程相閣，常曉鐵，文 博，宋寶珠

急性肺栓塞（Acute Pulmonary Embolism，APE）在胸痛中心疾病診治中與急性心肌梗死、主動脈夾層同屬致命性胸痛，會導(dǎo)致胸痛、胸悶、暈厥、休克、甚至猝死等一系列臨床表現(xiàn)[1]。APE病情兇險，漏診率高，死亡率高，預(yù)后差。臨床中早期識別、早期診斷、合適的溶栓治療時機、預(yù)后的評估策略始終貫穿于APE診療思維中。目前臨床上依據(jù)不斷更新的急性肺栓塞診治指南，涉及血流動力學(xué)、超聲評估、多種評分預(yù)測等[2]，實施較為復(fù)雜、繁瑣，如何床旁快速、精準(zhǔn)、簡易進行危險分層并評價預(yù)后，需不斷深入研究，本文從肺泡動脈血氧分壓差、動脈-ETCO2差值、校正D-二聚體三個重要指標(biāo)對急性肺栓塞危險分層及短期預(yù)后的評估價值進行了探索，臨床中實施取得了一定的效果，具體如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇納入2018年10月至2021年10月黃河三門峽醫(yī)院心臟重癥監(jiān)護室（Cardiac Intensive Care Unit，CCU）收治的APE患者98例，男性68例，女性30例，年齡18～76歲，平均（48±8.2）歲，其中原發(fā)病創(chuàng)傷骨折術(shù)后患者25例、膿毒癥患者15例、慢性阻塞性肺疾病患者18例、口服避孕藥5例、糖尿病患者5例、心臟術(shù)后患者10例、腫瘤及腫瘤術(shù)后患者20例。依據(jù)2018版中國《肺血栓栓塞癥診治與預(yù)防指南》[3]進行篩選和危險分層：

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合行肺動脈電子計算機斷層掃描（Computed Tomography，CT）造影（Computed Tomography of the Pulmonary Artery，CTPA）確診。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）小于18歲；（2）惡性血液病；（3）妊娠；（4）慢性血栓性肺動脈高壓患者；（5）入院前已行抗凝治療患者。

1.1.3 危險分層標(biāo)準(zhǔn) （1）高危：血流動力學(xué)不穩(wěn)定（包括心臟驟停、梗阻性休克和持續(xù)低血壓，收縮壓＜90 mmHg或收縮壓下降≥40mmHg）。（2）中危：胸壁超聲心動圖或肺血管造影，評估右心功能不全或?qū)嶒炇抑笜?biāo)心臟生物學(xué)標(biāo)志物升高。（3）低危：血流動力學(xué)穩(wěn)定，影像學(xué)或心臟生物標(biāo)志物評估陰性。危險分層分為低危組（48例）、中危組（32例）、高危組（18例），三組患者入院時的基線資料，包括性別、年齡、體重指數(shù)、原發(fā)病構(gòu)成差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），具有可比性，見表1。本研究收集的肺栓塞患者診療措施取得患者或其家屬知情同意，部分出院后資料通過電話回訪獲得，告知匿名處理，通過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)獲得豁免知情同意權(quán)。

1.2 臨床觀察指標(biāo) 收集患者入住CCU時的重要呼吸參數(shù)肺泡動脈血氧分壓差（Alveolar-arterial Oxygen Partial Pressure Difference，PA-aO2）、動脈血二氧化碳分壓（Arterial Carbon Dioxide Partial Pressure，PaCO2）、氧 合 指 數(shù)（Oxygenation Index，OI）、血流動力學(xué)參數(shù)（Blood Pressure，BP）、心率（Heart Rate，HR）、APACHEII評分、SOFA評分、嚴(yán)重程度評分取24 h內(nèi)最差值；應(yīng)用動脈血氣分析監(jiān)測PA-aO2、快速ELISA法測定D-二聚體、微旁流呼氣末CO2監(jiān)測（Microbypass flow end-tidal CO2monitoring，PETCO2），計算動脈-ETCO2差值（Arterial-ETCO2Difference，PaCO2-PETCO2）；同時使用年齡校正的D-二聚體臨界值：50歲以下患者D-二聚體臨界值設(shè)為500μg/L，50歲以上患者的D-二聚體臨界值設(shè)為（年齡×10）μg/L[4-5]；入住CCU后除積極處理原發(fā)病外，給予呼吸循環(huán)支持，針對不同危險分層肺栓塞患者給予抗凝、靜脈溶栓及介入碎栓溶栓等治療。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析 （1）應(yīng)用SPSS 25.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析和圖形設(shè)計，正態(tài)分布的定量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗，三組間比較采用F檢驗，非正態(tài)分布資料定量資料采用中位數(shù)-四分位間距[M（P25，P75）]表示，兩組比較秩和Z檢驗，三組比較采用秩和H檢驗；定性資料用率（%）表示，定性資料比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法；多因素分析采用cox回歸分析篩選獨立預(yù)測因素，采用ROC曲線分析PA-aO2、PaCO2-PETCO2、校正D-二聚體單獨和聯(lián)合指標(biāo)對APE短期預(yù)后的評估價值。P＜0.05為具有統(tǒng)計學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 三組不同危險分層患者基線資料比較 三組患者入院時的基線資料，包括性別、年齡、體重指數(shù)、原發(fā)病構(gòu)成差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。

表1 三組不同危險分層患者基線資料比較[±s/n（%）]

表1 三組不同危險分層患者基線資料比較[±s/n（%）]

臨床參數(shù) 低危組 中危組 高危組 χ2/F值 P值性別（男/女，n） 34/1422/1012/60.1160.944年齡（歲） 46.41±5.3049.12±4.7950.52±8.792.1950.121體重指數(shù)（BMI） 22.53±2.2823.21±1.7324.21±3.412.0990.132原發(fā)病構(gòu)成n（%） 創(chuàng)傷骨折術(shù)后 12（25.0） 8（25.0） 5（27.8） 2.7910.248 膿毒癥 8（16.7） 5（15.6） 2（11.1） 1.3480.509 慢性阻塞性肺疾病 8（16.7） 7（21.9） 3（16.7） 1.7440.418 口服避孕藥 2（ 4.2） 2（ 6.3） 1（ 5.6） 0.5190.772 糖尿病患者 3（ 6.3） 1（ 3.1） 1（ 5.6） 0.6040.740 心臟術(shù)后 5（10.4） 3（ 9.4） 2（11.1） 1.1340.567 腫瘤及腫瘤術(shù)后 10（20.8） 6（18.8） 4（22.2） 2.2690.322

2.2 三組不同危險分層患者PA-aO2、PaCO2-PETCO2、校正D-二聚體比較 因危險層級不同，高危組PA-aO2、PaCO2-PETCO2、校正D-二聚體水平均高于中、低危組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001），見表2。

表2 三組不同危險分層患者PA-aO2、PaCO2-PETCO2、校正D-二聚體比較 （ ±s）

表2 三組不同危險分層患者PA-aO2、PaCO2-PETCO2、校正D-二聚體比較 （ ±s）

注：（1）PA-aO2：肺泡動脈血氧分壓；（2）PaCO2-PETCO2：動脈CO2與呼氣末CO2差值

參數(shù) 低危組 中危組 高危組 F值 P值PA-aO2（mmHg） 29.02±2.8437.24±3.5041.67±7.2569.88 ＜0.001 PaCO2-PETCO2（mmHg） 5.52±1.227.82±1.5010.89±1.6194.39 ＜0.001校正D二聚體（mg/L） 2.85±0.876.13±1.519.48±2.88109.74 ＜0.001

2.3 不同預(yù)后患者PA-aO2、PaCO2-PETCO2、校正D-二聚體比較 死亡組的PA-aO2、PaCO2-PETCO2、校正D-二聚體水平均高于存活組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001），見表3。

表3 不同預(yù)后患者PA-aO2、PaCO2-PETCO2、校正D-二聚體比較（ ±s）

表3 不同預(yù)后患者PA-aO2、PaCO2-PETCO2、校正D-二聚體比較（ ±s）

注：（1）PA-aO2：肺泡動脈血氧分壓；（2）PaCO2-PETCO2：動脈CO2與呼氣末CO2差值

參數(shù) 死亡組 存活組 t值 P值PA-aO2（mmHg） 41.67±5.3131.68±4.558.62 ＜0.001 PaCO2-PETCO2（mmHg） 9.93±1.986.28±1.599.70 ＜0.001校正D-二聚體（mg/L） 8.37±2.843.99±1.809.24 ＜0.001

2.4 影響APE患者預(yù)后的多因素cox回歸分析 多因素cox回歸分析顯示PA-aO2、PaCO2-PETCO2、校正D-二聚體、PLT、APACHEII、SOFA評分是APE患者28 d內(nèi)死亡的獨立危險因素，其中PA-aO2、PaCO2-PETCO2、校正D-二聚體HR均大于1，相比PLT、APACHEII、SOFA評分風(fēng)險指數(shù)明顯異常且易于監(jiān)測計算，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 影響APE患者預(yù)后的多因素cox回歸分析

2.5 PA-aO2、PaCO2-PETCO2、校 正D-二 聚 體 對 急 性肺栓塞28 d內(nèi)死亡的預(yù)測價值 通過ROC曲線分析，PAaO2、PaCO2-PETCO2、校正D-二聚體對急性肺栓塞28 d內(nèi)死亡的預(yù)測分別為AUC值：0.924、0.919、0.905，靈敏度：76.67%、90%、73.33%，特 異 度：92.65%、79.41%、92.65%，約登指數(shù)：0.693、0.694、0.659，最佳截斷值38.50、7.50、6.48。通過COX風(fēng)險模型針對三個獨立危險因素，通過各自回歸系數(shù)擬合方程得到聯(lián)合值，三者聯(lián)合指標(biāo)預(yù)測下的AUC：0.946，靈敏度：86.67%，特異度：89.31%，約登指數(shù)：0.764，均高于三者單獨檢測，見表5。聯(lián)合指標(biāo)下的AUC面積大于三者單獨的AUC面積，見圖1。

表5 PA-aO2、PaCO2-PETCO2、校正D-二聚體對急性肺栓塞28 d內(nèi)死亡的預(yù)測價值

圖1 預(yù)測急性肺栓塞患者28 d死亡的ROC曲線圖

3 討論

APE是臨床中嚴(yán)重的心肺血管疾病之一，臨床表現(xiàn)隱匿多樣、缺乏特異性，容易誤診漏診。APE病情突發(fā)，尤其中高危APE進展快，常導(dǎo)致猝死。隨著醫(yī)院胸痛中心的建設(shè)，APE的臨床診治、危險分層及預(yù)后評估對時間的要求不斷加強。APE患者主要表現(xiàn)為肺血管床容積減少、肺動脈高壓、血流動力學(xué)障礙、嚴(yán)重低氧血癥、通氣血流比例失調(diào)等特征[6]，以往我們常規(guī)按照追溯病史、心電圖特征、右室舒張末/左室舒張末直徑之比（RV end-diastolic/left ventricular enddiastolic diameter ratio，RVED/LVED）[7]、wells評 分、改 良Geneva評分等輔助診斷，通過CPTA確診，后通過血流動力學(xué)變化、肺栓塞嚴(yán)重指數(shù)、心臟血清學(xué)指標(biāo)等進行危險分層[8]。上述診斷、分層、評分難免繁雜，對于血流動力學(xué)不穩(wěn)定、隨時搶救、不易搬動患者的部分檢查可能難以施行，且為有創(chuàng)、費用高、耗時耗力。鑒于以上原因，臨床醫(yī)師在工作中需不斷探究更加簡易、快速、床旁實時的監(jiān)測方法，從而能及時、準(zhǔn)確地發(fā)現(xiàn)APE患者。本文從APE病理生理學(xué)上尋求敏感、特異的指標(biāo)突破口，篩選出PA-aO2、PaCO2-PETCO2、校正D-二聚體三個具有獨立風(fēng)險因素的變量，對APE的診斷、分層、預(yù)后具有很好的適用性。同時一定程度上還可以避免胸部影像學(xué)帶來的輻射暴露及造影劑反應(yīng)[9]。

急性肺栓塞因肺泡毛細(xì)血管膜進行性彌散功能異常導(dǎo)致?lián)Q氣障礙，出現(xiàn)缺氧表現(xiàn)，由于CO2的彌散能力比O2大20倍，換氣障礙用PA-aO2來判斷，較PaO2更為敏感，更早反映攝取氧情況[10]。許春杰等[11]收集了確診APE的數(shù)據(jù)信息，采用COX回歸模型分析PA-aO2水平與APE患者出院后死亡的關(guān)系，提示PA-aO2水平可以預(yù)示APE患者的預(yù)后。Marconi L等[12]學(xué)者在評估肺栓塞不同時間肺灌注掃描變化與PA-aO2水平呈高度相關(guān)性；Subramanian M[13]等研究也報道了肺動脈阻塞指數(shù)與PA-aO2有顯著的相關(guān)性，并證實缺氧是APM患者右心室功能障礙和30 d死亡率的獨立預(yù)測因素。其次APE出現(xiàn)通氣血流比例失調(diào)，正常情況下無效腔量（Dead Space，VD）與潮氣量（Tidal Volume，VT）比值為0.3，肺栓塞時VD/VT明顯增加，Kreit JW[14]等研究發(fā)現(xiàn)VD/VT可以床旁評估肺栓塞嚴(yán)重程度，而通過Frankenfield DC等[15]研究VD/VT=0.320+0.0106（PaCO2-PETCO2）+0.003（RR）+0.0015（age），我們發(fā)現(xiàn)VD/VT值與PaCO2-PETCO2明顯相關(guān)，而PaCO2-PETCO2更易床旁計算，可以作為VD/VT的替代指標(biāo)來評估APE。Wang J[16]等在評價APE機械通氣時的一項橫斷面研究也顯示PaCO2-PETCO2的差值變化與APE的預(yù)后明顯相關(guān)，并且在不同氧合指數(shù)條件下，這種相關(guān)性無明顯差異。Aagaard R[17]報道肺栓塞D二聚體是急性肺栓塞的敏感標(biāo)志物，然而D-二聚體的診斷敏感度隨著年齡的升高而逐漸降低，2019版《ESC急性肺栓塞診斷與管理指南》明確指出采用年齡校正的D-二聚體臨界值（年齡×10μg/L）可提高其特異度和靈敏度[18]。黃雋敏等[19]學(xué)者研究表明急性肺栓塞的患病人群多為老年人，D-二聚體的濃度隨年齡增加而增高，根據(jù)年齡校正的D-二聚體臨界值標(biāo)準(zhǔn)可提高其對APE的診斷效率，減少漏診，尤其適用于50歲以上人群[20]。

近年來隨著APE研究的不斷深入，國內(nèi)外學(xué)者通過聯(lián)合不同指標(biāo)在準(zhǔn)確評估APE上進行了多種探索，王蕾等[21]報道了D-二聚體聯(lián)合PA-aO2檢測在診斷全麻術(shù)后急性肺栓塞的臨床價值；Weatherald J等[22]通過聯(lián)合PA-aO2、PaCO2-PETCO2可替代的VD/VT用來評估心肺疾病的氣體交換效率，PA-aO2從O2彌散（入）的角度評估肺換氣功能，而PaCO2-PETCO2從CO2（出）的角度通過通氣效率間接反映肺換氣功能，兩者從不同角度聯(lián)合對APE病情進行反饋。本文在上述指標(biāo)的基礎(chǔ)上進一步延伸和擴展，從PA-aO2、PaCO2-PETCO2、校正D-二聚體三個聯(lián)合指標(biāo)來診斷、評估、分析APE是合理可行的方法。驗證了三指標(biāo)在APE不同危險分層中的變化以及在APE預(yù)后評估方面具有較高的靈敏度、特異度。

綜上所述，APE患者PA-aO2、PaCO2-PETCO2、校正D-二聚體三者水平的變化反映病情的程度及短期預(yù)后，在臨床治療中有一定的應(yīng)用價值，值得推廣。當(dāng)然本研究方法為單中心、歷史性隊列研究，后期需要多中心、前瞻性、大樣本RCT研究進一步證實三指標(biāo)聯(lián)合的價值。