邢彩君 安雅臣

華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 河北唐山 063000

缺血性腦卒中作為常見的腦血管病，由各種原因致局部腦血流中斷后出現(xiàn)腦組織缺血缺氧壞死，從而出現(xiàn)局灶神經(jīng)功能缺損癥狀，甚至引起認(rèn)知損害。約33%缺血性腦卒中患者在卒中后1年內(nèi)患有癡呆，60%患者會(huì)出現(xiàn)不同形式的認(rèn)知減退，影響生活質(zhì)量[1]。卒中后認(rèn)知障礙(Post-stroke cognitive impairment，PSCI)是腦卒中發(fā)生6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)的綜合征，是腦梗死常見并發(fā)癥，根據(jù)認(rèn)知領(lǐng)域以及日常生活的受損程度分為卒中后認(rèn)知障礙非癡呆(Post-stroke cognitive impairment no dementia，PCIND)、卒中后癡呆(Post-stroke dementia，PSD)。在一項(xiàng)社區(qū)范圍內(nèi)的橫斷面研究中，結(jié)果顯示PSCI在我國的發(fā)病率較高，其中PSCIND發(fā)病率為48.92%，PSD為32.05%[2]。然而PSCI的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，其認(rèn)知診斷標(biāo)準(zhǔn)、神經(jīng)認(rèn)知評估工具、認(rèn)知評估到卒中發(fā)病的間隔、卒中前認(rèn)知狀態(tài)和不同研究中的人群特征都會(huì)影響缺血性腦卒中后認(rèn)知障礙的診斷及發(fā)病率的計(jì)算。S100鈣結(jié)合蛋白β(S100 calcium-binding protein β，S100β)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)范疇的特異蛋白，其主要表達(dá)細(xì)胞為星形膠質(zhì)細(xì)胞，通過神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞為介導(dǎo)，從而發(fā)揮使受損神經(jīng)生長及修復(fù)的作用，是腦損傷的特異指標(biāo)；髓鞘堿性蛋白(Myelin basic protein，MBP)是神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘的主要成分，維持髓鞘結(jié)構(gòu)與功能的穩(wěn)定[3]，與顱內(nèi)神經(jīng)系統(tǒng)及血管損傷相關(guān)，兩者均可反映梗死后大腦神經(jīng)功能的損害程度，而對卒中后認(rèn)知狀態(tài)的影響有待深度研究。本文旨在通過檢測血清中S100β、MBP水平，探討其與腦梗死認(rèn)知功能障礙的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1研究對象 選取2020年10月～2021年10月在華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院治療的急性腦梗死患者153例，排除10例失訪患者后共143例完成研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》診斷標(biāo)準(zhǔn)；經(jīng)過顱腦CT或MRI證實(shí)有急性腦梗死責(zé)任病灶；發(fā)病時(shí)間≤7d；年齡≥18歲；所有入組患者均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：排除患有阿爾茨海默病、額顳葉癡呆及其他原因引起的癡呆、自身免疫疾病、腫瘤、顱內(nèi)感染、精神疾病或行為障礙以及發(fā)病前即存在認(rèn)知功能障礙、不能完成認(rèn)知測試者。根據(jù)患者發(fā)病后3個(gè)月的認(rèn)知功能情況，依據(jù)蒙特利爾認(rèn)知評估量表評分(Montreal Cognitive Assessment，MoCA)分為觀察組(MoCA<26分)和對照組(MoCA≥26分)。觀察組64例，男29例，女35例，平均年齡 (62.19±8.851)歲；對照組79例，男48例，女31例，平均年齡(58.25±7.124)歲。

1.2方法

1.2.1資料收集 收集所有患者性別、年齡、文化程度、高血壓、糖尿病、心臟病、吸煙史、飲酒史、梗死部位等資料。

1.2.2血清檢測 患者入院后第2d晨起抽取空腹靜脈血5mL，靜置后進(jìn)行離心處理獲取血清，通過酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清S100β、MBP水平。S100β試劑盒(規(guī)格96T、批號202108)、MBP試劑盒(規(guī)格96T、批號202108)均購自唐山康益醫(yī)療器械有限公司，試劑盒均為人源。嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作，于全自動(dòng)酶標(biāo)儀波長480nm處測量各孔光密度值。檢測血清空腹血糖(FBG)、血漿纖維蛋白原(Fg)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL-C)、低密度脂蛋白(LDL-C)、甘油三酯(TG)、同型半胱胺酸(HCY)、尿酸(UA)，均在華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科的標(biāo)準(zhǔn)化實(shí)驗(yàn)室完成檢測。

1.2.3神經(jīng)功能評價(jià) 對所有研究對象發(fā)病后24h進(jìn)行神經(jīng)功能缺損程度評估，采用卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)針對患者的意識、言語、面癱、水平凝視、上下肢肌力、共濟(jì)運(yùn)動(dòng)等方面進(jìn)行評分。

1.2.4認(rèn)知功能檢測 采用MoCA量表進(jìn)行認(rèn)知功能檢查，包括定向力、注意力、記憶力、語言等項(xiàng)目，滿分30分。判定標(biāo)準(zhǔn)：正常26～30分，認(rèn)知障礙<26分，若受試者受教育年限低于12年，在測試結(jié)果上加1分以校正文化背景的偏倚。

2 結(jié)果

2.1兩組患者臨床資料比較

2.1.1兩組基本特征比較 兩組患者年齡、文化程度、高血壓、心臟病史、梗死部位比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；性別、吸煙、飲酒、糖尿病史差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組基本特征比較

組別糖尿病[例(%)]心臟病史[例(%)]梗死部位[例(%)]額顳葉頂枕葉基底節(jié)/丘腦小腦/腦干觀察組22(34.38)14(21.88)24(34.38)6(10.94)23(37.5)10(15.63)對照組21(26.58)5(6.33)13(16.46)8(10.13)36(45.57)23(29.11)χ2/t值1.0217.4169.657P值0.3120.0060.022

2.1.2兩組患者實(shí)驗(yàn)室指示比較 兩組FBG、Fg、TG、HDL-C、LDL-C、TC、HCY、UA水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組實(shí)驗(yàn)室指示比較

2.1.3兩組神經(jīng)功能及認(rèn)知功能比較 觀察組NIHSS評分高于對照組、MoCA評分低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見表3。

表3 兩組NIHSS、MoCA評分比較分)

2.2血清S100β、MBP與缺血性腦卒中后認(rèn)知障礙相關(guān)性分析

2.2.1兩組間血清S100β、MBP水平比較 觀察組患者血清中S100β、MBP水平高于對照組，兩組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01),見表4。

表4 兩組血清S100β、MBP水平比較

2.2.2血清S100β、MBP與MoCA評分相關(guān)性分析 本次研究顯示143例腦梗死患者血清S100β水平、MBP水平與MoCA評分均呈負(fù)相關(guān)(r=-0.581、-0.583，P<0.01)，見圖1、圖2。

圖1 血清S100β水平與MoCA 評分相關(guān)性

圖2 血清MBP與MoCA評分相關(guān)性

2.3缺血性腦卒中后認(rèn)知障礙多因素分析 以PSCI為因變量，以單因分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素為自變量，將年齡、高血壓病、心臟病史、文化程度、梗死部位、NIHSS評分、血清S100β及MBP納入多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示血清S100β、MBP是PSCI的危險(xiǎn)因素(P<0.05)，見表5。

表5 PSCI多因素Logistic回歸分析

2.4血清 S100β、MBP暴露與PSCI發(fā)病關(guān)系 根據(jù)本次研究收集的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，設(shè)定血清中S100β水平均值為762.55ng/L、MBP水平均值為4009.68pg/mL,高于均值為暴露因素，分析兩者與PSCI的關(guān)系。結(jié)果顯示血清S100β、MBP水平高于均值的患者發(fā)生認(rèn)知障礙的比例高于均值以下的患者(RR：2.20，95%CI：1.612～3.013，RR：2.22，95%CI:1.620～3.052)，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000)，見表6。

表6 血清S100β、MBP暴露與PSCI的關(guān)系

3 討論

缺血性腦卒中具有較高的發(fā)病率、致殘率、病死率，不僅遺留不同程度的肢體功能障礙，且記憶力、計(jì)算力、言語、判斷等方面的認(rèn)知減退也嚴(yán)重影響著患者的生活質(zhì)量。本次研究結(jié)果顯示，急性缺血性腦卒中認(rèn)知障礙3個(gè)月的發(fā)生率為44.76%(64/143)，與Mohamed Fuad Zeena[4]的研究結(jié)果不同，考慮發(fā)生率有差異的原因有：①評估認(rèn)知功能采用神經(jīng)心理測試，容易受主觀因素影響，其結(jié)果的準(zhǔn)確性有一定爭議；②同時(shí)認(rèn)知量表設(shè)置的MoCA<26分為認(rèn)知障礙，識別PSCI的敏感性最高，從而導(dǎo)致了發(fā)生率不完全一致；③本次研究中多數(shù)患者的文化程度并不高，對量表的反應(yīng)敏感性差，以致會(huì)影響是否發(fā)生PSCI；④PSCI與腦卒中復(fù)發(fā)有關(guān)，本次研究排除了腦梗死復(fù)發(fā)患者，會(huì)對發(fā)生率造成影響。

本次研究結(jié)果顯示腦梗死患者年齡、文化程度、高血壓病、心臟病及梗死部位、神經(jīng)功能缺損程度與缺血性腦卒中后發(fā)生認(rèn)知損害關(guān)系密切。高齡患者中，發(fā)生缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)增高，容易出現(xiàn)認(rèn)知功能減退?；颊呶幕潭扰c發(fā)生認(rèn)知障礙有關(guān)，已有研究顯示文化水平較低的患者更易患PSCI，受教育水平越高，認(rèn)知儲(chǔ)備越好，對醫(yī)療管理有更好的依從性，能降低神經(jīng)損傷對認(rèn)知的破壞[5-6]。

本次研究結(jié)果顯示觀察組中高血壓病患者的比例高于對照組，顯示高血壓是腦血管功能障礙的危險(xiǎn)因素，通過改變顱內(nèi)血管的結(jié)構(gòu)與功能而減少腦組織的灌注，使大腦缺血缺氧加重。有冠心病史患者更容易發(fā)生PSCI，其發(fā)生機(jī)制考慮與長期心輸出量減低，導(dǎo)致腦血流量減少而引發(fā)缺血灶有關(guān)，尤其是合并房顫時(shí)更容易發(fā)生腦栓塞，易引起認(rèn)知損害。然而，也有研究顯示在高血壓、心臟病等傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素中，卒中后有無認(rèn)知障礙并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[7]。腦梗死部位是PSCI的危險(xiǎn)因素，含有更多神經(jīng)纖維束及神經(jīng)遞質(zhì)的關(guān)鍵部位更容易發(fā)生認(rèn)知減退[8]。Wang T等[9]研究顯示，優(yōu)勢半球的額葉、基底節(jié)及丘腦發(fā)生缺血性腦卒中的患者比其他部位的患者出現(xiàn)認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)升高。腦梗死患者神經(jīng)功能缺損程度越重越容易發(fā)生認(rèn)知功能減退，Mancuso等[10]研究發(fā)現(xiàn)NIHSS評分與MMSE評分呈負(fù)相關(guān)也證實(shí)了這一點(diǎn)。

S100β是一種鈣結(jié)合蛋白，集中存在于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞與神經(jīng)元中，是腦損傷特異性指標(biāo)[11]。正常血清水平的S100β能刺激神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的增殖和受損神經(jīng)再生[12]，而低水平的S100β能保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)，防止神經(jīng)元變性和維持神經(jīng)元活性[13]。當(dāng)患者發(fā)生缺血性腦卒中后，腦部供氧不足導(dǎo)致血管狹窄、阻塞，繼而使神經(jīng)元細(xì)胞膜的完整性受損，S100β通過受到破壞的血-腦屏障進(jìn)入血液循環(huán)，致使血清中S100β水平增高，對神經(jīng)元產(chǎn)生毒性作用，促進(jìn)細(xì)胞色素C釋放，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。有研究顯示卒中后腦脊液中S100β水平明顯增加，約為血清S100β水平的40倍；卒中后48h外周血S100β水平明顯增加，第2～3天出現(xiàn)峰值[14]。本次研究結(jié)果顯示，與對照組相比，觀察組患者S100β水平顯著升高,且在相關(guān)性分析中表明S100β與MoCA評分呈負(fù)相關(guān)，即S100β水平越高，認(rèn)知功能損害越嚴(yán)重。另有研究也顯示PSCI患者S100β水平明顯上調(diào)(P<0.05)，同時(shí)對缺血性腦卒中患者的神經(jīng)功能缺損程度及預(yù)后也有預(yù)測價(jià)值[15]。

MBP是神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘的主要成分，維持髓鞘結(jié)構(gòu)與功能的穩(wěn)定，通過結(jié)合神經(jīng)元膜表面、破壞神經(jīng)元質(zhì)膜功能而產(chǎn)生神經(jīng)毒性，是判斷中樞神經(jīng)系統(tǒng)有無實(shí)質(zhì)性損傷的重要標(biāo)志。有研究結(jié)果提示MBP參與一氧化碳中毒遲發(fā)性腦病的病理生理過程，并且與脫髓鞘性病變、腦癱障礙等病情程度相關(guān)[16-17]。在急性腦梗死患者中，腦實(shí)質(zhì)、髓鞘及血腦屏障受到破壞，髓鞘分泌的MBP釋放到腦脊液、外周血液中，從而出現(xiàn)腦卒中患者血清中MBP水平上調(diào)情況，但是MBP在急性缺血性腦卒中患者發(fā)生認(rèn)知功能減退的過程中起何種作用未見報(bào)道。本次實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示觀察組血清MBP水平高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；且實(shí)驗(yàn)假定血清MBP水平的均值作為閾值，將MBP暴露與否與卒中后是否發(fā)生認(rèn)知障礙進(jìn)行卡方檢驗(yàn)，結(jié)果顯示在MBP暴露因素下的患者發(fā)生認(rèn)知障礙的比例高，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，故而認(rèn)為MBP是患者在急性腦梗死后發(fā)生認(rèn)知損傷的危險(xiǎn)因素。

綜上所述，血清中S100β、MBP與PSCI關(guān)系密切，是發(fā)生PSCI的影響因素。血清中S100β、MBP水平不僅能夠預(yù)測缺血性腦卒中患者神經(jīng)功能缺損程度，還與患者認(rèn)知障礙呈負(fù)相關(guān)。本結(jié)果對于臨床早期發(fā)現(xiàn)、診斷PSCI有重要意義，同時(shí)對評估預(yù)后、臨床診治工作均有積極引導(dǎo)作用。

本次研究存在的不足：①針對認(rèn)知測評的MoCA評分在發(fā)病后6個(gè)月內(nèi)是動(dòng)態(tài)變化的，而本次研究認(rèn)知測試只做一次，具有局限性。②本研究采用MoCA量表，對認(rèn)知障礙的判定分值較高，可能增加卒中事件前即存在輕微認(rèn)知損害患者的干擾。③認(rèn)知測驗(yàn)需要患者的配合，而出現(xiàn)意識障礙、失語等病情嚴(yán)重時(shí)難以配合，不能納入研究，影響研究的發(fā)病率。④此次研究是隊(duì)列研究，存在失訪偏倚，另外樣本量較小且只限于本醫(yī)院患者，對于具體結(jié)論還需要增加樣本量，做多中心研究。