周 振，馮立明，姚旭東，葉 林,

(1.南京醫(yī)科大學(xué)上海十院臨床醫(yī)學(xué)院泌尿外科，南京 211166；2.新疆沙灣市人民醫(yī)院普外泌尿科，新疆 沙灣 832100；3.同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院泌尿外科，上海 200072)

前列腺癌是全球男性最常見的惡性腫瘤之一，位居美國男性發(fā)病率第1位、死亡率第2位[1]，近年我國前列腺癌發(fā)病率也持續(xù)上升。盡管幾乎所有的轉(zhuǎn)移性前列腺癌初期都對(duì)內(nèi)分泌治療敏感，然而經(jīng)過12～18個(gè)月的治療，患者都不可避免地發(fā)展為去勢抵抗性前列腺癌(castration resistant prostate cancer,CRPC)，最終導(dǎo)致疾病的復(fù)發(fā)和進(jìn)展[2]。

盡管近年來晚期前列腺癌的治療手段發(fā)展迅速，但還有較多問題需要解決，且耐藥性成為了目前的主要難題。前列腺癌的耐藥機(jī)制多種多樣，通常發(fā)生在激活的雄激素受體(androgen receptor,AR)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的背景下。雖然AR是前列腺癌開始和進(jìn)展的主要驅(qū)動(dòng)因素，但部分前列腺癌類型初始相對(duì)獨(dú)立于AR，甚至在疾病過程中始終不依賴于AR的調(diào)控。

神經(jīng)內(nèi)分泌前列腺癌(neuroendocrine prostate cancer,NEPC)多發(fā)生于長期ADT后，也稱治療誘導(dǎo)的NEPC，是一種預(yù)后極差的CRPC類型[3]。譜系可塑性和向小細(xì)胞NEPC的組織學(xué)轉(zhuǎn)化是晚期前列腺癌治療耐藥性的機(jī)制之一，這也逐漸被學(xué)術(shù)界廣泛認(rèn)可。神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞在生理上分散于前列腺所有解剖區(qū)域的腺體上皮內(nèi)。光鏡下可見于分泌細(xì)胞之間的基底層含有多種肽激素，如嗜鉻粒A(chromogranin A,CgA)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase,NSE)、血清素、組胺、降鈣素、神經(jīng)肽Y、血管活性腸肽、胃泌素、甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白等。近年來，研究已經(jīng)確定了NEPC基因組、表觀基因組和轉(zhuǎn)錄組的變化，將NEPC與常規(guī)前列腺腺癌區(qū)分，指出了其新的機(jī)制和治療靶點(diǎn)。NEPC是在疾病進(jìn)展過程中從前列腺腺癌中克隆產(chǎn)生的，早期基因組變異序列相似，并獲得新的分子特征，所有這些導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞脫離雄激素受體活性進(jìn)行增殖，最終證明了從腔內(nèi)前列腺癌表型到小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌的譜系轉(zhuǎn)換。識(shí)別最易受譜系可塑性影響的前列腺腫瘤亞群，制定有效的策略來早期檢測NEPC患者并加以干預(yù)治療，二者最終將大大改善前列腺癌患者的預(yù)后。鑒于臨床上NEPC診斷與治療的困難性，本文回顧了NEPC近些年新出現(xiàn)的治療靶點(diǎn)，并討論了可能對(duì)未來臨床研究設(shè)計(jì)有幫助的生物標(biāo)志物。

1 新興的生物標(biāo)志物

一些基于腫瘤組織和動(dòng)物模型的研究已經(jīng)確定了去勢抵抗性前列腺腺癌和NEPC之間的基因組、轉(zhuǎn)錄組和表觀遺傳之間的差異[4]。雖然這些研究促進(jìn)了機(jī)制研究和新靶點(diǎn)的驗(yàn)證，但在臨床工作中獲得轉(zhuǎn)移性組織來進(jìn)行廣泛的分子檢測是一個(gè)主要挑戰(zhàn)。在評(píng)估NEPC時(shí)，活檢通常是小范圍的，并優(yōu)先用于臨床確診(腫瘤形態(tài)、免疫組化)和靶向基因組分析，以便于確定目前已批準(zhǔn)上市的藥物治療[如奧拉帕尼(Olaparib)、魯卡帕尼(Rucaparib)、帕博利珠單抗(Pembrolizumab)]的靶點(diǎn)。經(jīng)典神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物的免疫組化染色在臨床上經(jīng)常進(jìn)行，并且可能與其他可以原位測量的NEPC相關(guān)標(biāo)志物一起進(jìn)行改進(jìn)，如對(duì)RB1、DLL3、ASCL1、SWI/SNF復(fù)合物家族的免疫組化染色。在NEPC患者以及具有侵襲亞類型臨床特征的患者中，經(jīng)常檢測到聯(lián)合腫瘤抑制因子(RB1、TP53、PTEN)表達(dá)下降，這可能有助于確定患者是否需要更積極的系統(tǒng)性治療方案，如鉑類基礎(chǔ)化療[5]。這些腫瘤抑制基因缺失發(fā)生的時(shí)期以及其他互作基因組和表觀基因組DNA改變?cè)贜EPC中的作用，尚未得到廣泛的研究。

盡管越來越多的CRPC患者向NEPC進(jìn)展，但已發(fā)表的文獻(xiàn)中描述的樣本總數(shù)仍然很低，而且在診斷標(biāo)準(zhǔn)、檢測平臺(tái)和所使用的分析方法等方面存在差異。針對(duì)原發(fā)腫瘤的評(píng)估表明，大多數(shù)NEPC特征通常不能早期發(fā)現(xiàn)，如細(xì)胞形態(tài)、RB1缺失、DNA甲基化的狀態(tài)；但早期可能存在與AR獨(dú)立性相關(guān)的轉(zhuǎn)錄組變化[6-7]。這些轉(zhuǎn)錄組變化是否預(yù)示了早期腫瘤微環(huán)境中NEPC的未來發(fā)展和/或治療反應(yīng)(如雄激素治療和化療療效比較)尚未得到報(bào)道。鑒于大多數(shù)在NEPC中發(fā)現(xiàn)的靶向性改變可能是在治療耐藥性期間獲得的，開發(fā)非侵入性生物標(biāo)志物(如體液活檢、分子成像)來檢測與NEPC相關(guān)的分子變化是一個(gè)很有前景的方法。由于單一病灶轉(zhuǎn)移性活檢并不總是反映單個(gè)患者的病理異質(zhì)性，因而非侵入性生物標(biāo)志物能更準(zhǔn)確地反映復(fù)合腫瘤負(fù)荷和腫瘤異質(zhì)性。

1.1 游離DNA

在轉(zhuǎn)移性前列腺癌等異質(zhì)性疾病方面，漿細(xì)胞游離DNA(cell free DNA,cfDNA)研究在基因組和表觀基因組水平上提供了有價(jià)值的參考。最近國外有團(tuán)隊(duì)分析了去勢抵抗性前列腺腺癌和NEPC以及與之匹配的cfDNA[8]。他們通過全外顯子和全基因組重亞硫酸鹽測序發(fā)現(xiàn)：(1) cfDNA基因組學(xué)概述了關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素對(duì)NEPC的貢獻(xiàn)(包括TP53、RB1和PTEN的缺失，MYC、MYCN和AR的擴(kuò)增)；(2) 連 續(xù)取樣可以跟蹤某些亞克隆改變的發(fā)生；(3) 與NEPC相比，去勢抵抗性前列腺腺癌患者的基因組異質(zhì)性水平更高；(4) cfDNA的甲基化水平可以識(shí)別NEPC的特異性特征。此外，通過系列樣本分析，他們發(fā)現(xiàn)在臨床確診NEPC之前，循環(huán)體液中可以檢測到NEPC相關(guān)的DNA變化。并且他們發(fā)現(xiàn)針對(duì)不同患者以及不同轉(zhuǎn)移部位，與NEPC相關(guān)的cfDNA改變通常是保守的，因此cfDNA的檢測結(jié)果并不是由轉(zhuǎn)移部位決定。目前有關(guān)cfDN檢測的平臺(tái)日趨成熟，這就給明確診斷NEPC創(chuàng)造了更多的機(jī)會(huì)。

雖然cfDNA測序提供了基因組負(fù)荷、突變負(fù)荷、特定體細(xì)胞DNA存在和DNA甲基化狀態(tài)的信息，但對(duì)轉(zhuǎn)錄譜和關(guān)鍵靶點(diǎn)表達(dá)的非侵入性評(píng)估更具挑戰(zhàn)性。Ulz等[9]提出了一種通過cfDNA評(píng)估轉(zhuǎn)錄因子活性的方法。具體來說，通過cfDNA全基因組測序和核小體足跡分析，并根據(jù)DNA片段模式推斷轉(zhuǎn)錄因子可及性。研究顯示AR、REST、HOXB13、NKX3-1和GRHL2結(jié)合位點(diǎn)的可及性差異能夠區(qū)分NEPC和前列腺腺癌。將這種新方法與cfDNA甲基化、cfDNA的CHIP-seq或其他技術(shù)相結(jié)合，將為NEPC的表觀遺傳圖景提供更全面的解讀，并有能力跟蹤治療期間的動(dòng)態(tài)和功能變化。

1.2 循環(huán)腫瘤細(xì)胞

循環(huán)腫瘤細(xì)胞(circulating tumor cells,CTCs)不僅可以檢測腫瘤負(fù)荷，也可以通過mRNA或蛋白分析檢測NEPC和腺癌細(xì)胞之間的形態(tài)學(xué)差異，以及其他藥物靶點(diǎn)和耐藥機(jī)制。利用Epic CTC平臺(tái)，Beltran等[10]發(fā)現(xiàn)，與去勢抵抗性前列腺腺癌患者相比，NEPC患者CTCs中更常見的是低或不表達(dá)AR、低細(xì)胞角蛋白表達(dá)，并具有較小的形態(tài)和細(xì)胞簇。在接受AR靶向治療的CRPC患者中，CTCs異質(zhì)性與不良預(yù)后相關(guān)[11]。最近國外的一項(xiàng)多中心前瞻性研究對(duì)107名未接受阿比特龍或恩雜魯胺治療的NEPC患者進(jìn)行CTC評(píng)估[12]，發(fā)現(xiàn)其中8.7%的CTCs具有由細(xì)胞形態(tài)和大小確定的NEPC特征，它們的存在以及染色體不穩(wěn)定均與患者不良預(yù)后相關(guān)。除了提供預(yù)后價(jià)值，CTCs還能夠檢測其他腫瘤特征，如AR-V7、SLFN11和DLL3的表達(dá)[13]。

1.3 細(xì)胞外囊泡

細(xì)胞外囊泡(extracellular vesicles,EVs)包括微囊泡和外泌體，其可以在CRPC患者的循環(huán)體液中檢測到，包括那些CTC陰性但可能攜帶可被定量和連續(xù)跟蹤的腫瘤相關(guān)蛋白的患者[14]。EVs作為NEPC檢測譜系可塑性的生物標(biāo)志物具有廣泛的研究前景[15]。最新的研究結(jié)果表明，EVs具有重新編碼細(xì)胞的能力，它們可能在驅(qū)動(dòng)譜系可塑性方面發(fā)揮作用。例如，來自表達(dá)整合素αVβ3的前列腺癌細(xì)胞的EVs能夠刺激腫瘤生長，并在腫瘤模型中驅(qū)動(dòng)腫瘤神經(jīng)內(nèi)分泌分化[16]。

近年來，外泌體作為新興的非侵入性檢查標(biāo)志物逐漸走進(jìn)了大眾視野，有關(guān)其研究得到了越來越廣泛地關(guān)注，但是對(duì)于NRPC的探索仍舊十分有限。Lin等[17]發(fā)現(xiàn)，外泌體中的脂肪細(xì)胞分化相關(guān)蛋白可以促進(jìn)前列腺癌向神經(jīng)內(nèi)分泌表型分化。δ-Catenin是β-Catenin超家族中的一種黏附結(jié)合蛋白，有研究報(bào)道在NEPC患者尿液來源的外泌體中δ-Catenin含量顯著升高[18]。δ-Catenin可以促進(jìn)Caveolin-1在前列腺癌來源的外泌體中聚集，而Caveolin-1可以通過NF-κB信號(hào)通路促進(jìn)前列腺向神經(jīng)內(nèi)分泌表型的轉(zhuǎn)化，這或許提示δ-Catenin對(duì)NEPC具有重要作用。

1.4 分子成像

分子成像是CRPC另一個(gè)新興的非侵入性生物標(biāo)志物。最近的研究集中于通過正電子發(fā)射斷層掃描-計(jì)算機(jī)斷層掃描(PET-CT)成像來檢測腫瘤中前列腺特異性膜抗原(PSMA)的表達(dá)，以及通過放射性核素靶向治療(如Lu-PSMA-617)[19]。有一部分CRPC在疾病后期表達(dá)PSMA水平較低或PSMA表達(dá)缺失，也可通過PSMA PET-CT和同時(shí)用氟脫氧葡萄糖(fludeoxyglucose,FDG)PET-CT確診的代謝依賴性病變檢測到[20]。PET成像上PSMA陰性或PSMA/FDG不一致與侵襲性疾病和不良預(yù)后相關(guān)。當(dāng)腫瘤失去AR表達(dá)時(shí)(如在NEPC中所見)，PSMA表達(dá)也可能失去。PSMA/FDG成像是否可以用于改善NEPC的檢測是一個(gè)十分有價(jià)值的研究領(lǐng)域。使用Ga-68-DOTATOC PET/CT通過檢測生長抑素受體表達(dá)來研究NEPC的結(jié)果各不相同，與胃腸道或肺的高分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤相比，NEPC中生長抑素的總體表達(dá)較低[21]。

2 靶點(diǎn)與治療方式的選擇

2.1 化療

NEPC和小細(xì)胞肺癌在臨床、病理和分子生物學(xué)方面較為相似，因此被證實(shí)為NEPC或者具有侵襲性變異特征的CRPC(AVPC)患者通常采用小細(xì)胞肺癌的治療方案[22]。在國外，對(duì)于具有侵襲性變異特征或不利基因組學(xué)變異(PTEN、TP53和RB1中至少兩個(gè)功能缺失)的患者，卡鉑聯(lián)合紫杉醇化療目前得到了NCCN指南的支持。

2.1.1 紫杉烷+鉑類藥物 在mCRPC患者中，多西他賽是一種標(biāo)準(zhǔn)的治療方式[23]。在Ⅱ期試驗(yàn)中，多西他賽對(duì)小細(xì)胞肺癌也顯示出適度的活性，并被認(rèn)為適合用于聯(lián)合方案的評(píng)估。由于以鉑為基礎(chǔ)的化療在神經(jīng)內(nèi)分泌分化的CRPC亞群中具有一定的活性，因此與多西他賽聯(lián)合使用是改善NEPC患者群體療效的合理嘗試。

Culine等[24]對(duì)41例血清NSE和/或CgA升高的mCRPC患者進(jìn)行了Ⅱ期研究，研究對(duì)象為順鉑聯(lián)合多西他賽。幾乎一半的患者有前列腺特異性抗原(prostate specific antigen,PSA)反應(yīng)(即PSA下降≥50%)，12例(41%)有客觀部分反應(yīng)。中位OS為12個(gè)月。聯(lián)合治療的安全性較差，91%的患者出現(xiàn)3～4級(jí)中性粒細(xì)胞減少，1例患者死于敗血癥。

為了提高安全性，Aparicio等[25]研究了卡鉑/多西他賽聯(lián)合應(yīng)用于120例臨床AVPC的mCRPC患者，隨后采用依托泊苷/順鉑的挽救療法。給與4個(gè)周期的卡鉑/多西他賽后，47%的患者在第二個(gè)療程中達(dá)到了PSA反應(yīng)，34%的患者達(dá)到了可測量疾病的客觀反應(yīng)?？ㄣK/多西他賽組的中位無進(jìn)展生存期為5.1個(gè)月，中位OS為16個(gè)月。毒性總體上是相當(dāng)可控的，最常見的3級(jí)事件是感染(n=8)和發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少(n=3)。4級(jí)事件包括血栓形成(n=2)和血小板減少(n=1)。1例毒性相關(guān)死亡(依托泊苷/順鉑治療期間敗血癥)。

基于這些結(jié)果，Corn等[26]在存在AVPC(每組約55%)的mCRPC患者中進(jìn)行了卡巴他賽vs卡巴他賽聯(lián)合卡鉑的Ⅱ期隨機(jī)試驗(yàn)。以鉑為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療顯示出了更好的療效，特別是在AVPC亞組。更具體地說，聯(lián)合組的中位無進(jìn)展生存期比單純卡巴他賽組得到改善(7.3個(gè)月vs4.5個(gè)月)。對(duì)AVPC分子特征的影響進(jìn)行后續(xù)分析，發(fā)現(xiàn)RB1、Tp53和/或PTEN的兩個(gè)或多個(gè)改變。

2.1.2 依托泊苷+鉑類藥物 為了提高傳統(tǒng)順鉑/依托泊苷方案對(duì)前列腺癌的療效，Papandreou等[27]在一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)中研究了順鉑/依托泊苷和阿霉素聯(lián)合治療38例NEPC患者。結(jié)果顯示，三聯(lián)用藥的獲益-風(fēng)險(xiǎn)比被認(rèn)為是不利的，因此不建議臨床應(yīng)用中在順鉑/依托泊苷的基礎(chǔ)上增加阿霉素。

卡鉑被認(rèn)為是一種可接受的順鉑替代品，在mCRPC中作為單藥具有中等活性。在mCRPC患者的Ⅱ期試驗(yàn)中，其被證實(shí)可與依托泊苷聯(lián)合作為多西他賽后的二線治療，且該組合的耐受性相當(dāng)好[28]。但是，卡鉑/依托泊苷用血清CgA和/或NSE升高的CRPC患者[29]，結(jié)果顯示客觀緩解率為9%，4名患者(7%)出現(xiàn)發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥，1名患者毒性相關(guān)死亡。因此這種組合的收益風(fēng)險(xiǎn)比并不理想。值得注意的是，這兩項(xiàng)研究當(dāng)中的卡鉑/依托泊苷使用劑量和應(yīng)用方式各不相同，這些不同可能造成了二者研究結(jié)果的差異。

2.2 靶向治療

隨著精確醫(yī)學(xué)的興起，胚系和體細(xì)胞檢測常被強(qiáng)烈推薦用于高風(fēng)險(xiǎn)的局部晚期和轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者。盡管與NEPC有關(guān)的通路研究很多，但是已證實(shí)存在與治療相關(guān)的選擇卻十分有限。由于相關(guān)的預(yù)后和治療影響，檢測DNA損傷修復(fù)(DNA damagerepair,DDR)基因缺陷包括同源重組修復(fù)(homologous recombination repair,HRR)基因突變和錯(cuò)配修復(fù)(mismatch repair,MMR)基因突變以及由此產(chǎn)生的微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(microsatellite instability,MSI)應(yīng)當(dāng)包含在內(nèi)。陽性結(jié)果可用于指導(dǎo)治療決策，且這些結(jié)果可能與總體預(yù)后較差、替代治療選擇有限的NEPC患者特別相關(guān)。

2.2.1 免疫治療 導(dǎo)致表型MSI和/或MMR缺陷的MMR基因突變包括MLH1、MSH2、MSH6和PMS2的體細(xì)胞生長系改變，并可能與Lynch綜合征有關(guān)。根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)，3%～5%的前列腺癌患者存在MSI高/中或MMR不足的改變，<1%有Lynch綜合征。了解這些分子改變的存在至關(guān)重要，因?yàn)樗鼈兛赡苁敲庖邫z查點(diǎn)抑制劑如帕博利珠單抗(pembrolizumab)的靶點(diǎn)。帕博利珠單抗是一種抗程序化細(xì)胞死亡蛋白1(programmed cell death protein 1,PD-1)抗體，該抗體于2017年被批準(zhǔn)作為MSI高/MMR缺陷晚期實(shí)體腫瘤的二線療法或后續(xù)一線治療方法。2020年，美國FDA批準(zhǔn)帕博利珠單抗可用于治療高腫瘤突變負(fù)荷的腫瘤。目前，有關(guān)帕博利珠單抗在治療晚期/轉(zhuǎn)移性NEPC的Ⅱ期臨床試驗(yàn)正在開展。

在AVPC患者中，MSI高/MMR缺陷腫瘤的確切發(fā)病率以及隨后帕博利珠單抗適應(yīng)證在NEPC中的臨床相關(guān)性還有待了解。在NEPC患者中，盡管Aggarwal等[30]報(bào)道MMR基因MLH1、MSH2、MLH3和MSH6的體細(xì)胞突變幾乎完全是相互排斥的(在8個(gè)患者中有7個(gè))，但其他人報(bào)告了相反的結(jié)果。此外，文獻(xiàn)中也報(bào)道了一些NE組織學(xué)分化和MSI/MMR缺乏的個(gè)例患者[31]。值得注意的是，隨著時(shí)間的推移和基因組改變的出現(xiàn)，微衛(wèi)星狀態(tài)可能會(huì)改變?yōu)镸SI?？傊瑧?yīng)鼓勵(lì)對(duì)AVPC患者進(jìn)行MSI/MMR缺陷檢測，并且應(yīng)根據(jù)需要在這些患者中提供帕博利珠單抗作為二線或后線治療。

無論MSI/MMR狀態(tài)如何，一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲Ⅲ期研究顯示，在標(biāo)準(zhǔn)化療(卡鉑/依托泊苷)基礎(chǔ)上加入抗PDL1抗體阿特珠單抗(atezolizumab)治療的小細(xì)胞肺癌患者可獲得良好的效益。這一結(jié)果表明患有其他神經(jīng)內(nèi)分泌分化的腫瘤患者(如NEPC)，也可能從檢查點(diǎn)抑制中獲益。為了回答這個(gè)問題，后續(xù)或許可以進(jìn)行關(guān)于單獨(dú)使用檢查點(diǎn)抑制劑或聯(lián)合使用藥物治療NEPC患者的研究。

2.2.2 DNA損傷反應(yīng)通路 轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者在DDR基因中表現(xiàn)出相對(duì)較高的種系突變率,這些突變包括BRCA2、ATM、CHEK2、BRCA1、RAD51D和PALB2的改變(按頻率降序排列)[30]。DDR基因的體細(xì)胞突變存在于23%的晚期mCRPC中，最常見的突變基因是BRCA2，占12.7%[32]。由于DDR尤其是BRCA2突變的前列腺腫瘤對(duì)聚(ADP-核糖)聚合酶(poly ADP-ribose polymerase,PARP)抑制劑有反應(yīng)，所以了解患者的生殖系和體細(xì)胞DDR狀態(tài)十分重要。目前兩種藥物(奧拉帕尼、魯卡帕利)已在mCRPC中批準(zhǔn)使用。NEPC中DDR改變的普遍性是有爭議的，因?yàn)樗鼈兣cAggarwal等[30]的系列研究中的小細(xì)胞組織學(xué)幾乎完全相互排斥，而其他人報(bào)告了相互矛盾的結(jié)果。此外，無論DDR狀態(tài)如何，鉑類化療都被認(rèn)為是小細(xì)胞前列腺癌的標(biāo)準(zhǔn)一線治療選擇。總之，在這一點(diǎn)上，DDR突變作為NEPC治療靶點(diǎn)的相關(guān)性仍然有待研究。

2.2.3 Notch信號(hào)通路 Notch信號(hào)通路中的DLL3蛋白過表達(dá)與NEPC的侵襲相關(guān)。Rovalpi-tuzumabtesirine(Rova-T)是一種針對(duì)DLL3的靶向藥物，現(xiàn)有Ⅱ期臨床試驗(yàn)證實(shí)其在小細(xì)胞肺癌當(dāng)中有著適度的臨床活性，但療效并不十分理想[33]。

2.3 靶向放射性核素療法

靶向放射性核素治療(targeted radionuclide therapy,TRNT)的特點(diǎn)是全身給與藥放射性藥物標(biāo)記，從而靶向腫瘤細(xì)胞上表達(dá)的特定分子改變。帶有α或β的放射性核素標(biāo)記的小分子可將輻射直接傳送到腫瘤部位。使用標(biāo)有正電子或發(fā)射γ的放射性核素的相同藥物，通過預(yù)處理成像來可視化目標(biāo)的全身生物分布，完成了治療診斷的概念?；谏L抑素受體(somatostatin receptor,SSTR)的TRNT，亦稱為肽受體放射性核素療法(peptide receptor radionuclide therapy,PRRT)，是治療神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的重要治療方式。

現(xiàn)有的研究表明，腫瘤細(xì)胞表面的SSTR過表達(dá)，通過使用68GA-DOTA偶聯(lián)的奧曲肽(octreotide)激動(dòng)劑(如68GA-DOTA-TATE)進(jìn)行PET/CT成像得到最佳證明和定量，是確定特定患者PRRT適宜性的基本要求[34]。這些治療在胃腸胰等部位的神經(jīng)內(nèi)分泌分化腫瘤當(dāng)中得到較好的驗(yàn)證。國外兩項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)已證實(shí)177Lu-PSMA-617在mCRPC中的應(yīng)用價(jià)值，并表明其可能是mCRPC中卡巴他賽的潛在替代品[35]。可惜的是，目前暫無有關(guān)TRNT在NEPC中的報(bào)道。但是，在法國正在開展一項(xiàng)有關(guān)TRNT在甲狀腺癌、神經(jīng)內(nèi)分泌性前列腺癌治療價(jià)值的前瞻性臨床研究，并有希望得出一些對(duì)臨床診療有指導(dǎo)意義的結(jié)果。

3 展 望

NEPC是前列腺癌的一種侵襲性變異，是晚期前列腺癌耐藥的重要原因。鉑類化療藥物(如卡鉑聯(lián)合卡巴他賽)已得到NCCN指南的認(rèn)可，但二線及以后的治療措施是目前面臨的主要臨床挑戰(zhàn)。雖然NEPC在最初診斷時(shí)可能存在某些分子特征，并且這些特征可能有助于未來譜系可塑性或AR獨(dú)立性的發(fā)展，但大多數(shù)NEPC的改變是后來發(fā)生的?；蚪M突變(如RB1、TP53丟失)促進(jìn)了NEPC的可塑性，且NEPC具有明顯的表觀遺傳變化。針對(duì)NEPC中出現(xiàn)的關(guān)鍵基因/通路的試驗(yàn)需要對(duì)入組患者進(jìn)行仔細(xì)地選擇。轉(zhuǎn)移性活檢具有侵襲性，甚至在個(gè)別患者中也存在病理異質(zhì)性，因而將非侵入性生物標(biāo)志物(液體活檢、分子成像)檢測NEPC的分子特征納入前列腺癌的臨床研究是必要的。