳ期（明顯缺血和梗死引起HF），期間患者心肌收縮功能逐漸下降，并向心肌纖維化進(jìn)展［26］。提示對于HF合并T2DM患者應(yīng)積極予以規(guī)范化的抗心力衰竭藥物治療以改善或逆轉(zhuǎn)患者心室重構(gòu)情況，進(jìn)而降低患者再住院率。

綜上所述，合并心房顫動(dòng)、LVEDD增大是HF合并T2DM患者因HF再住院的危險(xiǎn)因素，而使用SGLT2抑制劑是其保護(hù)因素。在臨床實(shí)踐中，對于HF合并T2DM患者，經(jīng)評估后可使用SGLT2抑制劑者應(yīng)積極使用SGLT2抑制劑，對于合并心房顫動(dòng)患者積極治療心房顫動(dòng)，并給予逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)藥物以改善患者長期預(yù)后、減少患者再住院情況。本研究采用真實(shí)世界數(shù)據(jù)探討了HF合并T2DM患者因HF再住院的影響因素，并進(jìn)一步證明了SGLT2抑制劑對HF合并T2DM患者短期預(yù)后的保護(hù)作用。但本研究為單中心、小樣本量的前瞻性研究，結(jié)論可能存在選擇偏倚，今后可通過聯(lián)合多中心、擴(kuò)大樣本量的研究進(jìn)一步驗(yàn)證本研究結(jié)論。

作者貢獻(xiàn)：羅奇、王麗進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)；王麗進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理；羅奇進(jìn)行資料收集與整理、論文撰寫、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理、論文修訂。

本文無利益沖突。