水明明 石 明 李艷萍 張 晨 黨少農(nóng)

1 西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)部公共衛(wèi)生學(xué)院，710061 陜西 西安;2 咸陽市中心醫(yī)院健康管理中心，712000 陜西 咸陽

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)是最常見的慢性肝臟疾病。有研究表明，NAFLD患者發(fā)生心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)的概率高于非NAFLD患者[1-2]，而且CVD被列為NAFLD患者的首要死因[3]。若能較準確地預(yù)測NAFLD人群未來發(fā)生CVD的風險，有利于確定該人群中CVD高風險者，從而對其及時采取有效的干預(yù)措施，這對NAFLD人群CVD的防治意義重大。目前，國際上應(yīng)用的心血管病風險評估方案多基于美國Framingham心臟研究或歐洲SCORE研究建立的預(yù)測模型，國內(nèi)通常采用的是中國人缺血性心血管病(ICVD)10年發(fā)病危險評估方法及簡易評估工具[4]，這些評估模型和工具都有一定的局限性[5]?！吨袊难懿☆A(yù)防指南(2017)》給出了新的適合中國人群的CVD 10年發(fā)病風險評估方案及評估工具[6]，采用該評估模型進行CVD風險評估后分析其與NAFLD關(guān)系的研究尚未見報道。本研究根據(jù)該評估工具對2019年咸陽市體檢人群的心血管疾病相關(guān)危險因素進行風險評估，分析NAFLD與未來10年CVD發(fā)病風險的關(guān)系，探討使用該工具評估NAFLD人群未來發(fā)生CVD風險的可行性，為該人群CVD的早期預(yù)防與控制提供理論依據(jù)和實踐建議。

1 對象與方法

1.1 研究對象

數(shù)據(jù)來源于2019年1月至12月在咸陽市中心醫(yī)院健康管理中心體檢的受檢者19 002例(年齡≥18歲)。排除酒精性脂肪肝、應(yīng)用乙胺碘呋酮或糖皮質(zhì)激素等藥物、可導(dǎo)致脂肪肝的特定疾病(如基因3型丙型肝炎病毒感染、肝豆狀核變性、自身免疫性肝炎等)及資料不完整者3 236例。最終納入人群為15 766例。納入人群和排除人群在性別和年齡上略有差異，納入人群平均年齡(46.39±12.68)歲小于排除人群(58.42±11.71)歲，納入人群男性比例(61.39%)略低于排除人群(78.80%)。本研究通過咸陽市中心醫(yī)院倫理委員會審批，(倫)審編號為2022-IRB-17號。

1.2 研究方法

采集受檢者基本信息(年齡、性別、既往病史、過量飲酒史、吸煙史)，測量血壓、身高、體質(zhì)量，檢測空腹血糖、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、肌酐、尿素氮、尿酸等指標。應(yīng)用B型超聲診斷脂肪肝。過量飲酒史指過去12個月每周飲用乙醇或酒精男性≥210 g，女性≥140 g。

1.3 研究指標

1.3.1 非酒精性脂肪性肝病診斷標準

采用《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018年更新版)》中NAFLD的診斷標準[7]：有彌漫性肝細胞脂肪變的影像學(xué)或組織學(xué)證據(jù)，無過量飲酒等可以導(dǎo)致肝脂肪變的其他病因。脂肪肝B型超聲影像學(xué)標準：肝臟前場回聲增強(“明亮肝”)、遠場回聲衰減以及肝內(nèi)管道結(jié)構(gòu)顯示不清楚等特征。

1.3.2 心血管疾病發(fā)病風險評估

采用《中國心血管病預(yù)防指南(2017)》給出的適合中國人群動脈硬化性心血管病(atherosclerotic cardiovascular diseases，ASCVD)的10年發(fā)病風險評估方案及評估工具[6]。在對個體進行風險評估時，已被確診為ASCVD者(包括急性心肌梗死、冠心病、急性缺血性卒中、有癥狀的周圍動脈疾病)直接列為極高危人群；已確診糖尿病患者(年齡≥40歲)或單個危險因素水平極高者[LDL-C≥4.9 mmol/L或TC≥7.2 mmol/L、3級高血壓者、重度吸煙者(≥30支/d)]列為高危人群。將血壓、血清膽固醇LDL-C或TC水平作為危險分層的參數(shù)，對剩余人群進一步評估其未來10年ASCVD的發(fā)病風險，共計21種組合。其中血壓分為有高血壓和無高血壓，血清膽固醇水平分為3類：3.1 mmol/L≤TC<4.1 mmol/L或1.8 mmol/L≤LDL-C<2.6 mmol/L；4.1 mmol/L≤TC<5.2 mmol/L或2.6 mmol/L≤LDL-C<3.4 mmol/L；5.2 mmol/L≤TC<7.2 mmol/L或3.4 mmol/L≤LDL-C<4.9 mmol/L。

1.3.3 高血壓判定標準

有高血壓病史或安靜狀態(tài)下，收縮壓≥140 mmHg(18.6 kPa)和/或舒張壓≥90 mmHg(12.0 kPa)。

1.3.4 糖尿病判定標準

有糖尿病史或空腹血糖水平≥7.0 mmol/L。

1.3.5 超重或肥胖判定標準

BMI≥28 kg/m2為肥胖，24 kg/m2≤BMI<28 kg/m2為超重。

1.3.6 血脂異常判定標準

TC≥3.1 mmol/L和(或)LDL-C≥1.8 mmol/L。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 基本特征

本研究共納入研究對象15 766人，男性9 734人，占總?cè)藬?shù)的61.7%，女性6 032人，占總?cè)藬?shù)的38.3%，男性平均年齡(46.90±12.57)歲，女性平均年齡(46.19±13.08)歲。高血壓患病率28.5%，糖尿病患病率7.1%。

2.2 NAFLD的分布特點

本研究中NAFLD人群共6 043例，NAFLD總患病率38.3%。其中男性患病率(43.8%)高于女性(29.6%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=320.85，P<0.001)。NAFLD的患病率存在年齡差異(χ2=272.57，P<0.001)。NAFLD組年齡、BMI、血壓、TG、TC、LDL-C、空腹血糖、尿酸、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、肌酐、尿素氮、高血壓患病率和糖尿病患病率均高于非NAFLD組，HDL-C低于非NAFLD組(P<0.05)。見表1。

表1 NAFLD與非NAFLD體檢人群的基本特征

2.3 研究對象未來10年ASCVD發(fā)病風險

未來10年ASCVD發(fā)病風險低危人群占70.3%，中危占13.4%，高危占14.3%，極高危占2.0%。男性ASCVD風險整體高于女性，且未來10年ASCVD發(fā)病風險存在年齡差異，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。在單因素分析中，高血壓、糖尿病、NAFLD、超重或肥胖、血脂異常和吸煙與未來10年ASCVD發(fā)病風險相關(guān)(P<0.05)。見表2。

表2 體檢人群未來10年ASCVD發(fā)病風險評估等級分布

2.4 NAFLD與未來10年ASCVD發(fā)病風險的關(guān)系

模型1顯示，與非NAFLD人群相比，NAFLD人群未來10年ASCVD發(fā)病風險增高，OR值為2.36(95%CI：2.20～2.53)。模型2中，在控制年齡、性別混雜因素后，NAFLD與未來10年ASCVD發(fā)病風險獨立相關(guān)，NAFLD對應(yīng)的OR值為2.74(95%CI：2.53～2.98)。模型3中，將年齡、性別、高血壓、糖尿病、血脂異常、超重或肥胖、吸煙作為混雜因素，NAFLD與未來10年ASCVD發(fā)病風險仍獨立相關(guān)，NAFLD對應(yīng)的OR值為1.31(95%CI：1.12～1.52)，說明NAFLD使未來10年ASCVD發(fā)病風險增高。將總?cè)巳喊凑招詣e分層，男性人群在模型1、模型2、模型3中NAFLD對應(yīng)的OR值分別為2.01(95%CI：1.85～2.18)、2.72(95%CI：2.48～2.99)、1.35(95%CI：1.12～1.61)，提示男性人群中NAFLD與未來10年ASCVD發(fā)病風險獨立相關(guān)。控制了可能的混雜因素后，在女性人群中尚未發(fā)現(xiàn)NAFLD與未來10年ASCVD發(fā)病風險的關(guān)聯(lián)性(OR=1.20，95%CI：0.86～1.68)。見表3。

表3 體檢人群NAFLD與未來10年ASCVD發(fā)病風險的關(guān)系

鑒于極高危人群是已經(jīng)確診的ASCVD者，為了更好地分析NAFLD與未來10年ASCVD發(fā)病風險的關(guān)系，將極高危人群排除后進一步分析顯示，2者關(guān)系仍保持不變。見表4。

表4 體檢人群NAFLD與未來10年ASCVD發(fā)病風險的關(guān)系(排除極高危人群)

3 討論

中國NAFLD的患病率為15.0%～54.3%[8-10]，本研究中NAFLD患病率為38.3%，處于全國中等水平。其中男性患病率高于女性，NAFLD組年齡、BMI、血壓、TG、TC、LDL-C、空腹血糖、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶等均高于非NAFLD組，這與林蘇蘭等[9]的研究結(jié)果一致，而且本研究也發(fā)現(xiàn)NAFLD與代謝綜合征和其組成成分相關(guān)，有國際專家小組建議將NAFLD命名為代謝功能障礙相關(guān)性脂肪性肝病(MAFLD)[11]。本研究中估計的未來10年ASCVD發(fā)病風險高危和極高危者占16.4%，與其他采用相同CVD發(fā)病風險評估工具的人群比較也處于中等水平[12-14]。

NAFLD和CVD之間存在關(guān)聯(lián)[1-2,15]，其潛在聯(lián)系機制非常復(fù)雜，NAFLD可能通過全身炎癥、內(nèi)皮功能障礙、胰島素抵抗、氧化應(yīng)激、脂質(zhì)代謝失調(diào)和不穩(wěn)定斑塊形成等多個途徑，促進動脈粥樣硬化、心肌病和心律失常的發(fā)生，進而導(dǎo)致心血管疾病的發(fā)生和致死[16-17]。一項NAFLD患者33年的隨訪研究中指出，43%的NAFLD患者死于CVD，其次是非胃腸道惡性腫瘤(19%)，而肝癌、肝硬化等與肝臟相關(guān)的疾病死亡率排第三(13%)[3]。

CVD風險評估和危險分層是預(yù)防和控制CVD的必要前提，在臨床和CVD防治中發(fā)揮了重要的指導(dǎo)作用[6]。Jasson等[18]指出，對NAFLD患者開展CVD風險篩查很有必要，有利于對NAFLD患者進行心血管疾病的早期預(yù)防和干預(yù)。Tamaki等[19]基于健康體檢人群，采用Framingham風險評分(FRS)進行CVD評估，表明肝纖維化和NAFLD獨立于已知的CVD風險疾病與CVD風險相關(guān)。本研究采用《中國心血管病預(yù)防指南(2017)》公布的適合我國人群的心血管疾病10年發(fā)病風險評估工具，這是目前我國最新的CVD風險篩查工具。單因素分析中，性別、年齡、糖尿病、超重或肥胖、高血壓、血脂異常和吸煙與未來10年ASCVD的發(fā)病風險相關(guān)。在控制這些混雜因素后，NAFLD與未來10年ASCVD發(fā)病風險仍獨立關(guān)聯(lián)，說明在不依賴于CVD風險已知疾病(高血壓、糖尿病、血脂異常)的情況下，NAFLD可以增加未來10年ASCVD的發(fā)病風險，與Tamaki等的研究結(jié)果相似。進一步按性別分層后發(fā)現(xiàn)，男性NAFLD與未來10年ASCVD發(fā)病風險存在獨立關(guān)聯(lián)，但在女性人群中沒有觀察到這種關(guān)聯(lián)，這可能是由于男性NAFLD患病率高于女性，男性可能在胰島素抵抗、脂代謝失調(diào)、不穩(wěn)定斑塊形成等NAFLD引發(fā)CVD的病因上與CVD關(guān)系更密切導(dǎo)致。因此，對于NAFLD體檢人群，尤其是男性，有必要同時進行CVD風險篩查。NAFLD的防治基礎(chǔ)是改變生活方式，例如減肥、合理膳食和增加體力活動[17]。雖然目前還沒有針對NAFLD的特效藥，但通過使用他汀類藥物、降壓藥(如ACE抑制劑和血管緊張素受體阻滯劑)來治療相伴隨的CVD危險因素，可以降低和控制CVD的發(fā)病風險[20]。

本研究仍存在一些局限性。首先，這是一項現(xiàn)況調(diào)查研究，目前只提示NAFLD和CVD風險之間存在顯著關(guān)聯(lián)，尚無法進行2者的因果關(guān)系推斷。其次，本研究納入人群較為年輕，男性較少，可能會低估2者的關(guān)系。第三，本研究對象為體檢人群，可能不同于一般的自然人群，故結(jié)果可能只適用于體檢人群，同時本研究為單中心研究，可能影響了樣本的代表性。此外，由于體檢人群的一些社會人口基本特征信息不完整，可能存在未知混雜因素引起的偏倚。然而，通常大部分NAFLD患者沒有臨床癥狀，多是在體檢過程中診斷發(fā)現(xiàn)，因此，本研究對于評估該人群中NAFLD患者未來10年CVD發(fā)病風險具有一定的參考價值。為了進一步加強NAFLD和CVD風險的因果關(guān)系探索，有必要開展更為深入的隊列研究。

總之，本研究提示NAFLD與其未來10年ASCVD發(fā)病風險可能存在獨立關(guān)聯(lián)，建議對NAFLD體檢人群，尤其是男性，進行心血管疾病風險篩查，對心血管疾病高危人群采取針對性的干預(yù)措施，以達到早期預(yù)防和控制心血管疾病的目的。