★ 張馥玉 李亞平（天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科 天津 300000）

注意缺陷多動障礙（attention deficit hyperactivity disorder，ADHD）又稱多動癥，以與同齡兒童發(fā)育水平不相稱的注意力不集中、多動/沖動為主要臨床表現(xiàn)，是社會、心理、生物等多種因素導(dǎo)致的疾?。?］。流行病學(xué)研究顯示：國際上兒童和青少年ADHD的患病率為 7.2%［2］，國內(nèi)為6.26%［3］；發(fā)病年齡主要集中在4~14歲，以9歲左右最為突出，57%的患兒癥狀可持續(xù)到成年［4］。患有多動癥的兒童通常會在課堂上表現(xiàn)出破壞性行為，且學(xué)習(xí)成績不及格。從長遠來看，更大概率出現(xiàn)反社會行為、藥物濫用以及與行為和學(xué)習(xí)有關(guān)的各種問題［5］。

目前ADHD的治療手段主要有3種：藥物、心理及行為治療［6］。英國國立健康與臨床優(yōu)化研究所（NICE）指南建議對輕度ADHD的兒童首先嘗試非藥物干預(yù)，例如父母培訓(xùn)/教育干預(yù)或?qū)和男睦砀深A(yù)；而對中、重度的ADHD患者，推薦藥物作為一線治療［7］。臨床上ADHD的藥物治療以中樞性興奮劑和非中樞性興奮劑為主，中樞興奮藥物如哌甲酯（MPH）在足量規(guī)范使用下僅能有效消除45%~50%ADHD患者的癥狀［8］，且易引起藥物濫用［9］。另有研究發(fā)現(xiàn)MPH（>1年）的長期使用可導(dǎo)致ADHD患兒精神病性癥狀和抽動的風(fēng)險增加［10］。非中樞興奮藥物以托莫西汀為主要代表，托莫西汀無成癮風(fēng)險, 且具有較低的濫用率，但存在頭痛、嗜睡、心動過速、食欲減退等不良反應(yīng)［11］。

中醫(yī)學(xué)認為ADHD歸屬于“臟躁”“健忘”“失聰”“瘛瘲”等范疇，其主要病機為陰陽失衡，臟腑功能不全，整體用藥以滋陰潛陽，平肝益腎為法。中藥復(fù)方具有多靶點效應(yīng)，其治療作用溫和且平緩，副作用相對較少。目前大量臨床試驗報告表明中藥復(fù)方治療ADHD療效較好，但缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。鄭一泳［12］對中西醫(yī)結(jié)合治療ADHD進行了Meta分析，但存在文獻檢索時限較久遠、納入研究較高的異質(zhì)性等不足。本文采用Meta分析的方法，系統(tǒng)評價近10年半中藥復(fù)方治療ADHD臨床對照研究的療效、安全性，為臨床應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

檢索知網(wǎng)、萬方、維普、中國生物醫(yī)學(xué)文獻服務(wù)系統(tǒng)及PubMed、Cochrane Library、Embase數(shù)據(jù)庫。中文檢索詞為“注意缺陷多動障礙” “多動” “中藥”“草藥”“隨機”等；英文檢索詞包括Attention Deficit Disorder with Hyperactivity、ADHD、Chinese herbal medicine、randomized controlled trial等，中英文采取主題詞結(jié)合自由詞檢索方式。檢索時限為2010年1月1日—2020年4月21日。

1.2 文獻篩選與數(shù)據(jù)提取

由2名研究員獨立完成文獻篩選及數(shù)據(jù)提取，然后交叉核對，如有分歧，由雙方討論是否納入或第三方裁定。提取的數(shù)據(jù)包括：（1）文獻一般信息：標題、第一作者、發(fā)表年份；（2）研究特性：觀察組及對照組例數(shù)、性別比例、干預(yù)措施、療程；（3）結(jié)局評價指標。

1.3 納入標準

（1）研究對象：注意缺陷多動障礙兒童，年齡≤18歲。診斷標準參考：《中國精神障礙分類與診斷標準》（CCMD）、《國際疾病分類》（ICD）或《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊》（DSM）。（2）干預(yù)措施：觀察組為口服中藥治療（劑型不限），或聯(lián)用西藥口服治療；對照組為口服西藥治療，其用藥劑量不限，治療周期≥6周。（3）結(jié)局評價指標：臨床總有效率（SNAP-IV減分率/中醫(yī)證候減分率）、SNAP-IV評分、不良反應(yīng)發(fā)生率。（4）研究類型：臨床對照研究。

1.4 排除標準

（1）排除不同中藥的療效比較或觀察組聯(lián)合針灸、推拿、腦電生物反饋等文獻；（2）排除數(shù)據(jù)內(nèi)容重復(fù)、實驗數(shù)據(jù)描述不清或缺失、結(jié)局指標不明確者；（3）排除綜述、會議摘要、動物研究等類型的文獻。

1.5 文獻質(zhì)量評價

采用Cochrane偏倚風(fēng)險評估工具進行質(zhì)量評價。評價項目包括：（1）隨機序列產(chǎn)生；（2）分配隱藏；（3）盲法；（4）結(jié)果數(shù)據(jù)完整性；（5）選擇性報告；（6）其他偏倚。風(fēng)險級別分：“低”“不清楚”“高”三類。

1.6 統(tǒng)計分析

采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。OR值（odds ratio，OR）表示計數(shù)資料比值比、計量資料采用標準化均數(shù)差（standardized mean difference，SMD）進行統(tǒng)計量合并，二者效應(yīng)量均使用95%可信區(qū)間CI表示。異質(zhì)性分析采用Q值、I2檢驗，P≥0.1，I2≤50%表示無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析，反之選擇隨機效應(yīng)模型，并分析異質(zhì)性來源。繪制漏斗圖評估發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

共檢出文獻1 057篇，初步剔除重復(fù)文獻231篇，通過標題、摘要閱讀排除非臨床研究文獻或研究內(nèi)容、干預(yù)措施不吻合文獻762篇，再精讀全文剔除文獻21篇，最后剔除結(jié)局指標不一致或療程<6周的文獻26篇，最終納入17篇文獻［8-39］。篩選流程圖見圖1。

圖1 納入文獻的檢索篩選流程圖

2.2 納入研究一般情況

共納入17篇［13-29］文獻，共計1407例注意缺陷多動障礙患兒，其中觀察組797例，對照組610例?；咎卣饕姳?。

表1 納入研究的基本特征

2.3 納入文獻的質(zhì)量評價

共納入17篇文獻，所有文獻均進行了組間基線可比性分析且均表明具有可比性。采用隨機數(shù)字表法9篇［13-16,19,22,25-29］，SAS軟件隨機化方法1篇［20］；1篇文獻［15］隨機序列隱藏方法為信封，1篇文獻［20］為藥房控制；僅1篇文獻［20］提及雙盲且設(shè)計合理；2篇文獻［28-29］未描述具體脫落例數(shù)或退出原因，3篇文獻［15,22,25］明確了具體脫落原因及人數(shù)，其余文獻無脫落；1篇文獻［18］研究方法部分和結(jié)果報告不一致；7篇文獻［13,15,18,20,25-27］無明顯潛在偏倚。見圖2-3。

圖2 納入文獻方法學(xué)質(zhì)量評估示意圖

圖3 納入文獻方法學(xué)質(zhì)量評估各項占比圖

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 臨床總有效率的Meta分析（1）SNAP-IV減分率：共13項研究［13,15,17-21,24-29］報告了以SNAPIV減分率為評價指標的臨床療效。各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=0%，P=0.71），固定效應(yīng)模型分析顯示中藥復(fù)方治療ADHD的臨床療效高于西藥［OR=1.42，95%CI（1.06，1.90），P=0.02］。見圖4。

圖4 臨床總有效率（SNAP-IV減分率）的Meta分析森林圖

亞組分析顯示：①中藥組：共納入11項研究［13,15,17-21,24-25,28-29］，各研究間無異質(zhì)性（I2=0%，P=0.91），固定效應(yīng)模型分析顯示兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義［OR=1.19，95%CI（0.85，1.68），P=0.32］。②中藥聯(lián)用西藥組：共納入4項研究［15,26-28］，各研究間無異質(zhì)性（I2=0%，P=0.42）固定效應(yīng)模型分析顯示中藥聯(lián)用西藥治療的臨床療效高于單純西藥［OR=2.28，95%CI（1.28，4.06），P=0.005］。

（2）中醫(yī)證候減分率：共10項研究［13-14,16,21-23,25,27-29］報告了以中醫(yī)證候減分率為評價指標的臨床療效。各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=0%，P=0.54），固定效應(yīng)模型分析顯示中藥復(fù)方可明顯提高ADHD治療的臨床療效［OR=0.14，95%CI（0.09，0.19），P<0.000 01］。見圖5。

圖5 臨床總有效率（中醫(yī)證候減分率）的Meta分析森林圖

亞組分析顯示：①中藥組：共納入9項研究［13-14,16,21-23,25,28-29］，各研究間異質(zhì)性較小（I2=4%，P=0.40），固定效應(yīng)模型分析顯示中藥組治療注意缺陷多動障礙的臨床療效優(yōu)于西藥組［OR=0.13，95%CI（0.06，0.19），P<0.000 1］。②中藥聯(lián)用西藥組：共納入3項研究［16,27,28］，各研究間無異質(zhì)性（I2=0%，P=0.91），固定效應(yīng)模型分析顯示中藥聯(lián)用西藥組治療注意缺陷多動障礙的臨床療效優(yōu)于西藥組［OR=0.19，95%CI（0.09，0.28），P<0.000 1］。

2.4.2 SNAP-IV評分共納入10項研究［17,19-21,24-29］，經(jīng)異質(zhì)性檢驗，各研究間存在較大異質(zhì)性（I2=91%，P<0.000 01），隨機效應(yīng)模型分析顯示：中藥復(fù)方治療ADHD的療效優(yōu)于單純西藥［SMD=-0.70，95%CI（-1.20，-0.21），P=0.005］。見圖6。

圖6 SNAP-IV量表總積分的Meta分析森林圖

亞組分析：（1）中藥組：共8項研究［17,19-21,24-25,28-29］，研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=92%，P<0.000 01）。進行敏感性分析及亞組分析后，異質(zhì)性無明顯改變，隨機效應(yīng)模型分析結(jié)果如圖7所示：中藥組與西藥組SNAP-IV評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義［SMD=-0.56，95%CI（-1.16，-0.04），P=0.07］。（2）中藥聯(lián)用西藥組：共3項研究［26-28］，經(jīng)敏感性分析，剔除1項研究［26］后，異質(zhì)性減?。↖2=0%，P=0.96），剩下2項研究采取固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果如圖8所示，中藥聯(lián)用西藥組較單純西藥更能明顯促進SNAP-IV評分減低［SMD=-1.46，95%CI（-1.80，-1.12），P<0.000 01］。結(jié)合該組內(nèi)的其他研究，發(fā)現(xiàn)楊萌的研究［26］中觀察組在治療的第4周療效最為顯著，干預(yù)療程的長短可能是造成異質(zhì)性的原因。

圖7 SNAP-IV量表總積分中藥組森林圖

圖8 SNAP-IV量表總積分中藥聯(lián)用西藥組敏感性分析

2.4.3 不良反應(yīng)共有5篇文獻［19-20,22,25,28］明確治療后患兒無不良反應(yīng)，8篇文獻［13-17,23,27,29］對不良反應(yīng)進行報道，對可提取不良反應(yīng)例數(shù)的7篇研究［15-17,23-24,29］進行 Meta 分析（見圖9），兩亞組內(nèi)均不具有異質(zhì)性，固定效應(yīng)模型分析顯示：（1）中藥組：OR=0.08，95%CI（0.04，0.18），P<0.000 01，表明中藥組不良反應(yīng)輕于西藥組；（2）中藥聯(lián)用西藥組：OR=0.26，95%CI（0.11，0.64），P=0.003，表明中藥聯(lián)用西藥組不良反應(yīng)的發(fā)生率少于西藥組。對不能提取例數(shù)的1篇文獻［13］進行描述性分析：該文獻提及觀察組副反應(yīng)主要表現(xiàn)為輕度食欲減退，而對照組表現(xiàn)為學(xué)習(xí)成績下降、活動減退、體重增加、嗜睡。

圖9 不良反應(yīng)情況的Meta分析森林圖

2.5 敏感性分析

采用逐一剔除的方式，根據(jù)納入Meta分析的17篇文獻臨床總有效率（SNAP-IV減分率/中醫(yī)證候減分率）進行敏感性分析，結(jié)果顯示均未發(fā)生顯著性改變，提示本項研究結(jié)果穩(wěn)定。

2.6 發(fā)表偏倚

根據(jù)所納入17篇文獻的臨床總有效率（SNAPIV減分率/中醫(yī)證候減分率）為結(jié)局指標，繪制漏斗圖進行發(fā)表偏倚分析。

（1）臨床總有效率（SNAP-IV減分率）漏斗圖顯示：各研究的效應(yīng)點均在漏斗內(nèi)，不呈“典型”倒漏斗狀分布且左右不完全對稱，提示納入的文獻存在一定程度的發(fā)表偏倚，大樣本研究集中分布在漏斗圖的中上方較為理想，右下方一小樣本研究離無效線較遠，提示該研究可能存在過分夸大治療效果。見圖10。

圖10 臨床總有效率（SNAP-IV減分率）漏斗圖

（2）臨床總有效率（中醫(yī)證候減分率）漏斗圖顯示：除一項研究落在95%可行區(qū)間外，其余研究效應(yīng)點均分布在95%可行區(qū)間內(nèi)，且近似左右對稱，提示發(fā)表偏倚相對較小。見圖11。

圖11 臨床總有效率（中醫(yī)證候減分率）漏斗圖

3 討論

本Meta分析結(jié)果顯示：在臨床總療效（SNAPIV減分率）、ADHD核心癥狀改善方面，中藥治療兒童ADHD的療效與西藥效果相當，中藥聯(lián)用西藥治療兒童ADHD的療效更顯著；而在改善中醫(yī)證候方面，中藥/中藥聯(lián)用西藥治療ADHD的療效均優(yōu)于西藥；在安全性方面，中藥/中藥聯(lián)用西藥治療ADHD的不良反應(yīng)均較少。敏感性分析顯示本研究結(jié)果較穩(wěn)定可信。

中醫(yī)學(xué)認為ADHD的發(fā)生為腦功能失調(diào)所致，與五臟功能異常有關(guān)。本病涉及的辨證分型整體上以因虛致實的虛實夾雜證為主［30］，“腎陰不足,肝陽偏旺證”最為多見［31-32］。ADHD病因與遺傳、早產(chǎn)、難產(chǎn)等因素密切相關(guān)。ADHD具有高遺傳性，遺傳度約74%［33］，遺傳因素對ADHD的病因貢獻率達70%［34］。中醫(yī)認為遺傳、胎產(chǎn)因素為先天因素，主要取決于先天之本--腎。腎藏精，主骨生髓通腦，腦為精明之府，靈機記性均在腦。小兒脾常不足、腎常虛，精神、思維、性格等方面的發(fā)育尚未成熟，受遺傳、早產(chǎn)、難產(chǎn)等病理因素的影響，腦功能發(fā)育遲緩或缺陷，可出現(xiàn)神思渙散、健忘、學(xué)習(xí)困難等功能損害。又“心常有余”，水不制火，易出現(xiàn)躁亂不安、沖動、任性等行為；而“肝常有余”，若情緒不能正常宣泄，不能及時調(diào)整心態(tài)，控制自己的行為，易出現(xiàn)脾氣急躁易怒、沖動任性等異常表現(xiàn)。

ADHD病機本質(zhì)是臟腑功能不全，陰陽失衡，陽動有余而陰靜不足。腎精為根本，五臟功能皆賴于腎中精氣之滋養(yǎng)，小兒生長發(fā)育迅速，陰精相對不足，陰不制陽，陽勝則多動。馬融教授從腎論治，明確指出本病的核心病機是“腎精虧虛，髓海發(fā)育遲緩”［35］，確定“益腎填精”的治療原則。倪新強等［36］通過對辨治ADHD的中藥復(fù)方進行數(shù)據(jù)挖掘，發(fā)現(xiàn)治療ADHD的中藥多以補益腎陰為主要功效，且熟地黃為其組方配伍的核心中藥?，F(xiàn)代基礎(chǔ)研究也證實了中醫(yī)藥在防治ADHD方面的作用，熟地黃可能通過增加BDNF/TrkB及NRG-3的表達而促進神經(jīng)元生長、發(fā)育、成熟, 進而控制ADHD的多動、沖動癥狀［37］。

綜上，由于小兒稚陰稚陽之體、腎常虛的生理特點，腎精未充，腎氣未盛，精神、思維、性格等方面的發(fā)育尚未成熟，在先后天病理因素的影響下，腎精虧虛，陰陽失調(diào)，致其他臟腑功能失調(diào)，出現(xiàn)注意力不集中、沖動任性等表現(xiàn)，治療上以補腎為主，兼平肝、養(yǎng)心、理脾、滌痰、清熱等以達治動之效。中醫(yī)藥辨證論治本病從注意力缺陷、多動、沖動核心癥狀及口干、遺尿等次癥多方面調(diào)護，整體改善患兒癥狀。中藥與西藥聯(lián)用，可增強或鞏固西藥治療ADHD的療效，也可減少或減輕西藥導(dǎo)致的不良反應(yīng)。整體上中醫(yī)藥治療注意缺陷多動障礙的療效及安全性值得肯定，不失為臨床的優(yōu)選。