耿思琦 柳潤(rùn) 張文麗 沈程 王瑞敏

摘要：腦血管疾病是神經(jīng)內(nèi)科最常見(jiàn)的疾病之一。隨著社會(huì)的進(jìn)步和飲食結(jié)構(gòu)的改變，在我國(guó)中老年人群中腦血管疾病呈逐年上升的趨勢(shì)。乙酰半胱氨酸 （NAC）其作為抗氧化物被廣泛應(yīng)用，用于治療肺部疾病、神經(jīng)退行性疾病和精神健康疾病。從NAC單體到其衍生物以及聯(lián)合給藥的研究，本文對(duì)NAC在疾病中的治療應(yīng)用以及潛力進(jìn)行總結(jié)。

關(guān)鍵詞：NAC;腦血管疾病;應(yīng)用與潛力

【中圖分類(lèi)號(hào)】 R743 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】 A? ? ? 【文章編號(hào)】2107-2306（2022）09--01

腦血管病因顱內(nèi)血液循環(huán)障礙而造成腦組織損害，臨床上急性發(fā)病，多為中、老年患者。腦血管疾病的癥狀主要與受損功能區(qū)域和腦血管功能與狀態(tài)相關(guān)，導(dǎo)致記憶力下降、癡呆癥等認(rèn)知障礙，視覺(jué)、位置覺(jué)障礙等。目前關(guān)于探索腦血管疾病后受損功能區(qū)域的保護(hù)機(jī)制，尋找藥物應(yīng)用思路和方法，一直是當(dāng)今研究的熱點(diǎn)問(wèn)題。

1. NAC的氧化應(yīng)激保護(hù)

NAC作為抗氧化劑可以預(yù)防疾病[1]。其抗氧化應(yīng)激的主要作用機(jī)理有：NAC的游離硫醇基團(tuán)能與活性氧和氮及次鹵酸（HOX）等反應(yīng)，但對(duì)于超氧陰離子和過(guò)氧化氫等作用效果較弱;而且，NAC作為谷胱甘肽（GSH）的前體物質(zhì)通過(guò)提高細(xì)胞內(nèi)半胱氨酸水平來(lái)參與其合成而谷胱甘可以直接與自由基結(jié)合形成還原型谷胱甘肽（GSH）與氧化型谷胱甘肽（GSSG）或者直接充當(dāng)抗氧化劑和抗氧化酶的底物、輔助因子。但NAC并不會(huì)促進(jìn)GSH含量閾值的升高而是在氧化應(yīng)激等情況消耗GSH 后補(bǔ)充肝臟、皮膚、肺和腦等區(qū)域的GSH 庫(kù)，從而降低氧化劑和親電子化合物與生物大分子結(jié)合導(dǎo)致的破壞性反應(yīng)。早在1963年科學(xué)家發(fā)現(xiàn)NAC可以通過(guò)破壞二硫鍵來(lái)降低痰液的粘度，而其作用原理是減少二硫鍵后中斷交聯(lián)粘液蛋白與配體的結(jié)合，降低痰液粘度，通過(guò)抗氧化和調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的產(chǎn)生，改善呼吸系統(tǒng)疾病[2]。NAC降低腦血管損傷后活性氧 （ROS）水平，具有抗氧化應(yīng)激和神經(jīng)保護(hù)作用，還通過(guò)減少氧化應(yīng)激，降低血小板的活化，清除自由基，保護(hù)小血管破裂來(lái)保護(hù)疾病過(guò)程中的損傷。阿爾茨海默病早期，內(nèi)源性抗氧化劑谷胱甘肽水平下降，導(dǎo)致認(rèn)知功能下降，用NAC治療可提高谷胱甘肽水平。NAC對(duì)抗氧化應(yīng)激，具有促進(jìn)氧化還原調(diào)節(jié)的細(xì)胞信號(hào)，并改善免疫應(yīng)答。

2. NAC在抗炎癥及抗血管硬化的作用

NAC還可以抑止炎癥因子的釋放，能夠調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子NF-κB途徑來(lái)減低炎癥反應(yīng)。重度顱腦外傷急救中，NAC聯(lián)合經(jīng)鼻氣管插管的感染風(fēng)險(xiǎn)較低[3]。NAC抑制血清中腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-1β、白細(xì)胞介素-10水平有一定的抗炎作用。動(dòng)脈粥樣硬化是在大中型動(dòng)脈的血管壁上形成纖維脂肪性病變而且可能引發(fā)心血管疾病。2020年一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)頸動(dòng)脈單斑塊中重度腦梗塞發(fā)病率是無(wú)頸動(dòng)脈斑塊患者的1.82倍，而患有頸動(dòng)脈多斑塊的人中重度腦梗塞發(fā)病率相比無(wú)斑塊患者達(dá)到2.41倍[4]。研究發(fā)現(xiàn)給予12周NAC可通過(guò)巨噬細(xì)胞的極化改善主動(dòng)脈纖維化，這為動(dòng)脈粥樣硬化治療提供新的思考。通過(guò)抑制小鼠巨噬細(xì)胞中基質(zhì)金屬蛋白酶表達(dá)增加斑塊的穩(wěn)定性，通過(guò)下調(diào)血管細(xì)胞黏附因子1（VCAM-1），基質(zhì)金屬蛋白酶2和9（MMP2和MMP9）的表達(dá)，同時(shí)抑制NF-κB的活化并促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定。

3. NAC在疾病應(yīng)用的潛力

高血糖會(huì)增加活性氧，并產(chǎn)生氧化應(yīng)激以損傷心腦血管系統(tǒng)，但NAC可以通過(guò)抑制還原型輔酶Ⅱ的激活，并減輕內(nèi)皮細(xì)胞損傷[5]。糖尿病患者通過(guò)給予NAC增強(qiáng)血小板谷胱甘肽，降低血小板活化并減輕腦血栓的形成。NAC降低老年鼠心臟中炎癥介質(zhì)水平，降低氧化應(yīng)激來(lái)減輕細(xì)胞凋亡并抑制心肌收縮引起的心血管毒性。NAC還可以作為一種抗抑郁藥改善精神病以及抑郁的發(fā)生，降低驚厥的發(fā)生，但可能會(huì)加重癲癇的發(fā)生。新的研究又發(fā)現(xiàn)NAC聯(lián)合減壓手術(shù)通過(guò)調(diào)節(jié)炎癥以及細(xì)胞凋亡來(lái)改善脊髓損傷患者的神經(jīng)功能。對(duì)于血液系統(tǒng)，其不僅可以降低血小板活化，還可以恢復(fù)巰基白蛋白來(lái)抑制血小板的聚集。NAC還減少延長(zhǎng)戒煙過(guò)程中可卡因的戒斷時(shí)間，降低對(duì)乙酰氨基酚過(guò)量導(dǎo)致的肝毒性，甚至對(duì)新型冠狀病毒肺炎（COVID-19） 引起的SARS-CoV-2病毒感染也有作用[6]。NAC在多種疾病中應(yīng)用擁有巨大的潛力，為藥物更加深入研究提供新的思路和方法。

參考文獻(xiàn)：

[1]李潔，楊麗霞，李佩璠，等.N-乙酰半胱氨酸對(duì)腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激及氧化應(yīng)激的影響[J].中華行為醫(yī)學(xué)與腦科學(xué)雜志，2022，（02）：110-115.

[2]王士杰，朱良梅，戴玉騰，王利華，江小龍.不同劑量N-乙酰半胱氨酸聯(lián)合肺表面活性物質(zhì)治療新生兒呼吸窘迫綜合征的臨床研究[J].中國(guó)優(yōu)生與遺傳雜志，2022，（01）：91-94.

[3]孫冕，鄧明堯，林曉偉，等.N-乙酰半胱氨酸聯(lián)合經(jīng)鼻或經(jīng)口氣道插管方式在重度顱腦外傷急救中的應(yīng)用[J].中華保健醫(yī)學(xué)雜志. 2021，23（03），273-275.

[4]TONGTIAN N， YI F， WEI Z， et al. Carotid plaques and neurological impairment in patients with acute cerebral infarction [J]. PLOS ONE， 2020.

[5]李潮生，王振花，李曉麗，等.N-乙酰半胱氨酸通過(guò)抑制JAK2/STAT3信號(hào)通路對(duì)高糖誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞損傷的保護(hù)作用[J].中國(guó)動(dòng)脈硬化雜志，2021，（11）：941-948.

[6]JOSé LUIS I， JOAN B S， YOLANDA G， et al. Use of N-Acetylcysteine at high doses as an oral treatment for patients hospitalized with COVID-19 [J]. Science Progress， 2022.

作者簡(jiǎn)介：耿思琦（1998.08-），男，漢族，研究方向，臨床醫(yī)學(xué)

通訊作者：張文麗（1974.10-），女，漢族，研究方向，心腦血管疾病

基金項(xiàng)目：河北省中醫(yī)藥管理局、河北省衛(wèi)計(jì)委（項(xiàng)目編號(hào)2018166、20170891），大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練項(xiàng)目（x2020125、x2021314）