左彩瑩，徐繼業(yè)，趙妙妙

周口市中心醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，河南 周口 466000

肺癌是一種常見(jiàn)的惡性腫瘤，其發(fā)病率和病死率增長(zhǎng)較快，嚴(yán)重威脅患者生命健康[1]。臨床上常將肺癌分為小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌，而腺癌是非小細(xì)胞肺癌常見(jiàn)的病理類型，其主要表現(xiàn)為小的外周病灶，極易出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[2]。肺癌早期癥狀輕微，甚至無(wú)任何不適，大多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已進(jìn)展為晚期，嚴(yán)重影響其治療效果和預(yù)后[3]。目前晚期肺癌治療多采取化療措施，以延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，緩解癥狀。臨床上常采取培美曲塞二鈉與順鉑聯(lián)合化療，培美曲塞二鈉可以通過(guò)破壞細(xì)胞內(nèi)的葉酸依賴性代謝，抑制腫瘤生長(zhǎng)[4-5]。研究發(fā)現(xiàn)，新生血管可為腫瘤提供生長(zhǎng)所需的營(yíng)養(yǎng)和轉(zhuǎn)移的通道，近年來(lái)，抗血管生成藥物治療惡性腫瘤療效顯著[6]。阿帕替尼是一種被證實(shí)安全有效的小分子抗血管生成靶向藥物，研究顯示，將其用于輔助治療晚期肺癌可獲得較好的治療效果[7]。因此，本研究對(duì)晚期肺腺癌患者采取甲磺酸阿帕替尼輔助治療，探討其近期療效及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2019年9月至2021年7月在周口市中心醫(yī)院腫瘤內(nèi)科就診的肺腺癌患者的病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)影像學(xué)和病理組織學(xué)檢查確診為肺腺癌；②臨床分期為ⅢB期或Ⅳ期；③至少有一個(gè)病灶可供影像學(xué)測(cè)量評(píng)價(jià)；④有完整的病史及肺部影像學(xué)檢查資料；⑤無(wú)化療禁忌證，接受化療為首選方案；⑥美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體力狀態(tài)評(píng)分為0～2分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①臨床資料不完整；②有放化療治療經(jīng)歷；③其他部位惡性腫瘤；④生存時(shí)間不足3個(gè)月；⑤精神異常、溝通交流障礙；⑥對(duì)阿帕替尼或培美曲塞二鈉+順鉑（PC）方案藥物不耐受。根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入98例晚期肺腺癌患者，按治療方式不同分為PC組（n=46）和聯(lián)合組（n=52），聯(lián)合組采取甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合PC治療，PC組采取PC方案治療。兩組患者各臨床特征比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(guò)，所有患者均知情同意并簽署知情同意書(shū)。

表1 兩組患者的臨床特征

1.2 治療方法

PC組采取PC方案治療，第1天培美曲塞二鈉500 mg/m2與250 ml生理鹽水靜脈滴注30 min；第1～3天，25 mg/m2順鉑靜脈滴注；每21天為一個(gè)療程。培美曲塞二鈉治療前1周開(kāi)始每天口服葉酸片0.4 mg，直至用藥結(jié)束，培美曲塞二鈉給藥前1周給予維生素B12注射液1 mg肌內(nèi)注射，以后每3個(gè)周期補(bǔ)充1次。培美曲塞二鈉給藥前1天口服地塞米松，每天2次，每次4 mg，連續(xù)3天。聯(lián)合組在此基礎(chǔ)上于飯后半小時(shí)口服甲磺酸阿帕替尼，每天1次，每次250 mg，第1～14天，每21天為一個(gè)療程。治療期間定期對(duì)機(jī)體進(jìn)行檢測(cè)，根據(jù)病情進(jìn)展和患者藥物耐受情況適當(dāng)調(diào)整用藥。兩組均以21天為1個(gè)治療周期，治療2個(gè)周期后復(fù)查。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 腫瘤標(biāo)志物水平 分別于治療前后采集患者晨起空腹靜脈血約5 ml，3000 r/min離心10 min后，分離上清液-80℃留存待檢。采用微粒子化學(xué)免疫分析儀及配套試劑檢測(cè)癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖類抗原 125（carbohydrate antigen 125，CA125）和糖類抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）水平。所有操作步驟均嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)執(zhí)行。

1.3.2 不良反應(yīng)發(fā)生情況 治療后對(duì)患者進(jìn)行常規(guī)復(fù)查，包括血常規(guī)、尿常規(guī)等，必要時(shí)進(jìn)行心電圖檢查，觀察對(duì)比兩組患者體征變化，對(duì)比兩組患者蛋白尿、高血壓、手足綜合征、頭暈、膽紅素升高、肌酐升高等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.3.3 生活質(zhì)量評(píng)分 采用生活質(zhì)量綜合評(píng)定問(wèn)卷（general quality of life inventory-74，GQOLI-74）[8]進(jìn)行評(píng)定，包括軀體功能、社會(huì)功能、物質(zhì)生活、心理功能4個(gè)維度，每個(gè)維度滿分為100分，得分越高表明生活質(zhì)量越好。

1.4 療效評(píng)價(jià)

近期療效評(píng)價(jià)根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）[9]進(jìn)行評(píng)價(jià)。完全緩解（CR）：治療后所有病灶完全消失，且維持時(shí)間超過(guò)4周；部分緩解（PR）：病灶縮小至少30%，維持時(shí)間超過(guò)4周；穩(wěn)定（SD）：病灶縮?。?0%或增大＜20%，且維持時(shí)間超過(guò)4周；進(jìn)展（PD）：出現(xiàn)新的病灶或者原病灶增大至少20%。客觀緩解率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%，疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 19.00統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)及率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效的比較

聯(lián)合組患者ORR、DCR分別為61.54%（32/52）、90.38%（47/52），均高于PC組的36.96%（17/46）、73.91%（34/46），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.900、4.622，P＜0.05）。（表2）

表2 兩組患者的近期療效[n（%）]*

2.2 腫瘤標(biāo)志物水平的比較

治療前，兩組患者CEA、CA125、CA19-9水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者CEA、CA125、CA19-9水平均降低，且聯(lián)合組患者CEA、CA125、CA19-9水平均低于PC組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表3）

表3 治療前后兩組患者腫瘤標(biāo)志物水平的比較

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

聯(lián)合組患者蛋白尿、高血壓發(fā)生率均高于PC組，頭暈發(fā)生率低于PC組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者肌酐升高、手足綜合征及膽紅素升高發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表 4）

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

2.4 生活質(zhì)量的比較

治療前，兩組患者社會(huì)功能、心理功能、軀體功能、物質(zhì)生活評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者社會(huì)功能、心理功能、軀體功能、物質(zhì)生活評(píng)分均升高，且聯(lián)合組患者社會(huì)功能、心理功能、軀體功能、物質(zhì)生活評(píng)分均高于PC組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表5）

表5 治療前后兩組患者GQOLI-74量表評(píng)分的比較

3 討論

肺腺癌因其高發(fā)病率、高病死率，一經(jīng)確診需及時(shí)采取手術(shù)、放療、化療等方法治療[10]。早期患者臨床常采取手術(shù)治療、靶向治療、放化療等，病情控制效果較好[11-12]；而晚期肺癌患者已失去了最佳手術(shù)治療時(shí)機(jī)，主要通過(guò)放化療對(duì)其病情進(jìn)行控制，含鉑雙藥方案的全身化療仍是晚期肺腺癌首選的治療方案[13]。培美曲塞是一種多靶點(diǎn)抗葉酸代謝類抗腫瘤藥，進(jìn)入細(xì)胞后以多谷氨酸形式抑制體內(nèi)多種酶的活性阻斷嘌呤和嘧啶合成，影響腫瘤細(xì)胞的有絲分裂及DNA復(fù)制，抑制腫瘤細(xì)胞增殖，對(duì)多種實(shí)體腫瘤有較好的療效。順鉑是一種廣譜抗腫瘤藥物，可與DNA結(jié)合破壞其功能，抑制細(xì)胞有絲分裂[14]。研究表明，PC方案治療晚期肺癌患者效果較為理想，但當(dāng)晚期肺腺癌患者腫瘤出現(xiàn)擴(kuò)散甚至轉(zhuǎn)移時(shí)，PC方案治療一段時(shí)間后將失去作用，此時(shí)需采取其他方式輔助治療，以延長(zhǎng)患者生存期，最大程度減輕患者痛苦，提高其生活質(zhì)量[15]。阿帕替尼是一種抗血管生成靶向藥物，通過(guò)與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR2）結(jié)合，抑制VEGFR的磷酸化，抑制腫瘤血管生成，發(fā)揮抗腫瘤的作用[16]。梁雪峰等[17]和Fang等[18]研究顯示，阿帕替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌療效確切，可延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，且耐受性良好。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組患者ORR、DCR均高于PC組；治療后兩組患者GQOLI-74量表各維度評(píng)分均升高，且聯(lián)合組均高于PC組；表明甲磺酸阿帕替尼可提高晚期肺腺癌患者生活質(zhì)量，可有效控制晚期肺腺癌患者疾病進(jìn)展，這與侯陳亮和胡晏寧[19]研究結(jié)果相一致。分析原因，PC方案中培美曲塞二鈉和順鉑均可抑制腫瘤細(xì)胞DNA復(fù)制，阿帕替尼則通過(guò)抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，從而影響腫瘤血管生成，二者作用機(jī)制不同，發(fā)揮協(xié)同作用，抗腫瘤作用增強(qiáng)，進(jìn)而提高ORR、DCR[20]。

CEA是一種廣譜腫瘤標(biāo)志物，當(dāng)惡性腫瘤細(xì)胞基因受到損傷后，在肺癌、胃腸道腫瘤、乳腺癌等惡性腫瘤血清中表達(dá)水平升高，其對(duì)肺腺癌診斷準(zhǔn)確率較高，可作為肺腺癌主要診斷標(biāo)志物。CA125是一種常見(jiàn)的糖類抗原，其表達(dá)水平的變化對(duì)腫瘤的復(fù)發(fā)、治療效果及是否轉(zhuǎn)移有較好的參考價(jià)值。CA19-9是一種新的腫瘤標(biāo)志物，是由內(nèi)胚層細(xì)胞分化而來(lái)的高分子量黏蛋白，CA19-9僅局限在腫瘤組織中，在正常組織中不表達(dá)，其與肺癌及多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[21-22]。本研究結(jié)果顯示，治療前，兩組患者各腫瘤標(biāo)志物水平無(wú)明顯差異；治療后，兩組患者CEA、CA125、CA19-9水平均降低，且聯(lián)合組均低于PC組，表明阿帕替尼輔助治療可顯著降低患者CEA、CA125、CA19-9水平，但作用機(jī)制尚不清楚，后續(xù)需深入研究。

對(duì)比兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況結(jié)果顯示，聯(lián)合組患者蛋白尿、高血壓發(fā)生率均高于PC組，頭暈發(fā)生率低于PC組，但患者均耐受，未出現(xiàn)因嚴(yán)重不良反應(yīng)而導(dǎo)致治療中斷，且對(duì)癥處理后不良反應(yīng)均有所緩解；表明甲磺酸阿帕替尼治療晚期肺腺癌患者不良反應(yīng)可控制，總體用藥安全性較高。其中較明顯的不良反應(yīng)是蛋白尿和高血壓，高血壓可通過(guò)合理使用降壓藥物控制，用藥前對(duì)患者腎功能進(jìn)行評(píng)估，用藥期間多飲水保持尿量；治療過(guò)程中，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者生命體征，一旦發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，應(yīng)及時(shí)降壓處理并調(diào)整劑量，定期進(jìn)行尿常規(guī)檢查。針對(duì)腎功能不全且合并高血壓患者此治療方法不適用。

綜上所述，甲磺酸阿帕替尼治療晚期肺腺癌的近期臨床效果顯著，有助于疾病控制，同時(shí)可降低血清中CEA、CA125、CA19-9水平，提高患者生活質(zhì)量，且不良反應(yīng)可耐受，值得臨床推廣。本研究具有一定的局限性，未對(duì)遠(yuǎn)期療效及作用機(jī)制進(jìn)行研究，后續(xù)需加大樣本量進(jìn)行更深入的研究。