李影，王傳合，韓蘇，佟菲，李志超，孫志軍

（中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院心內(nèi)科，沈陽(yáng) 110022）

心力衰竭（簡(jiǎn)稱心衰）是各種心臟病的終末階段，是腫瘤、重癥感染等危重癥的嚴(yán)重并發(fā)癥，具有發(fā)病率高、死亡率高的特點(diǎn)。目前，心衰的診治研究進(jìn)展緩慢，因此，需要探索更多更好的心衰風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及治療方法。游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine，F(xiàn)T3）和游離甲狀腺素（free thyroxine，F(xiàn)T4）是兩種主要的甲狀腺激素，對(duì)心血管系統(tǒng)的生理和病理過(guò)程均有影響［1-3］。低T3綜合征與心衰患者不良預(yù)后有關(guān)［4-5］，F(xiàn)T3/FT4比值與急性冠脈綜合征患者不良預(yù)后顯著相關(guān)［1-2］。FT3/FT4比值對(duì)心衰患者預(yù)后影響的研究尚未見(jiàn)報(bào)道。本研究通過(guò)大樣本數(shù)據(jù)分析FT3/FT4比值對(duì)心衰患者預(yù)后的影響，并進(jìn)一步聯(lián)合氨基末端腦鈉肽前體（N-terminal brain natriuretic peptide precursor，NT-proBNP）對(duì)心衰患者遠(yuǎn)期預(yù)后進(jìn)行評(píng)估，旨在識(shí)別出心衰危重患者并積極進(jìn)行干預(yù)，進(jìn)而改善患者預(yù)后。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

收集2013年1月至2018年12月我院心內(nèi)科住院心衰患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥18歲。（2）依據(jù)指南推薦的典型癥狀和體征、實(shí)驗(yàn)室檢查和超聲心動(dòng)圖，符合心衰的診斷標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)紐約心臟協(xié)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)，心功能分為Ⅱ～Ⅳ級(jí)。（3）入院后完善甲狀腺功能化驗(yàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：急性心肌梗死、嚴(yán)重肝腎功能不全、嚴(yán)重感染、惡性腫瘤或近期外科手術(shù)的患者。研究共收集10 607例心衰患者的臨床資料，排除重要數(shù)據(jù)（FT3、FT4或NT-proBNP）缺失患者（264例）、患有其他嚴(yán)重疾病患者（急性心肌梗死352例、嚴(yán)重肝腎功能不全170例、嚴(yán)重感染80例、惡性腫瘤22例、近期外科手術(shù)10例）及失訪患者（366例），最終納入9 343例。本研究獲得中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 研究方法

采用回顧性隊(duì)列研究方法，研究者從電子病歷中提取相關(guān)臨床數(shù)據(jù)，包括一般資料、既往疾病史、化驗(yàn)檢查及超聲心動(dòng)圖。所有化驗(yàn)檢查均為入院當(dāng)日或次日清晨空腹抽取外周靜脈血測(cè)定的結(jié)果，其中，甲狀腺功能應(yīng)用雅培i2000檢測(cè)儀、通過(guò)化學(xué)發(fā)光法進(jìn)行檢測(cè)。左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）為入院前3 d內(nèi)雙平面Simpson法測(cè)定的超聲心動(dòng)圖結(jié)果。根據(jù)FT3/FT4比值將患者三等分為3組，其中低值組（＜0.217 9）3 114例，中值組（0.217 9～0.274 4）3 115例，高值組（＞0.274 4）3 114例。以全因死亡及心血管死亡為終點(diǎn)事件，所有患者于2020年12月統(tǒng)一進(jìn)行隨訪，隨訪時(shí)間平均為3.2年（2～8年）。主要通過(guò)遼寧省疾病預(yù)防控制中心人口死亡信息登記管理系統(tǒng)、醫(yī)療記錄、患者的醫(yī)生或其家屬明確患者生存狀況及死亡原因，根據(jù)國(guó)際疾病分類死亡診斷代碼確定心源性和非心源性死亡。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SAS 9.4軟件建立回顧性隊(duì)列數(shù)據(jù)庫(kù)并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。正態(tài)分布計(jì)量資料以表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；偏態(tài)分布計(jì)量資料以M（P25～P75）表示，組間比較采用Kruskal-WallisH（K）檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。單因素和多因素Cox回歸分析影響遠(yuǎn)期預(yù)后的危險(xiǎn)因素，并將FT3/FT4比值和NT-proBNP分別三等分，相互組合成9組，比較分析死亡風(fēng)險(xiǎn)比。生存分析采用Kaplan-Meier（KM）法，并使用log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較。受試者操作特征（the receiver operation characteristic，ROC）曲線比較FT3/FT4比值聯(lián)合NT-proBNP與各獨(dú)立指標(biāo)對(duì)終點(diǎn)事件的預(yù)測(cè)價(jià)值。所有檢驗(yàn)均為雙側(cè)，P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組患者基線資料比較

結(jié)果顯示，患者FT3/FT4比值越低，其年齡越大，心衰越嚴(yán)重，糖尿病、腦卒中比例越高，白細(xì)胞、HbA1c、胱抑素C、尿素氮、肌酐、尿酸、血鉀、FT4、肌鈣蛋白Ⅰ、NT-proBNP等水平也越高，而血紅蛋白、白蛋白、總膽固醇、甘油三酯、血鈉、FT3、促甲狀腺激素等水平越低，見(jiàn)表1。

表1 3組患者基線資料比較Tab.1 Comparison of baseline data of the three groups

2.2 單因素和多因素Cox回歸分析影響遠(yuǎn)期預(yù)后的危險(xiǎn)因素

隨訪期間，共死亡3 915例，其中心血管死亡2 728例。單因素Cox回歸分析顯示，隨著FT3/FT4比值升高，心衰患者的遠(yuǎn)期全因死亡及心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著下降，見(jiàn)表2。多因素Cox回歸分析在校正混雜變量后，F(xiàn)T3/FT4比值仍為心衰患者全因死亡及心血管死亡的強(qiáng)預(yù)測(cè)因子。NT-proBNP也是全因死亡及心血管死亡的強(qiáng)預(yù)測(cè)因子，見(jiàn)表2。分別根據(jù)FT3/FT4比值及NT-proBNP將患者三等分為3組，KM生存分析顯示FT3/FT4比值越低，NT-proBNP越高，全因死亡及心血管死亡累積生存率越低，見(jiàn)圖1。

圖1 KM生存曲線評(píng)估心衰患者全因死亡和心血管死亡Fig.1 KM survival curve for evaluating all-cause and cardiovascular mortality in patients with heart failure

表2 單因素和多因素Cox回歸分析影響遠(yuǎn)期預(yù)后的危險(xiǎn)因素Tab.2 Univariate and multivariate Cox regression analysis of risk factors affecting long-term prognosis

2.3 FT3/FT4比值聯(lián)合NT-proBNP評(píng)估全因死亡及心血管死亡的價(jià)值

在預(yù)測(cè)心衰患者全因死亡方面，ROC曲線、凈重新分類指數(shù)（net reclassification index，NRI）、整體鑒別指數(shù)（integrated discrimination improvement，IDI）分析結(jié)果顯示，F(xiàn)T3/FT4比值聯(lián)合NT-proBNP均顯著優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用FT3/FT4比值或NT-proBNP的預(yù)測(cè)價(jià)值。在預(yù)測(cè)心血管死亡方面，NRI及IDI分析仍提示兩者聯(lián)合顯著優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用FT3/FT4比值或NT-proBNP的預(yù)測(cè)價(jià)值。而ROC曲線顯示，兩者聯(lián)合僅優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用FT3/FT4比值，而與NT-proBNP比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05），見(jiàn)表3。根據(jù)FT3/FT4比值三等分為3組及根據(jù)NT-proBNP三等分為3組而相互組合成9組，分析結(jié)果顯示FT3/FT4比值最低且NT-proBNP最高組全因死亡風(fēng)險(xiǎn)是FT3/FT4比值最高且NT-proBNP最低組的2.088倍，前者心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)是后者的2.424倍，見(jiàn)圖2。

圖2 根據(jù)FT3/FT4比值和NT-proBNP分組評(píng)估全因死亡和心血管死亡的相對(duì)危險(xiǎn)分層Fig.2 Relative risk stratification for all-cause and cardiovascular mortality assessed by the FT3/FT4 ratio and NT-proBNP tertile grouping

表3 C統(tǒng)計(jì)量、凈重新分類指數(shù)和整體鑒別指數(shù)Tab.3 C statistics，net reclassification index（NRI），and integrated discrimination improvement（IDI）

3 討論

研究［6-7］顯示，心血管系統(tǒng)是甲狀腺激素作用的重要靶器官。甲狀腺激素異?？捎绊懶难芗膊〉呐R床癥狀及預(yù)后［3-5，8-9］，其濃度的微小變化也會(huì)影響心血管的病理生理［3］，在已有心衰的患者中這種影響更顯著。FT3、FT4是三碘甲狀腺原氨酸（triiodothyronine，T3）、甲狀腺素（thyroxine，T4）的生理活性形式，比T3和T4更靈敏，更有臨床意義［10］。

本研究顯示，F(xiàn)T3/FT4比值越低，患者心功能越差，基礎(chǔ)狀態(tài)越差，表現(xiàn)為高齡，糖尿病、腦卒中比例升高等，這些因素可能與心衰患者預(yù)后不良有關(guān)。多項(xiàng)研究［3，5，9］認(rèn)為FT3降低與心衰發(fā)病率和死亡率升高有關(guān)，是全因死亡和心血管死亡的預(yù)測(cè)因子［4］。另有研究［11-12］表明，正常甲狀腺功能范圍內(nèi)較高的FT4水平與心衰、心源性猝死之間存在相關(guān)性。KANNAN 等［9］的研究顯示，促甲狀腺激素、FT4越高，總?cè)饧谞钕僭彼幔╰otal triiodothyronine，TT3）越低，患者的心衰程度越重，且左心室輔助裝置植入、心臟移植或全因死亡的復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)增加。既往研究［1-2］指出，F(xiàn)T3/FT4比值下降與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病患者遠(yuǎn)期全因死亡、心源性死亡和主要心血管不良事件風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。同樣，本研究通過(guò)Cox回歸分析顯示，F(xiàn)T3/FT4比值是心衰患者全因死亡及心血管死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。FT3/FT4比值每升高0.1，心衰患者的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)下降14.8%（HR=0.852，95%CI：0.765～0.948，P=0.003），心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)下降24.5%（HR=0.755，95%CI：0.662～0.860，P＜0.001）。

FT3/FT4比值可以反映脫碘酶活性，代表T4向T3的轉(zhuǎn)化［13］，F(xiàn)T3/FT4比值下降可能反映了外周T4向T3的轉(zhuǎn)化減少。因此FT3/FT4比值對(duì)心衰患者預(yù)后影響的可能機(jī)制為：（1）FT3轉(zhuǎn)化生成不足，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的氧化應(yīng)激損傷更明顯，心肌細(xì)胞對(duì)于ATP利用障礙，進(jìn)而影響心肌細(xì)胞的收縮功能［14］；（2）心肌中存在特定的T3受體，F(xiàn)T3降低可能會(huì)使心肌收縮力下降，心律失常易感性增加，并導(dǎo)致心衰患者死亡［5］；（3）FT3降低與右心房壓力、肺動(dòng)脈壓和肺毛細(xì)血管楔壓升高以及射血分?jǐn)?shù)和心臟指數(shù)降低相關(guān)，與心肌纖維化、心室重塑、心肌灌注和代謝異常相關(guān)［9］。

NT-proBNP是中國(guó)心衰診斷和治療指南［15］推薦的用于心衰診斷、病情評(píng)估及預(yù)后評(píng)價(jià)的生物標(biāo)志物，NT-proBNP聯(lián)合循環(huán)中miR-133a、血清可溶性生長(zhǎng)刺激表達(dá)基因2蛋白、心臟超聲指標(biāo)E/e’等可提高NT-proBNP上述作用的準(zhǔn)確性［16-18］。本研究證實(shí)FT3/FT4比值是心衰患者預(yù)后的有效預(yù)測(cè)因子，然而FT3/FT4比值聯(lián)合NT-proBNP是否同樣能優(yōu)化NT-proBNP的作用尚無(wú)結(jié)論，兩者聯(lián)合對(duì)心衰患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值是否進(jìn)一步優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用FT3/FT4比值也是未知，因此，本研究進(jìn)一步探索了FT3/FT4比值聯(lián)合NT-proBNP對(duì)心衰患者預(yù)后的評(píng)估價(jià)值。結(jié)果顯示，在預(yù)測(cè)心衰患者全因死亡方面，ROC曲線、NRI、IDI分析結(jié)論一致，均提示FT3/FT4比值聯(lián)合NT-proBNP顯著優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用FT3/FT4比值或NT-proBNP。但在預(yù)測(cè)心血管死亡方面，ROC曲線的分析結(jié)果與NRI及IDI的分析結(jié)果出現(xiàn)了分歧，目前尚不清楚原因，未來(lái)需要更多的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)明確FT3/FT4比值聯(lián)合NT-proBNP與單獨(dú)應(yīng)用NT-proBNP對(duì)預(yù)測(cè)心血管死亡是否存在差異。

綜上所述，F(xiàn)T3/FT4比值降低是心衰患者不良預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，且FT3/FT4比值聯(lián)合NT-proBNP顯著優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用FT3/FT4比值或NT-proBNP的預(yù)測(cè)價(jià)值。本研究不足之處：（1）雖然樣本量很大，但卻是單中心、回顧性研究；（2）以往研究［10，19］表明，碘化造影劑、胺碘酮、糖皮質(zhì)激素可能會(huì)影響甲狀腺功能，本研究中未納入上述藥物使用情況分析；（3）只研究了入院時(shí)甲狀腺功能檢測(cè)結(jié)果，隨訪期間未監(jiān)測(cè)甲狀腺功能變化。