王博文，袁亦彤，吳琪俊，蘇雪松，楊旭，周華，王艷秋

（中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院 1.檢驗科；2.腎內(nèi)科；3.臨床流行病學(xué)教研室，沈陽 110004）

腎小球疾病是以血尿、蛋白尿、水腫、高血壓和不同程度腎功能損害為臨床表現(xiàn)的腎臟疾病，是我國慢性腎衰竭的主要病因之一。尿蛋白作為獨立因素與腎小球疾病的發(fā)生發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān)［1］。目前，臨床上應(yīng)用24 h尿蛋白定量來反映腎小球疾病的蛋白尿嚴重程度。近期研究［2］發(fā)現(xiàn)，糖尿病腎病患者尿免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）先于尿微量白蛋白產(chǎn)生，因此IgG可敏感反映早期腎功能損害，從而有助于臨床上早期干預(yù)治療。

IgG是人體內(nèi)主要的免疫球蛋白，分子量為150×103，屬于大分子物質(zhì)，約75%由漿細胞合成和分泌，是體內(nèi)循環(huán)中最常見抗體，但在正常尿液中含量極微［3］。當(dāng)腎小球基底膜功能受損時，基底膜通透性增加，尿大分子蛋白排出增多，形成非選擇性腎小球蛋白尿。已有研究［4］提出并證實腎小球疾病患者尿IgG對治療效果及預(yù)后判定具有一定的敏感度和特異度。改善全球腎臟病預(yù)后組織（kidney disease improving global outcomes，KDIGO）制定的指南［5］指出，24 h尿IgG水平可以對特發(fā)性膜性腎?。╥diopathic membranous nephropathy，IMN）進行病情評估，通過參與風(fēng)險分級來干預(yù)治療決策的制定。尿IgG還可以預(yù)測原發(fā)性局灶節(jié)段性腎小球硬化癥患者的預(yù)后，預(yù)測激素及環(huán)磷酰胺的治療效果，為高?；颊叩囊痪€替代治療提供思路，增加干預(yù)治療的有效性［6］。

研究［7］表明，尿白蛋白肌酐比值（albumin-creatinine ratio，ACR）可排除食物及代謝等因素的影響程度，反映尿液中蛋白排泄情況，且與24 h尿蛋白（urine protein，UPRO）呈顯著相關(guān)，因此隨機尿液ACR代替了耗時較長、步驟繁瑣的24 h UPRO檢測。但有關(guān)隨機尿免疫球蛋白G/尿肌酐（immunoglobulin G/creatinine，IgG/Cr）與24 h尿IgG的相關(guān)性尚未見報道。本研究分析腎小球疾病患者尿IgG/Cr比值與24 h尿IgG的相關(guān)性，旨在探討腎小球疾病患者隨機尿IgG/Cr比值的臨床意義，是否可以成為預(yù)測腎小球疾病嚴重程度及預(yù)后的指標。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

收集2021年4月至6月于中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院腎內(nèi)科腎病綜合征及腎小球腎炎住院患者的臨床資料。排除標準：患有腫瘤、嚴重臟器功能不全、合并嚴重并發(fā)癥（感染、血栓等）或應(yīng)激狀態(tài)的患者。共納入患者111例，其中男63例，女48例，平均年齡（50.6±16.0）歲。其中原發(fā)性腎小球疾病81例，繼發(fā)性腎小球疾病30例。原發(fā)性腎小球疾病中行腎臟穿刺病理活檢56例，包括原發(fā)性膜性腎病39例，微小病變腎病4例，IgA腎病10例，局灶節(jié)段性腎小球硬化癥3例。繼發(fā)性腎小球疾病中行腎臟穿刺病理活檢21例，包括糖尿病腎病7例，狼瘡性腎炎5例，高血壓性腎損害3例，過敏性紫癜腎炎3例，淀粉樣變性腎病2例，抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體（anti-neutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA）相關(guān)性血管炎腎損害1例。

根據(jù)電子病歷和實驗室信息系統(tǒng)，收集入選患者的基本信息，包括年齡、性別、收縮壓、舒張壓、血紅細胞計數(shù)、血紅蛋白、血清白蛋白、尿素氮、血清肌酐、腎小球濾過率、甘油三酯、總膽固醇、尿肌酐、尿ACR、24 h UPRO、隨機尿IgG，計算尿IgG/Cr比值并記錄。檢測患者24 h尿液標本中IgG含量。

1.2 患者24 h尿液標本中IgG含量檢測及隨機尿IgG/Cr比值計算

所有患者均于入院翌日清晨開始留取24 h尿液并在24 h前取清潔中段尿留取隨機尿液，并記錄下時間；留取第1次尿液后存入容器內(nèi)直至第2天留取最末次尿液為24 h尿液，記錄尿量，混勻后測定24 h UPRO及24 h尿IgG含量。24 h UPRO及24 h尿IgG檢測采用生化法；尿IgG/Cr比值（mg/g）計算為隨機尿IgG（mg/dL）除以尿肌酐值（μmol/L）與肌酐分子量（113 g/mol）的乘積，所得數(shù)值再乘以107進行單位換算，得到最后的隨機尿IgG/Cr比值（mg/g）。其中24 h尿IgG檢測與24 h UPRO的檢驗取自同一天尿液標本。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 25.0及GraphPad Prism.7.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，符合正態(tài)分布計量資料采用表示，偏態(tài)分布計量資料采用M（P25～P75）表示。運用Spearman秩相關(guān)方法分析24 h尿IgG與各代謝指標間的相關(guān)性，應(yīng)用偏相關(guān)分析控制其他變量對相關(guān)性的影響。運用二元logistic回歸模型分析尿IgG/Cr以及其他指標是否為24 h尿IgG的獨立影響因素，應(yīng)用多因素logistic回歸分析調(diào)整其他因素的影響。P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。繪制受試者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲 線，得 到ROC曲 線下面積（area under the curve，AUC），應(yīng)用約登指數(shù)（Youden’s index）判定尿IgG/Cr的診斷界值。

2 結(jié)果

2.1 24 h尿IgG水平與其他臨床指標的相關(guān)分析

結(jié)果顯示，患者24 h尿IgG為192.5（69.8～376.8）mg/d。其他臨床指標見表1。Spearman秩相關(guān)分析結(jié)果顯示，收縮壓、舒張壓、血清白蛋白、估算腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）、總膽固醇、甘油三酯、尿ACR、24 h UPRO、尿IgG/Cr與24 h尿IgG均相關(guān)（均P＜ 0.05）。其中24 h尿IgG與血清白蛋白、eGFR呈負相關(guān)，與其他因素均呈正相關(guān)，見表1。

表1 24 h尿IgG與其他臨床指標的相關(guān)分析Tab.1 Correlation analysis of 24 h urinary IgG and other clinical indexes

24 h尿IgG受多項指標影響，因此對尿IgG/Cr比值與24 h尿IgG兩項指標行偏相關(guān)分析，將年齡、性別、收縮壓、血紅蛋白、血清白蛋白、血清肌酐、總膽固醇、甘油三酯作為調(diào)整變量。結(jié)果顯示，尿IgG/Cr比值與24 h尿IgG的偏相關(guān)系數(shù)為0.746，P＜ 0.001。說明排除其他因素的影響，尿IgG/Cr比值與24 h尿IgG依然顯著正相關(guān)。

2.2 24 h尿IgG的logistic回歸分析

腎小球疾病中將24 h尿IgG＞250 mg作為疾病風(fēng)險分層標準［8］，因此將24 h尿IgG＞250 mg分為大量組，將24 h尿IgG≤250 mg分為少量組，24 h尿IgG作為因變量，將各項指標納入24 h尿IgG的二元logistic回歸模型，結(jié)果顯示，收縮壓、血清白蛋白、總膽固醇、尿IgG/Cr為影響24 h尿IgG的獨立危險因素，尿IgG/Cr每增加1個單位，24 h尿IgG升高的概率增加0.6%。見表2。

表2 24 h尿IgG影響因素的單因素logistic回歸分析Tab.2 Univariate logistic regression analysis of the factors influencing 24 h urinary IgG

按照P＜ 0.10納入標準，將單因素分析中的收縮壓、血清白蛋白、總膽固醇、尿IgG/Cr納入多因素logistic回歸模型，結(jié)果顯示，血清白蛋白、尿IgG/Cr是影響24 h尿IgG的獨立危險因素，尿IgG/Cr每增加1個單位，24 h尿IgG升高的概率增加0.4%，見表3。

表3 24 h尿IgG影響因素的多因素logistic回歸分析Tab.3 Multivariate logistic regression analysis of the factors influencing 24 h urinary IgG

2.3 尿IgG/Cr對24 h尿IgG的預(yù)測能力

腎小球疾病患者的尿IgG/Cr對24 h尿IgG的ROC曲線分析結(jié)果顯示，尿IgG/Cr ROC曲線AUC為0.863。利用約登指數(shù)（敏感度+特異度-1）最大原則得出尿IgG/Cr比值的臨界值為133.5 mg/g，對應(yīng)的靈敏度為0.848，特異度為0.754，即當(dāng)尿IgG/Cr＞133.5 mg/g時，24 h尿IgG＞250 mg/d的可能性越大，患者可能處于高危狀態(tài)，預(yù)后較差。見圖1。

圖1 腎小球疾病患者尿IgG/Cr對24 h尿IgG的ROC曲線Fig.1 ROC curve of urinary IgG/Cr for 24 h urinary IgG in patients with glomerular disease

3 討論

在腎小球疾病中，尿蛋白不僅是疾病發(fā)生的“因”，也是疾病進展后的“果”。其中IgG作為尿蛋白的重要組成部分，對IMN、高血壓腎病、糖尿病腎病等腎小球疾病的評估起重要作用。2019年吳昊等［9］提出IMN患者24 h尿IgG可作為反映IMN病情嚴重程度的無創(chuàng)性指標。而24 h尿液可能因過度收集或收集不足而出現(xiàn)誤差，因此考慮應(yīng)用瞬時尿液測量值反映病情。SINGH等［10］證實了尿中IgG與尿蛋白總量呈線性相關(guān)，與本研究結(jié)果一致。本研究中Spearman相關(guān)分析結(jié)果顯示，尿IgG/Cr比值與24 h尿IgG顯著正相關(guān)，在控制年齡、性別、血紅蛋白、血清白蛋白等其他指標后其偏相關(guān)性系數(shù)未見明顯下降。

本研究中尿IgG與血壓、血脂水平呈正相關(guān)，與血清白蛋白呈負相關(guān)（均P＜ 0.05）。血清白蛋白最終經(jīng)過腎臟代謝，血清白蛋白減少會提升尿IgG代謝水平，與KAMAL等［2］研究結(jié)果一致。但NARITA等［11］卻認為循環(huán)中蛋白負荷增加時，尿蛋白的排泄率會相應(yīng)增加，這可能由于蛋白負荷會影響腎臟血流動力學(xué)，增加入球小動脈的壓力，進而提升尿蛋白的排泄率。研究顯示24 h尿IgG與eGFR呈顯著負相關(guān)，與2012年MOHAN等［12］得出的尿IgG與腎病患者eGFR呈負相關(guān)的結(jié)論一致。另外，尿IgG排出量與血壓及血脂水平相關(guān)，可能是因為腎小球疾病患者多存在血壓及血脂異常，影響腎臟灌注，進而對尿IgG排出產(chǎn)生影響［13］?？梢?，尿IgG對疾病的預(yù)后評估有一定價值，并且是影響腎功能的獨立危險因素，對于排出大量IgG的腎臟疾病患者應(yīng)積極給予降尿蛋白治療［14］。

本研究結(jié)果顯示，尿IgG/Cr與24 h尿IgG顯著正相關(guān)，尿IgG/Cr可作為影響24 h尿IgG的獨立危險因素，當(dāng)尿IgG/Cr＞133.5 mg/g時，24 h尿IgG含量較高，患者預(yù)后較差。IMN中足細胞損傷、腎小球基底膜彌漫增厚，導(dǎo)致尿蛋白異常流出。KDIGO指南中應(yīng)用24 h尿IgG作為IMN危險分層的一項指標［5］。高血壓腎病、糖尿病腎病患者尿IgG含量也會明顯升高，那么尿IgG/Cr檢測對于繼發(fā)性腎臟損傷仍具有較高的應(yīng)用價值［15］。

綜上所述，隨機尿IgG/Cr與24 h尿IgG呈顯著正相關(guān)，隨機尿IgG/Cr可以作為24 h尿IgG的替代指標對腎小球疾病進行評估，尿IgG/Cr對24 h尿IgG有著良好的判斷價值，對藥物的療效與疾病預(yù)后有著良好的預(yù)測作用。本研究存在一定局限性，樣本量較少、研究時間較短，結(jié)果有待規(guī)模更大的前瞻性研究進一步驗證。另外，本研究忽略了每個非選擇性尿蛋白成分的相互作用，后續(xù)研究應(yīng)重視隨訪過程中尿蛋白總量及相關(guān)成分占比的變化。