韓越俊 杜金林 王建平 靳興漢 傅健飛

[摘要] 目的 探討奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱化療對(duì)結(jié)直腸癌患者生存時(shí)間的影響，分析其療效。方法? 選擇2017年4月至2019年2月在金華市中心醫(yī)院就診的83例結(jié)直腸癌伴肝轉(zhuǎn)移患者作為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組41例和對(duì)照組42例，其中對(duì)照組患者采用卡培他濱輔助化療，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合奧沙利鉑進(jìn)行輔助化療，觀察兩組患者治療后近期療效、2年生存情況及藥物不良反應(yīng)等情況。結(jié)果? 隨訪發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組患者的ORR為21.95%，DCR為68.29%，均明顯高于對(duì)照組的9.52%、40.48%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）;治療后1年，兩組患者的生存率均顯著降低，2年后觀察組患者生存率為43.90%，高于對(duì)照組的35.71%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）;治療后兩組患者均有脫發(fā)、腹瀉、嘔吐、肝功能障礙、周圍神經(jīng)病變、貧血、白細(xì)胞減少、血小板減少等不良反應(yīng)出現(xiàn)，但觀察組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。 結(jié)論奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱化療近期療效好，明顯改善結(jié)直腸癌患者的生存時(shí)間，且化療不良反應(yīng)發(fā)生率較低，值得臨床參考。

[關(guān)鍵詞] 結(jié)直腸癌;肝轉(zhuǎn)移;肝功能;奧沙利鉑;卡培他濱

[中圖分類號(hào)] R735.3? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2022）11-0104-04

[Abstract] Objective To explore the effect of oxaliplatin combined with capecitabine chemotherapy on the survival time of patients with colorectal cancer， and analyze its curative effect. Methods Eighty-three patients with colorectal cancer accompanied by liver metastasis in our hospital from April 2017 to February 2019 were selected as the research objects. The patients were randomly divided into the observation group （n=41） and the control group （n=42）. The patients in the control group received capecitabine as adjuvant chemotherapy， while the patients in the observation group received oxaliplatin as adjuvant chemotherapy on the basis of the control group. The short-term curative effect， two-year survival and adverse drug reactions of the two groups were observed. Results The follow-up showed that ORR and DCR in observation group were 21.95%，68.29%，which were significantly higher than those of 9.52%，40.48% in the control group ， and the differences were statistically significant （P<0.001）. One year after treatment， the survival rate of patients in both groups decreased significantly. Two years later， the survival rate of patients in observation group was 43.90%，which was higher than that of 35.71% in control group， and the difference was statistically significant （P<0.001）. After treatment， there were adverse reactions such as alopecia， diarrhea， vomiting， liver dysfunction， peripheral neuropathy， anemia， leukopenia and thrombocytopenia in both groups， but the incidence of adverse reactions in the observation group was significantly lower than that in the control group， with statistically significant difference （P<0.05）. Conclusion Oxaliplatin combined with capecitabine is effective in the short term， which can significantly improve the survival time of patients with colorectal cancer， and the incidence of adverse reactions of chemotherapy is low， which is worthy of clinical reference.1783069F-2A02-45C9-BA2B-A33044BD9128

[Key words] Colorectal cancer; Liver metastasis; Liver function; Oxaliplatin; Capecitabine

結(jié)直腸癌是我國(guó)常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤，發(fā)病率遠(yuǎn)高于西方國(guó)家[1]。目前結(jié)直腸癌的首選治療方案主要為腫瘤切除輔以術(shù)后化療，但仍存在部分患者由于發(fā)現(xiàn)較晚，且伴重要器官的轉(zhuǎn)移，預(yù)后不容樂(lè)觀[2]。長(zhǎng)期臨床研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌晚期患者以肝轉(zhuǎn)移居多，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量[3]。目前手術(shù)仍是治療結(jié)直腸癌合并肝轉(zhuǎn)移的最有效方案，但受轉(zhuǎn)移灶的數(shù)目、大小、位置等因素影響，單純切除療效并不理想[4]。術(shù)后化療是改善肝轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的有效措施，目前可供選擇的化療藥物及化療方案也在不斷更新[5]。為探討奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱化療對(duì)結(jié)直腸癌患者生存時(shí)間的影響，金華市中心醫(yī)院選擇83例結(jié)直腸癌伴肝轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2017年4月至2019年2月在金華市中心醫(yī)院就診的83例結(jié)直腸癌伴肝轉(zhuǎn)移患者作為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組41例和對(duì)照組42例。觀察組患者男23例，女18例，年齡38～62歲，平均（46.27±6.82）歲，平均病程（3.17±0.63）個(gè)月，平均BMI（21.67±2.09）kg/m2，ECOG評(píng)分[7]0～1分26例，ECOG評(píng)分2分15例;對(duì)照組患者男24例，女18例，年齡41～63歲，平均年齡（45.91±6.71）歲，平均病程（3.58±0.71）個(gè)月，平均BMI（22.10±2.15）kg/m2，ECOG評(píng)分0～1分28例，ECOG評(píng)分2分14例。兩組患者的性別、年齡、病程等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。納入標(biāo)準(zhǔn)[6]：①年齡≥18周歲者;②經(jīng)病理學(xué)活檢及影像學(xué)檢查確診為結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移者;③ECOG評(píng)分≤2分;④既往無(wú)其他臟器功能障礙者。排除標(biāo)準(zhǔn)[8]：①既往存在其他臟器腫瘤病史者;②精神障礙或依從性較差者;③除肝轉(zhuǎn)移外合并其他臟器轉(zhuǎn)移者;④嚴(yán)重血液疾病者。對(duì)照組患者采用卡培他濱輔助化療，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合奧沙利鉑進(jìn)行輔助化療。納入研究的患者均對(duì)該研究知情并簽訂知情同意書(shū)，該研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后實(shí)施。

1.2方法

1.2.1 用藥方案? 對(duì)照組患者口服卡培他濱（上海羅氏制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20073024，規(guī)格0.5 g×12片）1000 mg/m2，2次/d，治療兩周后停藥1周，3周為一個(gè)療程;觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予口服奧沙利鉑（浙江海正藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20093487，規(guī)格：50 mg/s）治療，130 mg/m2，1次/3周。兩組患者均連續(xù)治療3個(gè)月，觀察臨床療效。

1.2.2 隨訪? 治療結(jié)束時(shí)對(duì)兩組患者的不良情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)比較;治療結(jié)束及結(jié)束后3、6個(gè)月門(mén)診隨訪，對(duì)患者病情進(jìn)行評(píng)估;此后每6個(gè)月對(duì)納入研究的患者進(jìn)行電話隨訪，了解其預(yù)后情況，連續(xù)隨訪2年。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 近期療效評(píng)估? 根據(jù)實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）[9] 可分為完全緩解（complete slow-release CR）、部分緩解（part of the slow-release PR）、穩(wěn)定（stable disease SD）、進(jìn)展（progressive disease PD）;客觀緩解率（objective response rate ORR）=CR+PR，疾病控制率（disease control rate，DCR）=CR+PR+SD。

1.3.2 藥物不良反應(yīng)? 參考WHO抗癌藥物毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[10]，統(tǒng)計(jì)兩組的不良反應(yīng)，包括脫發(fā)、腹瀉、嘔吐、肝功能障礙、周圍神經(jīng)病變、貧血、白細(xì)胞減少、血小板減少。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行處理分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)設(shè)定為a=0.05，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的近期療效比較

隨訪發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組患者的ORR為21.95%，DCR為68.29%，均明顯高于對(duì)照組的9.52%、40.48%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）。見(jiàn)表2。

2.2兩組患者的生存時(shí)間比較

治療后半年內(nèi)兩組患者的生存率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后1年，兩組患者的生存率均顯著降低，2年后觀察組患者的生存率為43.90%，高于對(duì)照組的35.71%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）。見(jiàn)表3。

2.3兩組患者的藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

治療后兩組患者均有脫發(fā)、腹瀉、嘔吐、肝功能障礙、周圍神經(jīng)病變、貧血、白細(xì)胞減少、血小板減少等不良反應(yīng)出現(xiàn)，但觀察組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表4。

3 討論

結(jié)直腸癌一直是全球常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，發(fā)病率和致死率均較高[11]。結(jié)直腸癌的發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚。相關(guān)研究表明，結(jié)直腸癌的發(fā)病因素包括環(huán)境因素、遺傳因素、飲食習(xí)慣、生活方式及化學(xué)性致癌物質(zhì)[12-13]。結(jié)直腸癌常見(jiàn)癥狀主要是排便習(xí)慣改變、腹部腫塊、腹痛、貧血、消瘦等，其中腹痛也是最常見(jiàn)且最早出現(xiàn)的癥狀[14]。目前手術(shù)仍是治療結(jié)直腸癌最有效的手段，隨著診斷手段的不斷完善，結(jié)直腸癌早期檢出率越來(lái)越高，這也為手術(shù)治療提供了有利條件，提高腫瘤切除率，改善患者5年生存率[15-16]。但仍存在部分患者診斷時(shí)已經(jīng)處于結(jié)直腸癌晚期并伴重要器官轉(zhuǎn)移[17]。肝轉(zhuǎn)移是晚期結(jié)直腸癌患者癌轉(zhuǎn)移最常見(jiàn)的類型，一旦發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，患者生存時(shí)間明顯縮短。有研究表明，結(jié)直腸癌伴發(fā)肝轉(zhuǎn)移患者5年生存率僅為7.8%[18-19]。該數(shù)據(jù)也引起公共衛(wèi)生組織的廣泛關(guān)注，近年來(lái)，關(guān)于結(jié)直腸癌合并肝轉(zhuǎn)移患者術(shù)后化療的相關(guān)研究也在不斷進(jìn)行[20]。1783069F-2A02-45C9-BA2B-A33044BD9128

卡培他濱是目前治療結(jié)直腸癌的常用化療藥物，但長(zhǎng)期臨床用藥發(fā)現(xiàn)，單一化療藥物容易產(chǎn)生腫瘤的抗藥性，致使化療一段時(shí)間后腫瘤對(duì)藥物不敏感，從而導(dǎo)致療效下降、病情復(fù)發(fā)的情況[21-22]。因此，聯(lián)合藥物化療應(yīng)用越來(lái)越廣泛，包括奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱、伊立替康聯(lián)合卡培他濱在長(zhǎng)期化療中均能有效減少腫瘤抗藥性[20]。盡管聯(lián)合用藥減少抗藥性發(fā)生，但對(duì)患者生存時(shí)間的影響，才是判斷藥物療效的重要標(biāo)準(zhǔn)，尤其針對(duì)肝轉(zhuǎn)移患者，延長(zhǎng)生存時(shí)間尤為重要[23]。因此本文主要對(duì)奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱化療對(duì)結(jié)直腸癌患者生存時(shí)間的影響進(jìn)行探討。

本文納入的研究對(duì)象均為結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者且ECOG評(píng)分均≤2分，結(jié)果顯示，治療后聯(lián)合用藥組患者的ORR（21.95%）和DCR（68.29%）均明顯高于卡培他濱組（9.52%、40.48%），說(shuō)明短期內(nèi)聯(lián)合用藥的療效優(yōu)于單一用藥，可有效穩(wěn)定患者病情;治療后1年，兩組患者的生存率均顯著降低，2年后聯(lián)合用藥組患者的生存率（43.90%）高于卡培他濱組（35.71%），說(shuō)明兩種方案均不能完全控制病情，主要與疾病本身相關(guān)，同時(shí)也與患者個(gè)體差異相關(guān)，但總體上聯(lián)合用藥組患者的生存期時(shí)間更長(zhǎng)，療效更顯著;治療后兩組患者均有脫發(fā)、腹瀉、嘔吐、肝功能障礙、周圍神經(jīng)病變、貧血、白細(xì)胞減少、血小板減少等不良反應(yīng)出現(xiàn)，但觀察組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，說(shuō)明聯(lián)合用藥可減輕患者的不良反應(yīng)。但由于該研究隨訪周期較短，未能判斷兩組患者的5年生存率，同時(shí)未對(duì)死亡患者的死亡原因進(jìn)行相關(guān)追蹤分析，因此，該研究仍存在不足，需要進(jìn)一步完善，以待更有效的數(shù)據(jù)供臨床參考。

綜上所述，奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱化療對(duì)患者的近期療效較好，可以延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間，有效改善患者的不良反應(yīng)，值得臨床參考借鑒。

[參考文獻(xiàn)]

[1]? ?劉其騰，陳靜，賈寶慶，等.局部中晚期直腸癌術(shù)前新輔助同期加量IMRT聯(lián)合術(shù)前化療的Ⅱ期臨床研究[J].中華放射腫瘤學(xué)雜志，2017，26（3）：302-306.

[2]? ?郭小艷.Ⅱ、Ⅲ期直腸癌術(shù)后卡培他濱聯(lián)合調(diào)強(qiáng)放療的臨床療效觀察[J].陜西醫(yī)學(xué)雜志，2017，46（6）：783-785.

[3]? ?Kim JH.Chemotherapy for colorectal cancer in the elderly[J].World J Gastroenterol，2015，21（17）：5158-5166.

[4]? ?帕力達(dá)·阿皮孜阿吉，張瑾熔，阿依古麗·哈熱.三維適形放療同步卡培他濱化療與XELOX化療治療進(jìn)展期直腸癌的療效[J].中國(guó)老年學(xué)雜志，2015，35（2）：364-366.

[5]? ?Al-Batran SE，Homann N，Pauligk C et al. Perioperative chemotherapy with fluorouracil plus leucovorin， oxaliplatin，and docetaxel versus fluorouracil or capecitabine plus cisplatin and epirubicin for locally advanced，resectable gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma（FLOT4）：A randomised，phase 2/3 trial[J].Lancet，2019，393（10 184）：1948-1957.

[6]? ?李進(jìn)虎，李華.局部中晚期直腸癌術(shù)前新輔助調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合卡培他濱化療的臨床研究[J].中國(guó)肛腸病雜志，2019， 39（8）：12-13.

[7]? ?任廣旭，李明花，余昌榮，等.造血干細(xì)胞移植術(shù)后患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)與ECOG評(píng)分[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2017，14（35）：50-53.

[8]? ?Cremolini C.When to use triplet chemotherapy as first-line treatment in metastatic colorectal cancer[J].Clin Adv Hematol Oncol，2019，17（8）：433-435.

[9]? ?丁叔波，胡望遠(yuǎn)，黎萍，等.局部晚期直腸癌新輔助調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合卡培他濱化療67例療效觀察[J].腫瘤學(xué)雜志，2015，21（5）：411-414.

[10]? Tachimori A，Yonemitsu K，F(xiàn)ukui Y，et al.Clinical significance of preoperative chemotherapy for advanced colorectal cancer[J].Gan To Kagaku Ryoho，2020，47（13）：2021-2023.

[11]? 魏琨.結(jié)腸癌應(yīng)用奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱化療導(dǎo)致不良反應(yīng)的臨床護(hù)理要點(diǎn)分析[J].大家健康（學(xué)術(shù)版），2015，9（24）：226-227.

[12]? Yamada Y，Yokomizo H，Okayama S，et al.Prognostic relevance of palliative tumor resection and chemotherapy in stage unresectable colorectal cancer[J].Gan To Kagaku Ryoho，2018，45（13）：2033-2035.1783069F-2A02-45C9-BA2B-A33044BD9128

[13]? 廖光輝.三維適形放射治療聯(lián)合卡培他濱化療治療晚期直腸癌的療效觀察[J].今日健康，2016，15（12）：55.

[14]? 趙梁樺，賓三梅，伍建平，等.結(jié)直腸癌患者應(yīng)用奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱化療的不良反應(yīng)及護(hù)理[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2017，12（6）：160-161.

[15]? Shimokuni T，Yabe S，Okumura K，et al.Investigation of colorectal cancer cases among patients aged over 75 years who received postoperative adjuvant chemotherapy[J].Gan To Kagaku Ryoho，2019，46（1）：109-111.

[16]? 邱雨寬.奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱化療同步放療對(duì)局部晚期胃癌患者生存質(zhì)量及并發(fā)癥的影響[J].海峽藥學(xué)，2016，28（6）：166-167.

[17]? 吳志軍.老年局部中晚期直腸癌根治術(shù)后放療聯(lián)合卡培他濱化療的療效及不良反應(yīng)分析[J].中外醫(yī)學(xué)研究，2015，13（32）：74-75.

[18]? 高倩.3DCRT聯(lián)合卡培他濱化療在Ⅱ～Ⅲ期直腸癌根治術(shù)后患者中的實(shí)踐價(jià)值[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2020，26（17）：90-92.

[19]? Kawahara H，Mouri T，Ishida K，et al.Usefulness of TAS-102 as third-line chemotherapy for metastatic colorectal cancer[J].Anticancer Res，2018，38（4）：2419-2422.

[20]? 邱其武，彭洋，韓琴麗，等.三維適形放療聯(lián)合卡培他濱化療治療中晚期直腸癌術(shù)后患者的臨床療效及安全性研究[J].河北醫(yī)藥，2016，38（7）：972-975.

[21]? Boku N， Ryu MH， Kato K， et al. Safety and efficacy of nivolumab in combination with S-1/capecitabine plus oxaliplatin in patients with previously untreated，unresectable， advanced， or recurrent gastric/gastroesophageal junction cancer：Interim results of a randomized， phase Ⅱ trial （ATTRACTION-4）[J].Ann Oncol，2019，30（2）：250-258.

[22]? Kim ST，Kang JH，Lee J，et al.Capecitabine plus oxaliplatin versus gemcitabine plus oxaliplatin as first-line therapy for advanced biliary tract cancers：A multicenter，open-label，randomized，phase Ⅲ，noninferiority trial[J].Ann Oncol，2019，30（5）：788-795.

[23]? Yaghobi Joybari A，Azadeh P， Babaei S，et al.Comparison of capecitabine（Xeloda） vs. combination of capecitabine and oxaliplatin（XELOX） as neoadjuvant CRT for locally advanced rectal cancer[J].Pathol Oncol Res，2019，25（4）：1599-1605.

（收稿日期：2021-05-24）1783069F-2A02-45C9-BA2B-A33044BD9128