王亮 張虎林 汪小敏 李俊 楊超強(qiáng) 王宜燦 賴學(xué)倩

【摘 要】 骨關(guān)節(jié)炎是以關(guān)節(jié)軟骨損傷為主的退行性關(guān)節(jié)疾病，miRNA是一種單鏈非編碼小分子RNA，廣泛參與機(jī)體的重要生命過程。最新的研究表明，miRNA在骨關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞增殖及凋亡、細(xì)胞外基質(zhì)降解、軟骨細(xì)胞炎癥、軟骨細(xì)胞自噬中發(fā)揮重要作用。查閱近幾年相關(guān)研究文獻(xiàn)，就miRNA在骨關(guān)節(jié)炎軟骨損傷中的作用及潛在性應(yīng)用展開綜述，為后期骨關(guān)節(jié)炎的診治及研究提供新的思路和方向。

【關(guān)鍵詞】 骨關(guān)節(jié)炎;miRNA;發(fā)病機(jī)制;研究進(jìn)展;綜述

骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）是一種常見的退行性關(guān)節(jié)疾病，以關(guān)節(jié)軟骨破壞和軟骨下骨改變和骨重塑為特征，其主要好發(fā)于機(jī)體負(fù)重關(guān)節(jié)，是導(dǎo)致關(guān)節(jié)疼痛和功能障礙的主要原因之一[1]。隨著我國(guó)老齡化社會(huì)的到來，OA患者將顯著增加，不僅嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，也給社會(huì)醫(yī)療資源帶來巨大壓力。miRNA是來源于內(nèi)源性染色體具有高度保守性的非編碼單鏈RNA，研究表明，miRNA在OA中存在異常表達(dá)并與OA軟骨損傷緊密關(guān)聯(lián)[2]。通過研究OA病程中miRNA的表達(dá)差異性，篩選出與OA病情正相關(guān)的miRNA，進(jìn)而標(biāo)記并抑制其表達(dá)水平停止或逆轉(zhuǎn)OA的發(fā)生、發(fā)展，對(duì)OA的診療有巨大意義。本文就有關(guān)miRNA在OA軟骨損傷中的作用及潛在性應(yīng)用展開綜述，以期為OA的診治及研究帶來新的思路及方向。

1 miRNA在OA中的差異性表達(dá)

隨著有關(guān)OA發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)越來越多的miRNA在OA患者病程中存在差異性表達(dá)。ILIOPOULOS等[3]對(duì)365種miRNA分析發(fā)現(xiàn)，OA患者關(guān)節(jié)軟骨中16個(gè)miRNA表達(dá)異常，其中miR-103、miR-483、miR-16、miR-30b、miR-509表達(dá)上調(diào)，miR-337、miR-29a、miR-140、miR-26a、miR-25、miR-373、miR-210表達(dá)下調(diào)。D?AZ-PRADO等[4]發(fā)現(xiàn)，7種miRNA（miR-483-5p、miR-149*、miR-582-3p、miR-1227、miR-634、miR-576-5p、miR-641）在OA患者和健康對(duì)照組軟骨細(xì)胞中存在顯著表達(dá)差異，其中miR-483-5p在OA軟骨細(xì)胞中明顯上調(diào)。NTOUMOU等[5]抽取OA患者和健康組血清并鑒定發(fā)現(xiàn)，OA患者血清中有279個(gè)miRNA存在差異表達(dá)，205個(gè)表達(dá)上調(diào)，74個(gè)表達(dá)下調(diào)，其中miR-140-3p和miR-671-3p在OA病程中表達(dá)水平持續(xù)下調(diào)。ZHANG等[6]研究發(fā)現(xiàn)，在OA關(guān)節(jié)軟骨中表達(dá)上調(diào)的有miR-193b、miR-199a-3p/miR-199b-3p、miR-92a、miR-320c和miR-136，表達(dá)下調(diào)的有miR-490-5p、miR-4287、miR-BART8*和miR-US25-1*。趙麗珂等[7]檢測(cè)20例OA患者及15例健康對(duì)照者血漿發(fā)現(xiàn)，OA患者血漿中共有74個(gè)miRNA存在差異表達(dá)，其中45個(gè)表達(dá)上調(diào)，29個(gè)表達(dá)下調(diào)。CUADRA等[8]通過研究384個(gè)miRNA在OA患者血清和健康血漿中的表達(dá)發(fā)現(xiàn)，OA患者血漿中miR-16、miR-345、miR-195、miR-20b、miR-29c、miR-93、miR-186、miR-184、miR-30b、miR-146a、miR-126、miR-885-5p表達(dá)增加。此外，在OA軟骨細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)的miRNA還有miR-127、miR-15b、miR-34a、miR-210、miR-373、miR-302b、miR-193b、miR-200b-3p、miR-20、miR-30a-5p、miR-29b-3p、miR-98等，表達(dá)下調(diào)的有miR-27b-3p、miR-4287、miR-502-5p、miR-125b、miR-222、miR-142-5P、miR-335-5p、miR-641、miR-675等[9]。

2 miRNA與OA軟骨損傷

2.1 miRNA與軟骨細(xì)胞增殖及凋亡 軟骨細(xì)胞損傷與OA的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，當(dāng)軟骨細(xì)胞的增殖能力受到損害或軟骨細(xì)胞發(fā)生凋亡時(shí)將導(dǎo)致OA的發(fā)生。CAO等[10]研究發(fā)現(xiàn)，miR-15b可通過胰島素樣生長(zhǎng)因子和胰島素樣生長(zhǎng)因子受體對(duì)軟骨細(xì)胞的增殖起到抑制作用。SHEN等[11]發(fā)現(xiàn)，miR-30a-5p可通過靶向AKT基因阻斷G0/G1期軟骨細(xì)胞，誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞的凋亡。MIN等[12]研究發(fā)現(xiàn)，上調(diào)miR-127-5p的表達(dá)可抑制軟骨細(xì)胞的增殖，進(jìn)而對(duì)OA的發(fā)展起到促進(jìn)作用。JIAN等[13]研究發(fā)現(xiàn)，miR-200b-3p通過抑制DNA甲基轉(zhuǎn)移酶3α的表達(dá)抑制基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）的分泌，促進(jìn)Ⅱ型膠原的合成，進(jìn)而促進(jìn)OA軟骨細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖。另有研究發(fā)現(xiàn)，miR-34a可通過抑制δ樣蛋白1 mRNA誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞發(fā)生凋亡，而抑制miR-34a的表達(dá)可促進(jìn)軟骨細(xì)胞的增殖，從而對(duì)關(guān)節(jié)軟骨起到保護(hù)作用。CHEN等[14]也有類似發(fā)現(xiàn)，miR-29b-3p可通過顆粒體蛋白前體加速軟骨細(xì)胞凋亡，注射miR-29b-3p拮抗劑可延緩該過程起到保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨的作用。竇越超等[15]在探討miR-31對(duì)OA軟骨細(xì)胞增殖、凋亡及分子機(jī)制時(shí)發(fā)現(xiàn)，miR-31通過靶向白細(xì)胞介素（IL）-34可促進(jìn)OA軟骨細(xì)胞增殖，抑制細(xì)胞凋亡。阿布都艾尼·熱吾提等[16]發(fā)現(xiàn)，miR-145在腫瘤壞死因子-α（TNF-α）誘導(dǎo)的人關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞中呈劑量依賴性下調(diào)，過表達(dá)miR-145抑制TNF-α誘導(dǎo)的人關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞增殖，促進(jìn)凋亡及炎癥反應(yīng)，促進(jìn)OA發(fā)展。PENG等[17]研究發(fā)現(xiàn)，在OA軟骨中低表達(dá)的miR-520c-3p可促進(jìn)OA軟骨細(xì)胞增殖，抑制其凋亡和炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)miR-520c-3p可能通過調(diào)節(jié)生長(zhǎng)停滯特異性蛋白2（GAS2）抑制OA的進(jìn)展。ZHOU等[18]發(fā)現(xiàn)，在OA患者軟骨細(xì)胞中，miR-485-3p表達(dá)較低，過表達(dá)miR-485-3p后，可抑制Notch2和核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）通路，進(jìn)而促進(jìn)OA軟骨細(xì)胞增殖，抑制其凋亡。

2.2 miRNA與軟骨細(xì)胞外基質(zhì)降解 OA的發(fā)生與關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的合成和降解不平衡緊密關(guān)聯(lián)。在分子水平上，ECM以MMP-13和聚蛋白多糖酶-5（ADAMTS-5）兩種主要降解酶降解，miRNA可影響MMP-13和ADAMTS-5的表達(dá)水平參與OA發(fā)病[19]。最新研究發(fā)現(xiàn)，miR-27a-3p與ADAMTS-5呈負(fù)相關(guān)，miR-27a-3p的下調(diào)會(huì)導(dǎo)致ADAMTS-5的表達(dá)增加促進(jìn)ECM降解導(dǎo)致OA的發(fā)生[20]。JI等[21]發(fā)現(xiàn)，通過上調(diào)miR-30a的表達(dá)可抑制ADAMTS-5降解關(guān)節(jié)軟骨ECM從而減緩OA的發(fā)展。ZHANG等[22]研究表明，OA軟骨組織中miR-9表達(dá)水平被抑制，MMP-13表達(dá)水平被上調(diào);在OA大鼠模型膝關(guān)節(jié)注射miR-9激動(dòng)劑可顯著降低OA大鼠模型軟骨組織中MMP-13表達(dá)水平。由此表明，miR-9可抑制MMP-13的表達(dá)水平，從而保護(hù)軟骨ECM的水解，有助于拮抗OA。SI等[23]研究發(fā)現(xiàn)，人軟骨細(xì)胞中過表達(dá)miR-140可促進(jìn)Ⅱ型膠原的表達(dá)，抑制MMP-13和ADAMTS-5的表達(dá)，而miR-140水平在OA軟骨細(xì)胞內(nèi)顯著降低。通過給大鼠OA模型注射miR-140激動(dòng)劑發(fā)現(xiàn)，大鼠OA癥狀有所改善，表明關(guān)節(jié)內(nèi)注射miR-140可以通過調(diào)節(jié)大鼠ECM穩(wěn)態(tài)緩解OA進(jìn)展。WANG等[24]研究發(fā)現(xiàn)，miR-411是軟骨細(xì)胞中MMP-13的重要調(diào)節(jié)因子，過表達(dá)的miR-411可通過抑制MMP-13的表達(dá)減緩ECM降解。

2.3 miRNA與軟骨細(xì)胞炎癥 軟骨細(xì)胞炎癥在OA病程中起的關(guān)鍵作用已被組織病理學(xué)研究證實(shí)，miRNA與軟骨細(xì)胞炎癥密切有關(guān)。DING等[25]研究發(fā)現(xiàn)，過表達(dá)的miR-93可通過抑制TNF-α、IL-1β和IL-6等促炎細(xì)胞因子的表達(dá)抑制軟骨細(xì)胞炎癥反應(yīng)，而抑制miR-93的表達(dá)可使炎癥反應(yīng)加劇。ZHANG等[26]發(fā)現(xiàn)，miR-502-5p過表達(dá)可抑制IL-1β誘導(dǎo)的促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，提示miR-502-5p可能在軟骨細(xì)胞炎癥中發(fā)揮保護(hù)作用。先前的研究報(bào)道，miR-142-3p是一種新型的炎癥信號(hào)通路中介。WANG等[27]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，miR-142-3p的靶點(diǎn)高遷移率族蛋白1是OA的重要炎癥介質(zhì)，過表達(dá)的miR-142-3p顯著抑制其介導(dǎo)的NF-κB信號(hào)通路和IL-1β、IL-6、TNF-α等促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，從而減緩OA軟骨細(xì)胞的炎癥反應(yīng)。YANG等[28]研究發(fā)現(xiàn)，miR-365是OA軟骨細(xì)胞炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，miR-365的上調(diào)可促進(jìn)炎癥因子的表達(dá)導(dǎo)致OA癥狀加重。另有研究發(fā)現(xiàn)，miR-146a經(jīng)脂多糖誘導(dǎo)在OA組織中的過表達(dá)，進(jìn)而刺激炎癥細(xì)胞的增加，加重軟骨細(xì)胞的炎癥反應(yīng)。

2.4 miRNA與軟骨細(xì)胞自噬 自噬是機(jī)體自我保護(hù)和維持平衡的機(jī)制，其在維持機(jī)體細(xì)胞和組織的穩(wěn)態(tài)方面有重要作用。研究表明，自噬與OA的發(fā)生、發(fā)展過程密切相關(guān)，miRNA在自噬中發(fā)揮著關(guān)鍵作用[29]。LI等[30]研究發(fā)現(xiàn)，OA小鼠模型中miR-17-5p表達(dá)顯著降低，且在OA小鼠的膝關(guān)節(jié)中自噬被抑制;進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，miR-17-5p可能通過抑制其靶基因p62的表達(dá)誘導(dǎo)自噬，從而促進(jìn)OA的發(fā)展。WANG等[31]通過建立軟骨細(xì)胞損傷模型發(fā)現(xiàn)，miR-590-5p表達(dá)顯著增加，而其直接靶點(diǎn)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（TGF-β1）表達(dá)降低，當(dāng)敲除TGF-β1后發(fā)現(xiàn)軟骨細(xì)胞的凋亡和自噬明顯增加，表明miR-590-5p可能通過靶向TGF-β1促進(jìn)軟骨細(xì)胞凋亡和自噬促進(jìn)OA的發(fā)病。SUN等[32]研究發(fā)現(xiàn)，過表達(dá)的miR-4262可能通過SIRT1介導(dǎo)的PI3K/AKT-mTOR信號(hào)通路調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡、細(xì)胞自噬等途徑促進(jìn)OA的發(fā)生、發(fā)展。YU等[33]研究發(fā)現(xiàn)，miR-206可通過激活胰島素樣生長(zhǎng)因子-1介導(dǎo)的PI3K/AKT-mTOR信號(hào)通路對(duì)OA關(guān)節(jié)軟骨自噬和凋亡起到抑制作用，進(jìn)而緩解OA的發(fā)展。D'ADAMO等[34]發(fā)現(xiàn)，miR-155可通過抑制關(guān)鍵自噬蛋白如ATG3、ATG5、ATG14等的表達(dá)進(jìn)而抑制軟骨細(xì)胞的自噬，具有拮抗OA發(fā)展的作用。

3 miRNA與OA診斷

miRNA與OA發(fā)病密切相關(guān)，且其表達(dá)水平的異常可提示OA病情的轉(zhuǎn)歸，因此，監(jiān)測(cè)與OA病情發(fā)展有關(guān)的miRNA可作為生物標(biāo)志物用于OA的診斷。SKRZYPA等[35]發(fā)現(xiàn)，OA患者miR-146a-5p的表達(dá)明顯上調(diào)且血清中的表達(dá)水平與軟骨中的表達(dá)呈正相關(guān)，說明miR-146a-5p可作為非侵入性生物標(biāo)志物進(jìn)行OA的早期診斷。CHEN等[36]采用qPCR方法檢測(cè)OA患者外周血單個(gè)核細(xì)胞和關(guān)節(jié)液中miR-29b-3p的表達(dá)，并分析miR-29b-3p與年齡、體質(zhì)量及Kellgren-Lawrence X線分級(jí)的相關(guān)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，miR-29b-3p含量明顯高于健康對(duì)照組，同時(shí)其表達(dá)與年齡、體質(zhì)量、Kellgren-Lawrence X線分級(jí)呈正相關(guān)，表明miR-29b-3p可能是OA的一個(gè)潛在生物標(biāo)志物。BEYER等[37]對(duì)OA關(guān)節(jié)置換術(shù)后的患者和健康人群血清miRNA的表達(dá)水平追蹤研究15年發(fā)現(xiàn)，miRNA let-7e與OA的發(fā)展密切相關(guān)，可以作為診斷和評(píng)估OA嚴(yán)重程度的潛在指標(biāo)。此外，miR-155、miR-223、miR-4284和miR-1282在OA患者血清中的表達(dá)明顯高于健康個(gè)體，均可作為生物標(biāo)志物用于OA的早期診斷。

4 miRNA與OA治療

抑制具有促進(jìn)OA病程發(fā)展作用的miRNA表達(dá)，或開發(fā)應(yīng)用與病程負(fù)相關(guān)的miRNA，可對(duì)OA起到治療作用。miR-1可抑制Wnt通路下調(diào)使卷曲蛋白跨膜受體7的表達(dá)，進(jìn)而抑制軟骨細(xì)胞的退化起到延緩OA發(fā)展的作用[38]。miR-26a-5p可通過激活NF-κB信號(hào)通路下調(diào)誘導(dǎo)型一氧化氮合酶的表達(dá)，從而抑制軟骨細(xì)胞的凋亡，進(jìn)而起到減緩OA發(fā)展的作用[39]。LIAN等[40]研究發(fā)現(xiàn)，miR-128a在OA中的過表達(dá)是導(dǎo)致OA軟骨基質(zhì)降解等病理過程的重要因素，通過給關(guān)節(jié)內(nèi)注射miR-128a反義寡核苷酸可穩(wěn)定軟骨細(xì)胞自噬，減緩軟骨侵蝕、骨贅形成等關(guān)節(jié)組織的破壞，說明通過抑制miR-128a表達(dá)具有治療OA的潛力。BAEK等[41]在OA動(dòng)物模型關(guān)節(jié)腔注射miR-449a抑制劑發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，注射組軟骨結(jié)構(gòu)相對(duì)完整，基質(zhì)周圍有分化良好的軟骨細(xì)胞，表明抑制miR-449a具有促進(jìn)軟骨再生和防止軟骨破壞的作用。CUI等[42]研究發(fā)現(xiàn)，miR-634可以通過靶向PIK3R1基因抑制OA軟骨細(xì)胞的存活和基質(zhì)合成，而應(yīng)用miR-634抑制劑可逆轉(zhuǎn)此過程緩解OA的發(fā)展。另有研究發(fā)現(xiàn)，miR-34a在OA中有促使軟骨細(xì)胞發(fā)生凋亡的作用，而抑制miR-34a的表達(dá)可促進(jìn)軟骨細(xì)胞的增殖，從而對(duì)關(guān)節(jié)軟骨起到保護(hù)作用，表明miR-34a抑制劑有望成為治療OA的潛在藥物[43]。

5 小結(jié)與展望

OA發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，關(guān)節(jié)軟骨損傷是其主要的病理表現(xiàn)。miRNA在OA關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞增殖及凋亡、細(xì)胞外基質(zhì)降解、軟骨細(xì)胞炎癥、軟骨細(xì)胞自噬中發(fā)揮重要作用，其表達(dá)水平的異?？商崾綩A病情的轉(zhuǎn)歸，監(jiān)測(cè)與OA病情發(fā)展有關(guān)的miRNA可作為生物標(biāo)志物用于OA的診斷，抑制具有促進(jìn)OA病程發(fā)展作用的miRNA表達(dá)，可以對(duì)OA起到治療作用。但目前，將miRNA用作OA治療靶點(diǎn)的研究還局限于體外動(dòng)物實(shí)驗(yàn)水平或機(jī)制研究層面，將其應(yīng)用于臨床還未取得突破性進(jìn)展。因此，在以后的研究中進(jìn)一步闡明miRNA參與OA軟骨損傷的機(jī)制，研制出靶向治療藥物并應(yīng)用于臨床將對(duì)OA具有重要意義。相信在不遠(yuǎn)的未來，miRNA將會(huì)開啟診治OA的新局面。

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收稿日期：2022-03-18;修回日期：2022-04-26