孫彥林，申宏丹

（1.江蘇鹽南高新區(qū)應(yīng)急管理局，江蘇 鹽城 224005；2.鹽城工業(yè)職業(yè)技術(shù)學(xué)院，江蘇 鹽城 224005 ）

頭孢地尼是第三代口服頭孢菌素，抗菌活性強(qiáng)，是目前需求量較大的頭孢類藥物。目前，國外報道的合成頭孢地尼的方法較多[1-5]，國內(nèi)的研究較少。本課題組經(jīng)過前期的研究，對比各類合成工藝后發(fā)現(xiàn)，合成頭孢地尼的反應(yīng)都需要一個重要原料(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亞胺基乙酸乙酯。從報道的文獻(xiàn)中可知，該原料主要由去甲氨噻肟乙酯三苯甲基化反應(yīng)生成[6-11]。目前，反應(yīng)選用的催化劑有消耗量大、后處理麻煩等缺點(diǎn)，如能開發(fā)合適的催化劑，對工業(yè)化生產(chǎn)頭孢地尼具有重要的意義。

本課題主要研究了頭孢地尼的中間體(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亞胺基乙酸乙酯的合成工藝，通過實(shí)驗篩選出性能較好的催化劑，并確定了較優(yōu)工藝條件，以期為工業(yè)化生產(chǎn)奠定技術(shù)基礎(chǔ)。

1 實(shí)驗部分

1.1 實(shí)驗原料

去甲氨噻肟乙酯、四氫呋喃、三苯氯甲烷、氫氧化鈉、碳酸鉀、丙酮、甲醇鈉、叔丁醇鉀、石油醚、乙酸乙酯、二氯化碳、DMF、DBU（均為分析純）。

1.2 實(shí)驗裝置與設(shè)備

反應(yīng)器，玻璃溫度計，DF-101B型集熱式恒溫加熱磁力攪拌器，滴液漏斗，布氏漏斗，SHB-ⅢA型循環(huán)水真空泵，SPN-3001F電子分析天平電子天平等。

1.3 實(shí)驗步驟

在反應(yīng)瓶中加入去甲氨噻肟乙酯和四氫呋喃溶液，攪拌，加入催化劑，攪拌0.5h，然后滴加三苯氯甲烷，攪拌反應(yīng)2h。

1.4 分析方法

采用Waters-515型高效液相色譜儀進(jìn)行定量定性分析。配置Waters 2487型紫外檢測器，色譜柱為Waters Symmetry Shield RP18型（0.15m×3.9mm），流動相為甲醇與水的體積比為7∶3的混合溶液，流量為0.4mL·min-1，紫外光波長為254nm，柱溫為40℃。

2 結(jié)果與討論

2.1 機(jī)理分析

該反應(yīng)為典型的親核取代反應(yīng)[12]，主要是去甲氨噻肟酸乙酯在堿性催化劑存在下生成O-，然后攻擊三苯氯甲烷中的C+離子并將其取代，最后形成產(chǎn)物和副產(chǎn)物。

2.2 催化劑的篩選

該三苯甲基化反應(yīng)一般使用堿性催化劑[13-15]，原因是在堿性環(huán)境下，反應(yīng)物容易產(chǎn)生氧負(fù)離子，從而發(fā)生親核反應(yīng)。目前文獻(xiàn)報道[16-17]較多的催化劑包括有機(jī)堿類和無機(jī)堿類，無機(jī)堿主要有氫氧化鈉、碳酸鉀等，有機(jī)堿主要有甲醇鈉、叔丁醇鉀等。本課題選擇了對去甲氨噻肟乙酯三苯甲基化反應(yīng)具有較好的催化效果的幾種催化劑，以四氫呋喃為溶劑，n(去甲氨噻肟酸乙酯)∶n(三苯氯甲烷)=1∶1，反應(yīng)溫度為10℃，滴加時間為4h，考察催化劑種類對三苯甲基化反應(yīng)的影響，結(jié)果見表1。

表1 催化劑對反應(yīng)的影響Table 1 The effect of the catalyst on the reaction

從表1可以看出，空白實(shí)驗無催化劑時，該反應(yīng)的進(jìn)展比較慢，收率很低；使用催化劑時，DBU的效果最佳，其次是叔丁醇鉀。從收率看，DBU的收率比傳統(tǒng)的最優(yōu)催化劑叔丁醇鉀提高了10%以上。

2.3 溶劑的篩選

溶劑的種類對親核取代反應(yīng)有很大影響[18]，溶劑不同，反應(yīng)效果也不相同。結(jié)合反應(yīng)機(jī)理，考慮到反應(yīng)物中的羥基要脫氫形成親核基團(tuán)，質(zhì)子性溶劑容易給出質(zhì)子，抑制氮羥基中H+的游離，反而降低了反應(yīng)活性，因此選擇非質(zhì)子型溶劑為佳[19]。以DBU為催化劑，n(去甲氨噻肟酸乙酯)∶n(三苯氯甲烷)=1∶1，反應(yīng)溫度為10℃，反應(yīng)時間為4h，考察溶劑種類對三苯甲基化的影響，結(jié)果見表2。從表2可知，收率較好的溶劑為乙酸乙酯和四氫呋喃，收率都超過80%。溶劑的極性太小，極化作用較弱，不易形成O-；溶劑的極性太強(qiáng)，則極化作用較強(qiáng)，容易發(fā)生副反應(yīng)。因此，中極性溶劑對反應(yīng)較有利。

表2 溶劑對反應(yīng)的影響Table 2 The effect of the Solvent on the reaction

2.4 工藝條件的確定

2.4.1 溫度的確定

反應(yīng)溫度對反應(yīng)的影響很大。以DBU為催化劑，四氫呋喃為溶劑，n(去甲氨噻肟酸乙酯)∶n(三苯氯甲烷)=1∶1，反應(yīng)時間為6h，考察溫度對三苯甲基化的影響，結(jié)果見表3。從表3可知，隨著溫度提高，產(chǎn)品收率逐漸增加，溫度高于40℃后，產(chǎn)品收率沒有明顯變化。主要原因在于該反應(yīng)是放熱反應(yīng)，從熱力學(xué)角度看，升高溫度對反應(yīng)不利，但從動力學(xué)角度看，升高溫度對反應(yīng)有利，40℃剛好為該反應(yīng)的平衡點(diǎn)。

表3 溫度對反應(yīng)的影響Table 3 The effect of the temperature on the reaction

2.4.2 反應(yīng)時間的確定

以DBU為催化劑，四氫呋喃為溶劑，n(去甲氨噻肟酸乙酯)∶n(三苯氯甲烷)=1∶1，反應(yīng)溫度為40℃，考察反應(yīng)滴加時間對三苯甲基化反應(yīng)的影響，結(jié)果見表4。從表4可知，隨著反應(yīng)時間增加，反應(yīng)收率先增加后趨向平穩(wěn)，考慮到整個工藝的要求，應(yīng)盡量縮短時間，滴加時間以4h為佳。

表4 反應(yīng)時間對反應(yīng)的影響Table 4 The effect of the reaction time on the reaction

2.4.3 摩爾比對收率的影響

用三苯氯甲烷進(jìn)行去甲氨噻肟乙酯三苯甲基化時，三苯氯甲烷的用量對產(chǎn)品的收率會產(chǎn)生較大影響。以DBU為催化劑，四氫呋喃為溶劑，反應(yīng)溫度為10℃，反應(yīng)時間4h，考察物質(zhì)的量比對三苯甲基化反應(yīng)的影響，結(jié)果見表5。從表5可知，當(dāng)三苯氯甲烷用量少時收率低，過量時則會造成甲基體副產(chǎn)物的含量增加。當(dāng)去甲氨噻肟乙酯與三苯氯甲烷的摩爾比為1∶1.1時，產(chǎn)品(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亞胺基乙酸乙酯的收率最高，為82.3%。

表5 物質(zhì)的量比對反應(yīng)的影響Table 5 The effect of the different reagents on the reaction

2.4.4 催化劑摩爾比對收率的影響

催化劑的使用量對反應(yīng)也有一定影響。以四氫呋喃為溶劑，n(去甲氨噻肟酸乙酯)∶n(三苯氯甲烷)=1∶1.1，反應(yīng)溫度為40℃，反應(yīng)時間4h，考察催化劑用量對三苯甲基化反應(yīng)的影響，結(jié)果見表6。從表6可知，隨著催化劑使用量的增加，收率會增加，主要原因是催化中心增加了。當(dāng)DBU的百分比為1∶0.4～1∶0.8時，收率最高，然后收率有所下降，意味著此時活性中心已經(jīng)飽和，再增加可能會導(dǎo)致不必要的副反應(yīng)。

表6 催化劑使用量對收率的影響Table 6 Effect of catalyst usage on yield

3 結(jié)論

1）實(shí)驗結(jié)果表明，DBU可以作為催化劑，用于三苯氯甲烷和去甲氨噻肟乙酯的三苯甲基化反應(yīng)。

2）對反應(yīng)溶劑進(jìn)行篩選，結(jié)果表明，四氫呋喃等中極性溶劑對反應(yīng)最有利。

3）考察了反應(yīng)工藝，得到了較佳的合成工藝。當(dāng)反應(yīng)物的摩爾比為1∶1.1，反應(yīng)溫度為40℃，反應(yīng)時間為4h時，總收率可達(dá)到72.3%，收率較傳統(tǒng)的最優(yōu)催化劑提升了13.2%。