陳昌明 曾蘋 侯雷 劉燦 孫李萍 王楠 馬武開

【摘 要】 干燥綜合征是以侵犯淚腺和唾液腺為主的慢性淋巴細(xì)胞高度浸潤的自身免疫性疾病。其發(fā)病機(jī)制尚不清楚，現(xiàn)有研究提示口腔及腸道菌群差異及功能紊亂可能與干燥綜合征發(fā)病密切相關(guān)，口腔及腸道菌群能夠通過調(diào)節(jié)人體口腔和腸道局部免疫反應(yīng)影響干燥綜合征的發(fā)生、發(fā)展。綜述干燥綜合征患者的口腔及腸道菌群在宿主免疫系統(tǒng)中的作用、干燥綜合征患者口腔及腸道菌群特點(diǎn)及口腔及腸道菌群在干燥綜合征發(fā)病機(jī)制中的作用，將為臨床診治干燥綜合征提供新的思路與方向。

【關(guān)鍵詞】 干燥綜合征；口腔菌群；腸道菌群；發(fā)病機(jī)制；研究進(jìn)展；綜述

干燥綜合征（Sj?gren's syndrome，SS）是一種全身性慢性自身免疫性疾病，特征是B細(xì)胞過度活躍，產(chǎn)生抗體和外分泌腺的淋巴細(xì)胞浸潤［1］。唾液腺和淚腺受到攻擊，導(dǎo)致唾液和淚液的產(chǎn)生顯著減少，進(jìn)而導(dǎo)致口腔、眼部干燥及腮腺炎腫大，還會出現(xiàn)疲勞、關(guān)節(jié)疼痛等癥狀［2］。SS發(fā)病機(jī)制尚不明確，相關(guān)研究表明，SS發(fā)病與口腔菌群和腸道菌群關(guān)系密切，SS患者的口腔菌群會出現(xiàn)失調(diào)現(xiàn)象，而口腔菌群能夠影響免疫系統(tǒng)之間的平衡，進(jìn)而導(dǎo)致免疫相關(guān)細(xì)胞的異常激活和分化，造成唾液腺淋巴細(xì)胞浸潤，誘導(dǎo)SS的發(fā)生和進(jìn)展［3］。此外，腸道菌群及其代謝產(chǎn)物可通過多種途徑影響宿主免疫系統(tǒng)，其失調(diào)會導(dǎo)致腸道黏膜屏障破壞及免疫紊亂，使炎癥因子釋放增加，誘導(dǎo)慢性炎癥的發(fā)生，從而引起SS的發(fā)生、發(fā)展［4］。本文主要探討口腔及腸道菌群在SS發(fā)病中的作用，就SS與口腔及腸道菌群相關(guān)性進(jìn)行綜述。

1 口腔菌群與SS發(fā)病機(jī)制的關(guān)系

1.1 口腔菌群在宿主免疫系統(tǒng)中的作用 口腔是人體的四大菌庫（口腔、皮膚、結(jié)腸和陰道）之一，作為一個(gè)復(fù)雜完整的生態(tài)系統(tǒng)，與消化道及呼吸道相連，并與外界相通。成年人口腔中寄居數(shù)量龐大的細(xì)菌，在正常情況下，口腔菌群共生、競爭和拮抗，保持菌群之間的相對平衡，以及與宿主之間的動(dòng)態(tài)平衡，這種平衡對保持口腔健康是有益的，稱之為口腔正常菌群?？谇徽＞旱姆N類與數(shù)量隨年齡、飲食、衛(wèi)生習(xí)慣、口腔局部和全身情況等變動(dòng)，當(dāng)口腔正常菌群平衡紊亂或某些因素使這些微生物毒力增強(qiáng)，以及人體口腔的防御機(jī)制發(fā)生缺陷與破壞可導(dǎo)致內(nèi)源性感染。目前，研究主要致力于分析復(fù)雜的微生物群落，特別是腸道和口腔微生物群落在各種疾病發(fā)病機(jī)制中的作用。越來越多的證據(jù)表明，口腔微生物群在自身免疫性疾病如SS、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）等中起關(guān)鍵作用［4-5］。影響免疫系統(tǒng)和口腔菌群組成之間的平衡，會導(dǎo)致生物失調(diào)、耐受性喪失以及自身免疫性疾病的進(jìn)展。近年來，隨著人們對個(gè)體免疫特異性的研究，逐漸證明了環(huán)境塑造人類免疫系統(tǒng)［4］，而在口腔微生物環(huán)境中，包含介導(dǎo)促炎和抗炎免疫反應(yīng)的有機(jī)體，因此，口腔菌群組成的改變也可能引發(fā)自身免疫性疾病的發(fā)生、發(fā)展。

1.2 SS患者口腔菌群的特點(diǎn) SIDDIQUI等［6］發(fā)現(xiàn)，在SS患者中發(fā)現(xiàn)口腔菌群失調(diào)現(xiàn)象，伴隨有硬壁菌門，特別是鏈球菌和韋榮球菌屬的增加，以及互養(yǎng)菌門和螺旋體的數(shù)量減少，這些細(xì)菌數(shù)量的改變可能與SS的發(fā)病相關(guān)。同年，LI等［7］在研究中國SS患者口腔菌群特點(diǎn)時(shí)發(fā)現(xiàn)，SS患者變形菌門的相對豐度減少，在菌屬層面，相對豐度增加的細(xì)菌有亮桿菌屬、代爾夫特菌屬、假性蒼白桿菌屬、青枯菌屬及殼聚糖酶產(chǎn)生菌屬，而相對豐度減少的菌屬有嗜血桿菌屬、奈瑟菌屬、叢毛單胞菌屬、顆粒鏈菌屬及氧化硫檸檬酸桿菌屬。ZHOU等［8］研究發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性SS患者組口腔菌群中韋榮氏球菌屬的相對豐度呈現(xiàn)4倍增加，同時(shí)放線菌屬、嗜血桿菌屬、奈瑟菌屬、羅斯氏菌屬、卟啉單胞菌屬及消化鏈球菌屬的相對豐度較正常人群減少。RUSTHEN等［9］比較原發(fā)性SS患者和健康人群口腔菌群特點(diǎn)時(shí)發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性SS患者口腔菌群中奈瑟菌屬及卟啉單胞菌屬的相對豐度減少，而韋榮氏球菌屬的含量增加。以上研究表明，相較于健康人群，SS患者的口腔菌群呈現(xiàn)失調(diào)狀態(tài)，同時(shí)，韋榮氏球菌屬可能是SS患者的口腔生物標(biāo)志物。

1.3 口腔菌群在SS發(fā)病機(jī)制中的作用 研究表明，唾液是維持口腔微生物穩(wěn)態(tài)的主要因素，SS患者唾液減少會影響口腔菌群的結(jié)構(gòu)和組成，口腔沒有唾液分泌，會造成口腔干燥，更甚者導(dǎo)致齲齒和口腔念珠菌?。?0］。另有研究表明，SS患者口腔菌群會出現(xiàn)明顯的變化，口腔菌落組成隨著部位的不同和唾液流速而異常，表現(xiàn)出一定的生態(tài)梯度［11］。SINGH等［12］在比較SS患者和健康人群口腔菌群特點(diǎn)時(shí)發(fā)現(xiàn)，唾液是影響口腔內(nèi)生物膜的重要因素，并且韋榮氏球菌在SS患者中是一個(gè)潛在的微生物標(biāo)志物。此外，SZYMULA等［13］提出SS患者口腔共生菌（解糖胨普氏菌、生痰二氧化碳嗜纖維菌及黃褐二氧化碳嗜纖維菌）、腸道共生菌和條件致病菌（馬賽擬桿菌、羅斯拜瑞氏菌、脆弱擬桿菌及另枝菌屬）及皮膚共生菌（短小棒狀桿菌及約氏不動(dòng)桿菌）來源的細(xì)菌肽分子模擬能夠通過激活SSA/Ro60反應(yīng)性T細(xì)胞誘導(dǎo)免疫反應(yīng)的假說，可能是SS患者引發(fā)自身免疫的潛在誘因。VAN DER MEULEN等［14］提出假說，口腔菌群可能通過PAMPs激活TLR導(dǎo)致自身免疫的發(fā)生，組織中PAMPs的存在可能與自身免疫有關(guān)。Toll樣受體（TLR）是存在于多種免疫細(xì)胞表面的重要膜結(jié)合蛋白。這些受體識別入侵微生物的特定結(jié)構(gòu)（病原體相關(guān)分子模式-PAMPs），例如脂多糖、肽聚糖、鞭毛蛋白和核酸。TLR的激活導(dǎo)致炎性細(xì)胞因子和趨化因子的上調(diào)，促進(jìn)炎性免疫反應(yīng)［15］，而B細(xì)胞的異常激活導(dǎo)致SS患者產(chǎn)生自身抗體和過量的免疫球蛋白IgG，所以口腔菌群極有可能是通過促進(jìn)B淋巴細(xì)胞的異常激活和分化，造成唾液腺淋巴細(xì)胞浸潤，誘導(dǎo)SS的發(fā)生和進(jìn)展。

2 腸道菌群與SS發(fā)病機(jī)制的關(guān)系

2.1 腸道菌群在宿主免疫系統(tǒng)中的作用 腸道菌群是人體內(nèi)腸道的微生物，主要包括細(xì)菌、古細(xì)菌、真菌、病毒等，數(shù)量約為10萬億，它們共同形成了一個(gè)復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng)。其中，90%以上的細(xì)菌屬于擬桿菌和厚壁菌門，其他還包括變形桿菌、放線菌及梭桿菌等［16］。不同的腸道細(xì)菌可以合成人體生長發(fā)育必須的各種維生素和氨基酸，參與糖和蛋白質(zhì)的代謝，同時(shí)能夠促進(jìn)礦物元素的吸收。腸道菌群在宿主免疫系統(tǒng)的發(fā)生與調(diào)節(jié)中具有至關(guān)重要的作用：第一，腸道菌群能夠促進(jìn)腸道相關(guān)淋巴組織的發(fā)生，以及樹突狀細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞、輔助T淋巴細(xì)胞17、漿細(xì)胞及固有淋巴細(xì)胞等生成；第二，分泌短鏈脂肪酸及脂多糖等物質(zhì)保護(hù)腸道的黏膜屏障，從而調(diào)節(jié)腸道免疫；第三，調(diào)節(jié)黏膜固有免疫，區(qū)分腸道中共生菌群及致病菌群；第四，促進(jìn)適應(yīng)性免疫的發(fā)生。腸道菌群失調(diào)是一種腸道微生物群異常的狀態(tài)，可出現(xiàn)菌群的譜系改變，表現(xiàn)為腸道有益菌下降和致病菌群增加。腸道菌群失調(diào)可導(dǎo)致腸道黏膜屏障破壞及免疫紊亂，使白細(xì)胞介素（IL）-1、IL-6、IL-17、腫瘤壞死因子-α（TFN-α）釋放增加，誘導(dǎo)慢性炎癥的發(fā)生［17-18］。

2.2 SS患者腸道菌群的特點(diǎn) 目前，對SS患者腸道菌群的研究多基于小樣本測定，SS患者腸道菌群改變主要表現(xiàn)為菌群多樣性下降，而特異性的菌群譜系改變目前尚無一致性的結(jié)論。SS腸道菌群較健康對照組有明顯差異，具體表現(xiàn)在產(chǎn)生保護(hù)性丁酸鹽的細(xì)菌減少，而促炎性有害菌屬增加［19］。DE PAIVA等［20］發(fā)現(xiàn)，SS患者糞便菌群多樣性與疾病嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)，其中假丁酸弧菌屬、埃希氏菌屬或志賀菌屬等高于正常對照組，而擬桿菌屬、副桿菌屬、糞桿菌屬及普氏菌屬則顯著低于健康人群，其中，普拉梭菌的減少超過了50%。MANDL等［21］發(fā)現(xiàn)，21%的原發(fā)性SS患者出現(xiàn)嚴(yán)重的菌群失調(diào)，而對照組僅3%，同時(shí)原發(fā)性SS患者腸道有益菌如雙歧桿菌減少，伴有另枝菌屬及普拉梭菌的減少。證明SS患者腸道菌群失調(diào)情況較正常人更嚴(yán)重。這兩項(xiàng)研究均發(fā)現(xiàn)SS患者的腸道菌群中普拉梭菌的含量大大減少，而普拉梭菌在腸道中能夠產(chǎn)生大量丁酸鹽，丁酸鹽能夠調(diào)節(jié)腸道內(nèi)調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞的分化，從而起到抗炎作用［22］。另一方面，周志強(qiáng)等［23］在研究氣陰兩虛型原發(fā)性SS患者腸道菌群特點(diǎn)時(shí)發(fā)現(xiàn)，患者腸道菌群主要表現(xiàn)為相關(guān)致炎、致病等有害菌群的比例升高，以及抑制炎癥產(chǎn)生、維持免疫平衡的細(xì)菌下調(diào)。上述研究均提示腸道微生物紊亂可能在SS的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用，但具體的菌群變化和對疾病的影響尚待進(jìn)一步研究。

2.3 腸道菌群在SS發(fā)病機(jī)制中的作用 腸道菌群與疾病的關(guān)系越來越受到重視，最新研究表明，腸道菌群失調(diào)會影響機(jī)體促炎和抗炎免疫反應(yīng)之間的平衡，促成一系列風(fēng)濕病的發(fā)生或發(fā)展［24］。在SS患者體內(nèi)，腸道微生物、上皮和胃腸道黏膜的免疫細(xì)胞之間均有著密切的相互作用，由于外分泌腺的功能異常，腸道黏液的分泌量明顯減少，胃腸道上皮的保護(hù)和更新功能受到影響，可能導(dǎo)致微生物群—宿主免疫系統(tǒng)紊亂［25］。菌群失衡會損害腸道黏膜屏障，導(dǎo)致腸道黏膜免疫功能紊亂，促炎性細(xì)胞因子（IL-1、IL-6、IL-17、TNF-α）增加，隨后誘發(fā)慢性炎癥［26］。毛曉娟等［27］發(fā)現(xiàn)，SS患者腸道菌群多樣性低于健康對照組，在屬水平上，毛螺菌屬、顫螺旋菌屬、鏈球菌屬和韋榮球菌屬細(xì)菌數(shù)量較正常對照組明顯升高，而羅氏菌屬、糞桿菌屬和普氏菌屬較正常對照組明顯減少，且研究表明韋榮球菌屬水平的升高與外周血Treg細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)呈顯著負(fù)相關(guān)，提示韋榮球菌屬豐度增加或許是SS發(fā)病及病情進(jìn)展的主要不利因素。此外，SHARMA等［28］研究發(fā)現(xiàn)，在連續(xù)口服脂多糖（腸道革蘭氏陰性細(xì)菌細(xì)胞壁中的重要成分）6～21 d后會加劇小鼠下頜下腺炎癥的發(fā)生，并能激活TLR，因此，提出消化道菌群或其產(chǎn)物可能是啟動(dòng)自身免疫反應(yīng)并引發(fā)SS的原因。WANG等［29］發(fā)現(xiàn)，無菌小鼠能夠自發(fā)地出現(xiàn)SS樣淚腺及角結(jié)膜炎癥。在無菌條件下培養(yǎng)的小鼠與常規(guī)條件下培養(yǎng)的小鼠相比，無菌條件下培養(yǎng)的小鼠角膜會出現(xiàn)顯著的屏障性破壞，并伴有淚腺浸潤的炎癥細(xì)胞數(shù)量及CD4+ T細(xì)胞數(shù)量增加，以及杯狀細(xì)胞數(shù)量的減少和淚液表皮生長因子的減少。而將常規(guī)培養(yǎng)小鼠的糞便移植給無菌小鼠后，能夠改善無菌小鼠的眼表情況，使無菌小鼠淚腺中的CD4+ T細(xì)胞數(shù)量及γ干擾素降低。同年，ZAHEER等［30］研究發(fā)現(xiàn)，無菌條件下培養(yǎng)的CD25KO（CD25基因敲除）小鼠與常規(guī)培養(yǎng)的小鼠相比，CD25KO小鼠同樣會出現(xiàn)更為顯著的屏障性破壞，且淋巴細(xì)胞浸潤增多，杯狀細(xì)胞數(shù)量降低。將常規(guī)培養(yǎng)小鼠的糞便移植給CD25KO小鼠后，能夠有效改善CD25KO小鼠的眼表情況，并使CD25KO小鼠淚腺中的CD4+ T細(xì)胞數(shù)量及γ干擾素降低。這兩項(xiàng)研究都說明了腸道共生菌能夠維持小鼠眼表的免疫穩(wěn)態(tài)，其平衡一旦遭到破壞會加重SS病情的發(fā)生、發(fā)展。

3 小 結(jié)

SS的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，且與口腔菌群與腸道菌群在機(jī)體中的平衡密切相關(guān)，口腔與腸道菌群是影響SS機(jī)體免疫微環(huán)境異常和介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵因素，它們一旦失衡會導(dǎo)致口腔和腸道黏膜屏障破壞及免疫紊亂，使得炎癥因子釋放增加，誘導(dǎo)SS病情的發(fā)生、發(fā)展。目前，針對口腔菌群、腸道菌群和SS發(fā)病機(jī)制之間的研究仍處于初步研究階段，本文通過論述口腔菌群與SS發(fā)病機(jī)制的關(guān)系，腸道菌群與SS發(fā)病機(jī)制的關(guān)系，提示口腔菌群及腸道菌群可能是SS疾病治療的新方向，為未來SS發(fā)病機(jī)制的闡明、藥物尋找及治療手段的開發(fā)提供新思路。

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收稿日期：2022-04-30；修回日期：2022-06-08

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金（81973835）；貴州省科技支撐計(jì)劃項(xiàng)目（黔科合支撐〔2020〕4Y155號）；貴州省衛(wèi)生健康委科學(xué)技術(shù)基金項(xiàng)目（gzwkj2021-143）；貴州省高層次創(chuàng)新型人才培養(yǎng)計(jì)劃-“百”層次人才項(xiàng)目（黔科合平臺人才〔2016〕5650）

作者單位：貴州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，貴州 貴陽 550001

通信作者：馬武開 貴州省貴陽市云巖區(qū)飛山街83號，walker55@163.com