張 帆，顏 娟，原 娜，張志林，宋 曉

(1.河北北方學院研究生學院，河北 張家口 075000;2.河北北方學院附屬第一醫(yī)院藥學部，河北 張家口 075000;3.河北北方學院附屬第一醫(yī)院放療科，河北 張家口 075000)

非小細胞肺癌(NSCLC)占所有肺癌病理類型的85%[1]，隨著微創(chuàng)技術(shù)發(fā)展，以損傷小且切口恢復快等為優(yōu)勢的胸腔鏡肺癌根治術(shù)備受關(guān)注，但由于操作的復雜性和視野的局限性，手術(shù)切緣是否完全無癌細胞浸潤存在爭議[2]，且行胸腔鏡根治性切除術(shù)后患者總生存期也不盡相同[3]。既往研究發(fā)現(xiàn)，癌癥患者系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)對總生存期的影響機制主要體現(xiàn)在骨骼肌和其他組織的直接分解代謝作用使得體內(nèi)蛋白質(zhì)分解代謝增加，從而造成患者營養(yǎng)水平進行性下降[4-5]。多數(shù)肺癌患者確診時年齡較大，多合并慢性消耗性疾病，再之手術(shù)損傷，惡病質(zhì)發(fā)生風險高[6]，術(shù)后早期炎癥反應(yīng)及營養(yǎng)狀況在生存預后中的作用不容忽視。我們探討了術(shù)后早期炎癥反應(yīng)和營養(yǎng)狀況對胸腔鏡根治性切除術(shù)后NSCLC患者預后的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2018-01—2018-08月河北北方學院附屬第一醫(yī)院收治的行胸腔鏡肺癌根治性切除術(shù)并經(jīng)病理確診為NSCLC的120患者，其中男72例，女48例；中位年齡64(41～78)歲。納入標準：①病理確診為NSCLC患者；②有完整的臨床信息和隨訪信息，隨訪時間至少36個月或患者于36個月內(nèi)死亡；③實驗室檢查結(jié)果完整。排除標準(滿足其一)：①肝功能異常、自身免疫疾病、血液系統(tǒng)疾病或合并其他惡性腫瘤的患者；②入院后有導致CRP增高的急慢性感染性疾病和其他嚴重基礎(chǔ)疾病(心臟病、糖尿病等)，或因其他疾病導致白蛋白及血常規(guī)指標異常者；③手術(shù)時及圍手術(shù)期死亡者。

本研究符合《赫爾辛基宣言》要求，經(jīng)河北北方學院附屬第一醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。所有患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

通過醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)收集患者的臨床資料，包括年齡、性別、腫瘤原發(fā)部位、腫瘤組織學分級、TNM分期、病理類型、分化狀態(tài)、吸煙史、放化療史、生存狀態(tài)、疾病進展狀態(tài)、生存時間、進展時間及相關(guān)實驗室檢查結(jié)果。研究起點為手術(shù)日期，隨訪截止日期為2021-07-31日，隨訪終點為患者死亡或隨訪時間達到3年，隨訪采用門診和電話詢問方式。3年生存時間(overall survival，OS)定義為自診斷之日起到最后1次隨訪或任何原因死亡的日期，以月為計量單位；腫瘤無進展生存時間(progression-free survival time，PFS)定義為從手術(shù)當日到疾病進展的日期。

mGPS評分標準：①0分：CRP≤10 mg·L-1；②1分：CRP>10 mg·L-1，白蛋白≥35 g·L-1；③2分：CRP>10 mg·L-1，白蛋白<35 g·L-1。小野寺預后營養(yǎng)指數(shù)(OPNI)：白蛋白(g·L-1)+5×外周血淋巴細胞計數(shù)(×109/L)。NLR為絕對中性粒細胞和絕對淋巴細胞計數(shù)的比率。MLR為絕對單核細胞和絕對淋巴細胞計數(shù)的比率。PLR為絕對血小板和絕對淋巴細胞計數(shù)的比率。中位數(shù)設(shè)定為OPNI、NLR、MLR及PLR截斷值。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 26.0分析數(shù)據(jù)，Graphpad Prism 8.3.0作圖。組間比較采用χ2檢驗，理論頻數(shù)小于5時，采用Fisher精確檢驗。生存分析應(yīng)用Kaplan-Meier曲線，組間生存分析應(yīng)用Log-rank檢驗。采用Cox比例風險模型分析生存率影響因素，其中單因素分析中P<0.05的因素被納入到多因素分析中。檢驗水準α=0.05(雙尾)。

2 結(jié) 果

2.1 研究對象的基本情況

120例NSCLC患者不同mGPS評分組年齡、NLR、MLR差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，性別、腫瘤分期、腫瘤部位、病理類型、分化狀態(tài)、PLR、吸煙史和放化史療差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(表1)。不同OPNI評分組腫瘤部位、NLR、MLR及PLR差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，年齡、性別、腫瘤分期、病理類型、分化狀態(tài)、吸煙史和放化史療差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(表2)。NLR、MLR、PLR及OPNI中位數(shù)分別為5.5、0.4、175和40。

表1 不同mGPS評分組相關(guān)臨床指標比較 n(%)

表1(續(xù))

表2 不同OPNI評分組相關(guān)臨床指標比較 n(%)

表2(續(xù))

2.2 mGPS、OPNI、NLR、MLR、PLR與NSCLC患者生存預后的關(guān)系

經(jīng)過Kaplan-Meier分析顯示mGPS 0分組和1分組在OS(P=0.011)及PFS(P=0.029)上較2分組具有明顯生存獲益。0、1及2分組3年OS分別為83.3%、83.3%、58.3%，3年P(guān)FS分別為73.7%、50.0%、50.0%。

根據(jù)OPNI、NLR、MLR與PLR中位數(shù)，將其分為低分組及高分組。結(jié)果顯示PLR低分組在OS(P=0.018)上顯示出顯著的生存獲益，而2組在PFS(P=0.136)上未表現(xiàn)出差異。PLR低分組和高分組3年OS分別為86.4%、70.0%(P=0.018)，3年P(guān)FS分別為73.2%、60.0%(P=0.136)。OPNI低分組和高分組3年OS分別為73.3%、83.2%(P=0.181)，3年P(guān)FS分別為58.6%、74.1%(P=0.119)。NLR低分組和高分組3年OS分別為83.3%、73.2%(P=0.183)，3年P(guān)FS分別為73.3%、60.0%(P=0.146)。MLR低分組和高分組3年OS分別為83.3%、73.2%(P=0.138)，3年P(guān)FS分別為73.3%、60.0%(P=0.146)。OPNI、NLR及MLR無論是OS還是PFS均并未表現(xiàn)出顯著的生存獲益(圖1)。

A：OPNI分組生存曲線圖；B：OPNI分組腫瘤無進展生存曲線圖；C：mGPS分組生存曲線圖；D：mGPS分腫瘤腫瘤無進展生存曲線圖；E：NLR分組生存曲線圖；F：NLR分組腫瘤無進展生存曲線圖；G：MLR分組生存曲線圖；H：MLR分組腫瘤無進展生存曲線圖；I：PLR分組生存曲線圖；J：PLR分組腫瘤無進展生存曲線圖。

2.3 OPNI與炎癥指標的相關(guān)性

OPNI與NLR呈強負相關(guān)(R=-0.634，P<0.001)(圖2)；OPNI與MLR呈強度負相關(guān)(R=-0.634，P<0.001)(圖3)；OPNI與PLR呈中等強負相關(guān)(R=-0.434，P<0.001)(圖4)。

圖2 OPNI評分與NLR相關(guān)性分析 圖3 OPNI評分與MLR相關(guān)性分析

圖4 OPNI評分與PLR相關(guān)性分析

2.4 單因素與多因素分析結(jié)果

單因素Cox比例風險模型分析發(fā)現(xiàn)，右側(cè)腫瘤(P<0.001)、低腫瘤分期(Ⅰ vs Ⅱ，P=0.007；Ⅰ vs Ⅲ，P<0.001)、分化類型(P<0.001)、PLR低分組(P=0.024)及mGPS 0分組(P=0.006)都是NSCLC患者的保護因素。多因素分析顯示腫瘤部位(HR=0.147，95%CI0.046～0.468，P=0.001)、腫瘤分期(Ⅱ期vs Ⅰ期)(HR=5.030，95%CI1.335-18.951，P=0.017)、腫瘤分期(Ⅲ期vs Ⅰ期)(HR=6.541，95%CI1.612-26.540，P=0.009)和mGPS(2分vs 0分)(HR=4.234，95%CI1.639-10.937，P=0.003)是影響NSCLC患者OS的獨立因素(表3)。

表3 胸腔鏡檢查根治性切除術(shù)后的NSCLC患者OS預后COX分析

3 討 論

格拉斯哥預后評分(GPS)用于評估不可手術(shù)NSCLC患者的預后[7]，后經(jīng)McMillan等人[8]修改重新定義(mGPS)，GPS 0分組即無論是否存在低蛋白血癥，CRP未升高的患者均屬于0分組。mGPS評分包括血清白蛋白和C反應(yīng)蛋白(CRP)兩種血清學指標，反映患者營養(yǎng)水平和系統(tǒng)性炎癥狀態(tài)，已有研究證實該評分對多種腫瘤具有預測預后的意義[9-13]。日本學者小野寺提出小野寺預后營養(yǎng)指數(shù)(Onodera’s prognostic nutrition index，OPNI)用來對行胃腸道手術(shù)患者進行術(shù)前評估營養(yǎng)狀況及預測手術(shù)風險[14]，該指標包含反應(yīng)營養(yǎng)狀態(tài)的血清白蛋白和體現(xiàn)免疫狀態(tài)的外周血淋巴細胞兩個血清學指標，對多種癌癥預后具有指導意義[15]。

本研究考慮到計算mGPS與OPNI分數(shù)的參數(shù)可能會受到許多癌癥以外的因素引起感染性和炎癥性疾病的影響，因此提前將其排除。結(jié)果表明，不同mGPS組總生存率和PFS差異有統(tǒng)計學意義，即評分越低，生存獲益越顯著。代思思[16]等人的研究與本研究不同之處主要為其手術(shù)亞組中不同mGPS評分的OS差異無統(tǒng)計學意義(P=0.352)，值得注意的是該研究中手術(shù)組病例數(shù)僅46例。而Masaya等人對1 048例接受手術(shù)治療的NSCLC研究[17]卻發(fā)現(xiàn)，GPS 0分組5年OS和5年P(guān)FS均顯著高于GPS 1和2分組，但該研究納入人群均為Ⅰ～Ⅱ期且手術(shù)方式未明確規(guī)定。王文波[6]等人的研究結(jié)果與本研究相同：與mGPS 1分組患者相比，mGPS 2分組患者具有更差的OS，而mGPS 0分組與mGPS 1分組未表現(xiàn)出顯著的生存差異，不同的是，本研究納入指標為術(shù)后早期炎癥指標且對PFS也進行了分析。因此，mGPS 2分組可作為指導胸腔鏡根治性切除術(shù)后NSCLC預后的預測指標。

我們進一步評估了NSCLC患者接受胸腔鏡根治術(shù)后早期OPNI評分對于生存預后的預測意義。目前關(guān)于OPNI與肺癌關(guān)系的研究主要集中于使用OPNI作為接受化療前患者臨床獲益的預測指標[18-19]。在Xu等人進行的一項關(guān)于OPNI指導NSCLC患者預后研究的多因素分析中顯示OPNI是獨立的預后因素[20]。另一項[21]關(guān)于治療前低OPNI與小細胞肺癌預后不良相關(guān)性研究發(fā)現(xiàn)，在低OPNI組中不僅難治性(30.8%)或不耐受(25.6%)一線化療的患者比例高，而且中位PFS和中位OS顯著低于高、中OPNI組。與以上研究不同的是，我們發(fā)現(xiàn)OPNI指標無論是OS還是PFS上均未表現(xiàn)出獲益，同時在多因素分析中也未表現(xiàn)出差異性。研究結(jié)果的不同考慮可能與以下因素有關(guān)：本研究樣本量少，手術(shù)與化療藥物對患者造成的毒副作用程度不同，即對患者營養(yǎng)指標和免疫狀態(tài)要求不同。盡管本研究中mGPS、NLR與MLR各指標單獨對NSCLC胸腔鏡術(shù)后患者預后無統(tǒng)計學意義，但是OPNI與各炎癥指標之間具有強負相關(guān)性，即營養(yǎng)指標越低，炎癥因子指標越高，因此，OPNI評分可被視為生存的潛在預測指標。

以往研究表明，炎癥標記物NLR、MLR和PLR可以有效預測NSCLC患者的預后[22-23]。Zhao等人的研究證實術(shù)前PLR對NSCLC患者的預后價值優(yōu)于其余指標[24]，且NLR和MLR可能會隨時間而顯著變化，而PLR的變化則相對較小，這可能也是PLR指標更具敏感性的原因之一。本研究中，PLR低分組患者在OS上獲益顯著。一些研究同樣發(fā)現(xiàn)這些單一的炎癥指標對預測預后無統(tǒng)計學意義，例如，在關(guān)于炎癥因子預測肺癌復發(fā)及與惡性胸膜間皮瘤的預后的兩項研究[25-26]中，NLR就未表現(xiàn)出具有統(tǒng)計學意義的差異性。Dutta等人[27]提示術(shù)前PLR與胃癌預后無顯著相關(guān)性。不同的納入標準和不同患者具有不同臨床特征，且當前有關(guān)炎癥標志物的大多數(shù)研究都是回顧性研究。因此，關(guān)于基于血細胞的單一炎癥指標對預測腫瘤患者預后仍需要大規(guī)模的前瞻性研究。

綜上，胸腔鏡肺癌根治術(shù)后NSCLC患者早期mGPS評分是OS和PFS的獨立預后指標，mGPS 2分可作獨立預測指標。PLR僅對OS具有預測意義。OPNI由于與NLR、MLR和PLR具有強負相關(guān)性，因此，OPNI評分也可做為生存的潛在預測指標。但本研究屬回顧性研究，結(jié)果可能會受到未被發(fā)現(xiàn)的臨床特征的影響，且單中心小樣本量限制了本研究結(jié)論的精確性，在未來的研究中，將結(jié)合多中心研究彌補這一不足。