蘇梟，何子文，柳樹群，李海鵬

觀 點(diǎn)

從進(jìn)化生物學(xué)角度談為何中國目前需要?jiǎng)討B(tài)清零而非與新冠病毒共存

蘇梟2，何子文3，柳樹群4，李海鵬1

1. 中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所進(jìn)化基因組學(xué)實(shí)驗(yàn)室，上海 200031 2. 中國科學(xué)院上海巴斯德研究所，上海 200031 3. 中山大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，廣州 510275 4. 云南大學(xué)，云南生物資源保護(hù)與利用國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，昆明 650091

自從2021年11月在南非發(fā)現(xiàn)了新冠病毒奧密克戎(Omicron)變異株以來，該變異株迅速取代德爾塔(Delta)變異株成為全球主要流行的變異株[1]。2022年3月初開始的上海疫情便是由奧密克戎變異株所引發(fā)。從2022年4月9日上海的流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)來看，新冠病毒新增患者多為無癥狀感染者，和確診病例的比例為24∶1 (https://wsjkw.sh.gov.cn/)。此外，最近發(fā)表于的研究結(jié)果表明，與德爾塔變異株相比，奧密克戎變異株所導(dǎo)致的重癥率有所下降(2.6%1.9%)，同時(shí)嗅覺喪失的比例也大幅下降(52.7%16.7%)[2]。針對奧密克戎變異株的流行病學(xué)和病例特征，一些學(xué)者質(zhì)疑，上海封控付出如此巨大的社會和經(jīng)濟(jì)成本是否值得？也有學(xué)者發(fā)表文章，建議中國應(yīng)立即逐步放棄動態(tài)清零政策而與病毒共存[3]。針對上述爭議，本文將從進(jìn)化生物學(xué)和群體遺傳學(xué)的角度闡述，如果我國現(xiàn)階段不采取動態(tài)清零的防疫策略而與病毒共存，會導(dǎo)致什么樣的后果？

新冠病毒是一種正義單鏈RNA病毒(positive- sense single-stranded RNA virus)，其基因組僅有不到3萬個(gè)堿基[4,5]，遠(yuǎn)小于人類基因組。病毒在侵入人體細(xì)胞后會利用宿主細(xì)胞的翻譯機(jī)器產(chǎn)生病毒蛋白[6,7]，同時(shí)使用病毒基因組編碼的RNA依賴性RNA聚合酶復(fù)制基因組[8]。由于RNA依賴性RNA聚合酶相比于DNA聚合酶有更高的錯(cuò)誤率和更低的糾錯(cuò)能力，且單鏈RNA比雙鏈DNA對細(xì)胞環(huán)境誘變劑更為敏感，因此新冠病毒比DNA病毒具有更高的突變率。雖然一部分突變會因?qū)е虏《竟δ苋毕?如復(fù)制和組裝等)而被淘汰，但不可避免地，部分突變會通過增強(qiáng)病毒免疫逃逸能力或病毒與細(xì)胞受體結(jié)合能力等方式而獲得更高的傳播力(transmiss-ibility)，因而對病毒的進(jìn)化具有重要作用。新冠病毒的基因組平均突變速率為每年在每個(gè)位點(diǎn)有9.69×10–4的可能性發(fā)生一次突變[9]，這意味著在一條傳播鏈上，平均每隔大約12.5天病毒基因組就會發(fā)生一次變化。

新冠肺炎疫情自2019年爆發(fā)以來，已經(jīng)相繼出現(xiàn)了阿爾法(Alpha)、德爾塔和奧密克戎3個(gè)主要的變異株(variant of concern)?；蛘哒f，大約每8個(gè)月會出現(xiàn)一個(gè)新的主要變異株(圖1)。雖然與德爾塔變異株相比，奧密克戎變異株的重癥率有所下降[2]，但是其顯著增強(qiáng)的傳播力和免疫逃逸能力仍給全球疫情防控帶來巨大挑戰(zhàn)。依據(jù)美國疾病控制與預(yù)防中心的統(tǒng)計(jì)，即便美國擁有相對先進(jìn)的醫(yī)療條件，在奧密克戎變異株大流行的3月1日到4月8日的時(shí)間段內(nèi)，平均每天死于新冠肺炎的人數(shù)依然高達(dá)883人(https://covid.cdc.gov/)。因此在國內(nèi)相對落后的醫(yī)療條件下，考慮到中國人口是美國人口的4倍，60歲以上人口中國是美國的3.94倍，如果完全放開新冠病毒的防控，奧密克戎變異株在中國導(dǎo)致的死亡人數(shù)可能會是非常驚人的。

圖1 新冠病毒進(jìn)化和傳播全景圖顯示阿爾法(Alpha)、德爾塔(Delta)和奧密克戎(Omicron) 3個(gè)主要變異株的產(chǎn)生、擴(kuò)散和局部消亡

箭頭分別指出了主要變異株產(chǎn)生的節(jié)點(diǎn)，表明其相互獨(dú)立的起源。攜帶刺突蛋白D614G突變的遺傳背景用淺藍(lán)色表示，進(jìn)化樹上節(jié)點(diǎn)的不同顏色代表不同的大洲（非洲淺藍(lán)色，亞洲珊瑚紅，歐洲淺褐色，北美綠色，南美洲品藍(lán)色，大洋洲暗青色）。新冠病毒進(jìn)化樹共包括3 465 961條高質(zhì)量新冠病毒基因組和流行病學(xué)相關(guān)元數(shù)據(jù)的分析結(jié)果[9]。新冠病毒基因組瀏覽器的數(shù)據(jù)獲取自國家基因組科學(xué)數(shù)據(jù)中心https://ngdc.cncb.ac.cn/ncov/apis/，分析和可視化軟件下載自http://www.egps-software.net/egpscloud/eGPS_Desktop.html。

由于新冠病毒的突變率較高，病毒群體在較短時(shí)間內(nèi)便可積累相當(dāng)數(shù)量的突變，這意味著將來很可能出現(xiàn)新的變異株，并且難以預(yù)測新變異株在致病力(virulence)和病死率(case fatality rate)上的變化。具體而言，自然選擇在病毒短期和長期的進(jìn)化過程中均起到關(guān)鍵作用。在自然選擇事件中，如果一個(gè)變異株因?yàn)楸绕渌儺愔陚鞑サ酶?，則隨著時(shí)間的演變，這一變異株的頻率將會逐步增加[10,11]。因此自然選擇的選擇對象始終是病毒的傳播力而非其致病力。病毒的傳播力是由三方面因素共同決定的，即病毒自身因素(如潛伏期、病毒載量和致病力等)、環(huán)境因素(如濕度和溫度)和人群因素(如防疫措施、生活方式、感染史、易感人群比例、疫苗接種率和疫苗有效性等)，因而病毒的傳播力與致病力并不一定存在負(fù)相關(guān)。如果病毒的傳播力與致病力在進(jìn)化過程中一定呈負(fù)相關(guān)，那么許多病毒，比如流感病毒，經(jīng)過長期的進(jìn)化就應(yīng)喪失致病力。但事實(shí)并非如此。有關(guān)病毒致病力的演變已有一些進(jìn)化模型例子[12～18]。例如，兔粘液瘤病毒(myxoma virus)曾被用來控制野兔()的群體數(shù)量，起初兔粘液瘤病毒的致病力快速降低，但隨后持續(xù)緩慢回升，并且在澳洲和歐洲獨(dú)立觀察到的結(jié)果均一致[16]。因此，新冠病毒致病力會隨著病毒演變而持續(xù)降低的說法缺乏理論依據(jù)?；谀壳袄碚摵蛿?shù)據(jù)分析的結(jié)果，我們認(rèn)為隨著時(shí)間的演變，新冠病毒致病力的變化很難預(yù)測。

從新冠病毒的進(jìn)化和傳播樹上可以看出，阿爾法、德爾塔和奧密克戎變異株雖然都攜帶刺突蛋白質(zhì)D614G突變，但均是獨(dú)立起源的(圖1)，所以將來的主要變異株會如何演變?nèi)允且粋€(gè)未知數(shù)。此外，新冠病毒基因組瀏覽器的分析結(jié)果表明，許多同樣的突變在過去的兩年間曾反復(fù)發(fā)生[9]。雖然有些位點(diǎn)突變率比較低，但是平均每個(gè)位點(diǎn)已經(jīng)突變了22.1次(657 074/29 701)?；诖?，我們認(rèn)為倘若放任奧密克戎變異株在中國人群中持續(xù)傳播，即使沒有任何其余外來的病毒毒株，阿爾法、德爾塔和許多變異株的突變?nèi)杂泻艽蟾怕试趪鴥?nèi)重新產(chǎn)生。特別是當(dāng)被感染人群數(shù)量上升到一定程度的時(shí)候，一個(gè)個(gè)體可能會被兩個(gè)或多個(gè)毒株(strains)所感染，這或許導(dǎo)致毒株之間的重組，因而未來變異株的致病力還是可能驟然提升至正常人體不可承受之重。

必須強(qiáng)調(diào)的是，雖然奧密克戎是目前全球范圍最為流行的變異株，但阿爾法和德爾塔變異株并未消失(圖1)。研究表明，新冠病毒可通過冷鏈擴(kuò)散[19,20]，同時(shí)非奧密克戎變異株向國內(nèi)的輸入也難以避免[21,22]。因此，一旦放任奧密克戎變異株在國內(nèi)肆意傳播，加之境外輸入的其他變異株，這將會極大增加病毒重組的風(fēng)險(xiǎn)[23,24]。

新冠肺炎疫情爆發(fā)以來，新冠病毒之所以能夠快速地適應(yīng)性進(jìn)化，是因?yàn)樽匀贿x擇持續(xù)在無數(shù)的毒株中選擇具有更高傳播力的毒株。候選毒株的數(shù)目越龐大，則越容易選擇到傳播力更高的毒株，從而加速病毒的適應(yīng)性進(jìn)化。因此，根據(jù)群體遺傳學(xué)理論，我們預(yù)期感染人數(shù)的增長會不可避免地加速病毒的適應(yīng)性進(jìn)化?？紤]到中國龐大的人口基數(shù)，一旦放任新冠病毒的肆意傳播，這將會迅速增加全球的感染人數(shù)，從而進(jìn)一步加速新冠病毒的適應(yīng)性進(jìn)化，給全球抗疫造成更大的壓力。如果在過去的兩年間中國不采取嚴(yán)格防控措施，依據(jù)人口比例這一參數(shù)粗略估計(jì)，目前的全球感染人數(shù)或許將增加22.8%，病毒所產(chǎn)生的突變數(shù)量和其適應(yīng)性進(jìn)化速率也同樣會增加22.8%。基于此，我們認(rèn)為中國大陸在過去兩年的動態(tài)清零政策大大減緩了新冠病毒的適應(yīng)性進(jìn)化，為全球抗疫做出了實(shí)質(zhì)貢獻(xiàn)。

那么國內(nèi)是否應(yīng)該放開限制，取消動態(tài)清零政策？何時(shí)取消？我們認(rèn)為上述問題需要經(jīng)過慎重的、多方面的科學(xué)研究之后，結(jié)合中國的實(shí)際情況才能回答。比如新冠病毒致病力的減弱是否存在極限？與疫苗的普及率有何關(guān)系？疫苗對人體的保護(hù)能力可以維持多長時(shí)間？奧密克戎以及將來新的主要變異株的感染是否會帶來嚴(yán)重的后遺癥？被新冠病毒感染之后是否能夠有效保護(hù)人體不被再次感染？事實(shí)上，正如最近的綜述文章[25]所指出的，人們對這些問題的研究才剛剛開始，尚需經(jīng)過悉心研究才能給出答案。也有研究表明，即便已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了全球范圍的大規(guī)模疫苗接種，當(dāng)前所接種的疫苗因保護(hù)力和免疫周期可維持性等原因，也不一定能夠?qū)崿F(xiàn)有效的群體免疫；如果放棄嚴(yán)格管控措施，疫情將會長期持續(xù)存在[26]。針對目前的國際國內(nèi)疫情形勢我們建議，在及時(shí)開展相關(guān)科學(xué)研究的同時(shí)，需特別關(guān)注國外有關(guān)奧密克戎變異株能否起到類似于活病毒疫苗效果的研究報(bào)告，并持續(xù)監(jiān)測分析國外新冠病毒各個(gè)變異株的傳播和進(jìn)化[9,27]，直到有充分的證據(jù)表明，新冠病毒變種不再嚴(yán)重危害公眾健康；或者待具有高效力(efficacy)的疫苗在國內(nèi)(特別是老年人群中)大規(guī)模接種之后，再綜合考慮是否調(diào)整現(xiàn)有的防疫政策。

總之，從進(jìn)化生物學(xué)和群體遺傳學(xué)的分析結(jié)果來看，未來可能出現(xiàn)的新冠病毒新變異株的致病力目前很難預(yù)測。即便某些低致病力變異株暫時(shí)或可起到類似于活病毒疫苗的效果，但由于其進(jìn)化方向的不可預(yù)測性，未來產(chǎn)生具有強(qiáng)免疫逃逸能力和強(qiáng)致病性變異株的可能性仍然存在。考慮到目前未接種疫苗人群(如嬰幼兒和老年人)的龐大絕對數(shù)量，我們建議中國在近期仍然需要維持動態(tài)清零政策而不宜實(shí)施與新冠病毒共存策略。同時(shí)，我們也呼吁，在具體執(zhí)行動態(tài)清零政策的過程中，各地應(yīng)加強(qiáng)制度設(shè)計(jì)并優(yōu)化管理，采取更為靈活主動的應(yīng)對措施，保障基本民生需求和經(jīng)濟(jì)的發(fā)展。

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中國科學(xué)院B類戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)(編號：XDPB17)資助[Supported by the Strategic Priority Research Program of the Chinese Academy of Sciences (No. XDPB17)]

蘇梟，博士，研究員，研究方向：呼吸道感染。E-mail: xsu@ips.ac.cn

何子文，博士，副教授，研究方向：進(jìn)化生物學(xué)與生態(tài)基因組學(xué)。E-mail: heziwen@mail.sysu.edu.cn

柳樹群，博士，教授，研究方向：計(jì)算生物學(xué)。E-mail: shuqunliu@gmail.com

蘇梟，何子文和柳樹群并列第一作者。

李海鵬，博士，研究員，研究方向：進(jìn)化基因組學(xué)和群體基因組學(xué)。E-mail: lihaipeng@picb.ac.cn

10.16288/j.yczz.22-107

(責(zé)任編委: 施鵬)