韓沙如拉,楊志甫,袁 瑞,趙艷青

(內(nèi)蒙古科技大學(xué)包頭醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院神內(nèi)三病區(qū)，內(nèi)蒙古包頭 014010)

急性腦梗死(Acute cerebral infarction ,ACI)在腦血管疾病中占主導(dǎo)地位，占60 %～70 %[1]。ACI起病突然、病情進(jìn)展迅速、預(yù)后差、病死率高。動脈粥樣硬化是腦梗死的主要發(fā)病機(jī)制之一。頸動脈是向腦組織供血的主干血管，其分叉處極易發(fā)生動脈粥樣硬化。大部分ACI患者都患有頸動脈斑塊形成，而這種情況大大增加了患者病情進(jìn)展、甚至死亡的風(fēng)險[2]。隨著頸動脈斑塊的發(fā)展會形成不穩(wěn)定斑塊，進(jìn)而導(dǎo)致頸動脈管腔狹窄、血栓形成、斑塊破裂與脫落，最終導(dǎo)致ACI事件的發(fā)生[3]。研究表明，頸動脈斑塊的不穩(wěn)定性，明顯增加發(fā)生ACI的風(fēng)險[4]。因此，在高危人群中積極篩查與控制頸動脈斑塊、尤其是不穩(wěn)定斑塊，對于腦梗死的防治至關(guān)重要。本研究旨在探討影響ACI患者頸動脈斑塊穩(wěn)定性的危險因素，為ACI的臨床防治提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1對象 收集2020年8月-2021年7月包頭醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院診治的127例合并頸動脈斑塊形成的ACI患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)頭顱MRI檢查明確有新發(fā)腦梗死病灶形成，符合第四屆全國腦血管病學(xué)術(shù)會議中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并有惡心腫瘤；合并免疫系統(tǒng)疾病；合并嚴(yán)重肝腎疾病。研究對象均在入院1周內(nèi)完成頸動脈超聲檢查，并根據(jù)結(jié)果將患者分為穩(wěn)定斑塊組(64例)與不穩(wěn)定斑塊組(63例)。

1.2患者一般資料的采集 記錄患者性別與年齡、吸煙與飲酒史、以及既往是否患有高血壓、糖尿病等資料。其中，吸煙史、飲酒史的界定參照《我國老年人社會資本對吸煙和飲酒行為的影響分析-基于CHARLS數(shù)據(jù)的實證研究》[6]。高血壓的診斷依據(jù)《中國高血壓防治指南2018年修訂版》[7]；糖尿病的診斷依據(jù)《中國2型糖尿病防治指南(2020年版)》[8]。

1.3方法

1.3.1檢驗指標(biāo)的測定 抽取ACI患者入院次日清晨空腹8 h肘靜脈血2管，一管3 mL置于EDTA抗凝管，另一管3 mL置于干燥試管。采用全自動生化儀(羅氏Cobas8000)測定空腹血糖、肌酐、尿酸、總膽固醇(Total cholesterol，TC)、低密度脂蛋白膽固醇( low-density lipoprotein cholesterol，LDLC)、甘油三酯( triglyceride，TG)、載脂蛋白A、載脂蛋白B、脂蛋白a、同型半胱氨酸(Homocysteine，Hcy)、胱抑素C(cystatin C，Cys C)，采用凝血法測定血漿纖維蛋白原水平。

1.3.2頸動脈超聲檢查 患者取平臥位，并充分暴露頸部皮膚，頭偏向檢查對側(cè)，使用Philips EPIQ5型彩色多普勒超聲儀，探頭頻率設(shè)置為4～8 MHz，由經(jīng)驗豐富的彩超專業(yè)醫(yī)師對患者行雙側(cè)頸動脈連續(xù)掃描。觀察ACI患者頸動脈是否有斑塊形成以及斑塊的性質(zhì)。根據(jù)中國腦卒中血管超聲檢查指導(dǎo)規(guī)范，按照斑塊超聲灰階圖像的不同，將斑塊描述為硬斑、軟斑、潰瘍斑及混合斑。其中硬斑屬于穩(wěn)定斑塊，而軟斑、潰瘍斑，以及混合斑均屬于不穩(wěn)定斑塊[9]。

2 結(jié)果

2.1兩組一般資料的比較 兩組患者飲酒史、高血壓史、糖尿病史的比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義 (P>0.05)；性別、年齡、吸煙史的比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2兩組常規(guī)生化指標(biāo)比較 兩組空腹血糖、TG、載脂蛋白A、載脂蛋白B、脂蛋白A、尿酸、纖維蛋白原等的比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義 (P>0. 05) ，見表2。兩組TC、LDLC、Hcy、Cys C水平比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，見表3。

表2 兩組常規(guī)生化指標(biāo)比較

表3 兩組TC、LDLC、Hcy、Cys C比較

2.3二元Logistic回歸分析結(jié)果 以頸動脈斑塊穩(wěn)定性為因變量，以兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)TC、LDLC、Cys C、Hcy、性別、年齡、吸煙史，以及傳統(tǒng)公認(rèn)的影響斑塊穩(wěn)定性的因素飲酒史、高血壓史、糖尿病史為自變量進(jìn)行二元Logistic回歸分析顯示，LDLC、Cys C、Hcy水平升高是影響ACI患者頸動脈斑塊穩(wěn)定性的危險因素(P<0.05)，而TC、性別、年齡、吸煙史、飲酒史、高血壓史、糖尿病史不是其影響因素，見表4。

表4 ACI患者頸動脈斑塊穩(wěn)定性的危險因素

3 討論

頸動脈粥樣硬化斑塊形成是ACI的危險因素[10]。頸動脈位置表淺、容易暴露，經(jīng)彩色多普勒檢查可以準(zhǔn)確判斷頸動脈血管壁是否有硬化、有無斑塊形成、斑塊的分布與大小、斑塊的穩(wěn)定性等情況，并進(jìn)一步評估動脈是否有狹窄及閉塞[11]。同時，臨床醫(yī)生常根據(jù)頸動脈超聲檢查的結(jié)果評估患者顱內(nèi)動脈與冠狀動脈硬化的情況。與頸動脈穩(wěn)定斑塊相比，不穩(wěn)定斑塊因容易發(fā)生破裂、出血以及脫落，更易引發(fā)ACI。

從防治的角度來看，臨床醫(yī)生更多關(guān)注的是動脈粥樣硬化的可干預(yù)危險因素。本研究發(fā)現(xiàn)，ACI患者兩組間TC、LDLC、Hcy、Cys C水平、吸煙者比例、患糖尿病者比例的比較，不穩(wěn)定斑塊組占比明顯高于穩(wěn)定斑塊組。但是，經(jīng)二元Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，只有Hcy、LDLC、Cys C水平升高是影響ACI患者斑塊穩(wěn)定性的危險因素。目前，國內(nèi)外關(guān)于ACI患者頸動脈斑塊穩(wěn)定性相關(guān)的危險因素方面的研究有很多，因研究角度不同，得出的結(jié)論也不同。 Singh等[12]研究發(fā)現(xiàn)，單核細(xì)胞趨化蛋白-1(Monocyte chemotactic protein-1，MCP-1)因子能夠增加泡沫細(xì)胞的生成、加速局部脂質(zhì)堆積、促進(jìn)血管內(nèi)皮炎癥，影響斑塊的穩(wěn)定性。Wickremasinghe等[13]研究發(fā)現(xiàn)，谷胱甘肽過氧化物酶-1(Glutathione peroxidase-1，GPx-1)能夠有效的拮抗內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生的炎癥反應(yīng)、氧化反應(yīng)、纖維蛋白帽的形成、新生血管的生成等病理改變，從而延緩動脈粥樣硬化的發(fā)生及維持斑塊的穩(wěn)定性。徐明安等研究發(fā)現(xiàn)，白介素(Interleukin，IL)-37在動脈粥樣硬化中通過調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，作為影響斑塊穩(wěn)定性的保護(hù)性因素[14]。大量研究發(fā)現(xiàn)，IL-1、IL-6、IL-18促進(jìn)炎癥反應(yīng)、促進(jìn)巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞、纖維蛋白聚集，是斑塊穩(wěn)定性的危險因素[15-17]。

Hcy是蛋氨酸在體內(nèi)代謝過程中產(chǎn)生的一種含硫氨基酸。當(dāng)因環(huán)境因素或遺傳因素的原因，導(dǎo)致Hcy合成增加和/或代謝減少可引發(fā)高同型半胱氨酸血癥(Hyperhomocysteinemia，HHcy)。HHcy是動脈粥樣硬化性疾病的獨立危險因素。Hcy通過損傷血管內(nèi)皮、刺激血管平滑肌細(xì)胞增殖與遷移、誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)、參與氧化應(yīng)激、對易感基因及基因組的表觀調(diào)控等機(jī)制參與動脈粥樣硬化斑塊的形成，并影響斑塊的穩(wěn)定性[18]。Truong等[19]研究發(fā)現(xiàn)，急性冠脈綜合征合并HHcy患者中，患有冠狀動脈穩(wěn)定斑塊的患者占比明顯低于不穩(wěn)定斑塊的患者，提示HHcy增加了冠狀動脈斑塊不穩(wěn)定性的風(fēng)險。Zhang等[20]研究發(fā)現(xiàn)，HHcy可以通過上調(diào)巨噬細(xì)胞中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氧化還原蛋白1α(endoplasmic reticulum oxidoreductin 1α，ERO1α)的表達(dá)，加重巨噬細(xì)胞凋亡，而凋亡的巨噬細(xì)胞內(nèi)充滿脂質(zhì)，再被巨噬細(xì)胞吞噬后形成泡沫細(xì)胞，這一惡性循環(huán)周而復(fù)始，使脂質(zhì)核心不斷增長，影響動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性。本研究同樣發(fā)現(xiàn)，Hcy是影響ACI患者頸動脈斑塊穩(wěn)定性的危險因素。因此，對于ACI患者，積極發(fā)現(xiàn)與控制HHcy有非常重要的臨床意義。

LDLC是由血漿中極低密度脂蛋白膽固醇異化代謝轉(zhuǎn)變而成的一種富含膽固醇的脂蛋白顆粒，其主要生理功能是負(fù)責(zé)將血液內(nèi)的膽固醇運載入組織細(xì)胞。動脈粥樣硬化斑塊形成過程的關(guān)鍵一步是血液中的LDLC被活性氧氧化修飾，形成氧化型低密度脂蛋白(oxidized low density lipoprotein，ox-LDL)，巨噬細(xì)胞通過多種機(jī)制被激活并吞噬ox-LDL，形成泡沫細(xì)胞。后者在已損傷的血管內(nèi)皮下大量沉積形成脂質(zhì)核心，增加纖維蛋白帽的水解，影響動脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性，當(dāng)血流動力學(xué)變化時出現(xiàn)斑塊破裂、出血[21]。此外ox-LDL通過減少內(nèi)皮一氧化氮合酶的表達(dá)，加重內(nèi)皮功能障礙，進(jìn)一步促進(jìn)動脈不穩(wěn)定斑塊的形成。Wang等[22]研究發(fā)現(xiàn)，非糖尿病成人頸動脈不穩(wěn)定斑塊組的LDLC水平明顯高于穩(wěn)定斑塊組，LDLC是影響非糖尿病成人頸動脈斑塊穩(wěn)定性的危險因素。本研究同樣發(fā)現(xiàn)，LDLC是影響ACI患者頸動脈斑塊穩(wěn)定性的危險因素。因此，對于ACI患者，口服他汀類藥物積極控制LDLC有非常重要的臨床意義。

Cys C是一種堿性、分泌性、非糖基化的內(nèi)源性溶酶體蛋白酶抑制劑，由所有有核細(xì)胞轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，可以在所有組織和體液中發(fā)現(xiàn)。通過調(diào)節(jié)蛋白水解和抗蛋白水解系統(tǒng)，控制血管內(nèi)皮損傷和修復(fù)，維持血管管腔完整性以及生理功能。目前廣泛認(rèn)為Cys C能夠直接反應(yīng)腎功能狀態(tài)。Doganer等[23]研究發(fā)現(xiàn)血清Cys C也在動脈粥樣硬化形成病理過程中發(fā)揮作用。當(dāng)因環(huán)境因素導(dǎo)致Cys C合成增加和/或代謝減少時，蛋白水解和抗蛋白水解系統(tǒng)動態(tài)平衡被打破，減少血管壁的修復(fù)。血清Cys C 表達(dá)和釋放增加，促進(jìn)超氧化物陰離子、羥基自由基、oxLDL-C等因子的生成，加重血管重構(gòu)，并促進(jìn)泡沫細(xì)胞的形成，使斑塊纖維帽完整性下降，促進(jìn)了動脈不穩(wěn)定斑塊的形成[24]。Ren等[25]研究發(fā)現(xiàn)，ACI患者血清Cys C水平與頸總動脈狹窄和不穩(wěn)定斑塊的發(fā)生密切相關(guān)。Nishimura 等[26]的研究發(fā)現(xiàn)，在主動脈弓動脈瘤患者中Cys C與主動脈斑塊穩(wěn)定性成正相關(guān)，且與腎功能正常與否無相關(guān)性，提示Cys C能直接影響動脈斑塊的穩(wěn)定性。本研究同樣發(fā)現(xiàn)，Cys C是影響ACI患者頸動脈斑塊穩(wěn)定性的危險因素。目前還沒有有效的方法能夠控制血清Cys C水平，Cys C可作為臨床監(jiān)測頸動脈斑塊穩(wěn)定性的指標(biāo)，未來也有可能成為控制頸動脈斑塊穩(wěn)定性新的治療靶點。

綜上所述，Hcy、LDLC、Cys C是影響ACI患者頸動脈斑塊穩(wěn)定性的危險因素。因此，在臨床工作中，我們應(yīng)加強對ACI患者，尤其是合并頸動脈斑塊形成的患者，進(jìn)行上述指標(biāo)的篩查，及時發(fā)現(xiàn)并處理其不良事件，以提高患者的治療效果，改善其預(yù)后。