吳永芳 王運(yùn)成 陸美林 熊庭鋒

(1 百色市人民醫(yī)院整形美容外科，廣西百色市 533000；2 九江學(xué)院附屬醫(yī)院整形美容科，江西省九江市 332000)

【提要】 作為硬化劑的聚多卡醇(POL)在西方國(guó)家已廣泛應(yīng)用于血管瘤(HM)及靜脈畸形(VM)的治療，具有較高的安全性和有效性；而聚桂醇是我國(guó)國(guó)產(chǎn)化的POL，多年來(lái)應(yīng)用于治療HM及VM，取得了顯著的療效。本文探討聚桂醇作為硬化劑局部治療HM及VM及其在臨床應(yīng)用中的研究進(jìn)展,以及聚桂醇在硬化療法中的作用機(jī)制、安全性及有效性。

硬化療法具有微創(chuàng)、低毒、低過(guò)敏反應(yīng)、高效、使用方便等優(yōu)點(diǎn)，在治療血管瘤(hemangioma,HM) 和靜脈畸形(venous malformation，VM)中得到了廣泛的應(yīng)用[1-2]。聚多卡醇(polidocanol，POL)是目前西方國(guó)家應(yīng)用最廣泛的硬化劑,適用于靜脈曲張、血管畸形、HM、內(nèi)痔、囊性疾病等[3]。其作用機(jī)制是通過(guò)直接向血管內(nèi)注射液體或泡沫劑以刺激內(nèi)皮細(xì)胞而損傷靶血管，進(jìn)而刺激跨壁血管壁，形成局部血栓，使受損的靜脈最終轉(zhuǎn)化為纖維束，達(dá)到不再通暢的目的[4]。盡管POL作為硬化劑具有非常好的安全性和有效性，但因價(jià)格昂貴而無(wú)法在國(guó)內(nèi)基層醫(yī)院廣泛使用。2008年10月國(guó)產(chǎn)硬化劑1%聚桂醇作為國(guó)家專利新藥正式面市[3，5]，其主要化學(xué)成分和藥理作用與1%POL接近[5-6]，且價(jià)格僅為進(jìn)口藥物的 20%，有利于在國(guó)內(nèi)基層醫(yī)院推廣使用?，F(xiàn)就聚桂醇治療體表HM及VM的應(yīng)用研究進(jìn)展綜述如下。

1 體表血管瘤、靜脈畸形的分類

HM過(guò)去常是多種血管性疾病的統(tǒng)稱，而更細(xì)化的分類方法可參考國(guó)際脈管異常研究協(xié)會(huì)于2018年發(fā)布的最新脈管異常的分類方法[7-8]。脈管異常是一種血管或者淋巴管病變的疾病，可見于兒童和成人，其分類如下： (1)血管畸形，包括毛細(xì)血管畸形、淋巴管畸形(lymphatic malformation，LM)、VM、動(dòng)靜脈畸形(arteriovenous malformation，AVM)；(2)血管腫瘤，包括良性腫瘤、局部侵襲性腫瘤和惡性腫瘤[7]。根據(jù)血流動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，血管畸形可分為低流速型的毛細(xì)血管畸形、LM、VM和高流速型的AVM。高流速型的血管畸形一般可進(jìn)行栓塞療法或手術(shù)治療，而HM及低流速的血管畸形一般采用硬化療法或手術(shù)切除，因此對(duì)脈管異常進(jìn)行準(zhǔn)確分類有助于指導(dǎo)臨床治療。

HM是一種以內(nèi)皮細(xì)胞異常增殖為特征的良性血管腫瘤，常見于嬰幼兒。在文獻(xiàn)病例報(bào)告中HM可以發(fā)生在身體的所有區(qū)域，但最常見的是發(fā)生于頭頸部，其次是軀干和四肢[9]。其顏色常與組織侵入的位置和深度有關(guān)，呈現(xiàn)紅色或紫色等。外觀上可以表現(xiàn)為扁平或隆起的病變，表面光滑或結(jié)節(jié)狀，邊緣常清晰且觸診時(shí)質(zhì)地柔軟[10]。VM是因靜脈網(wǎng)絡(luò)發(fā)育異常，導(dǎo)致壁薄、擴(kuò)張障礙和功能失調(diào)的血管形成。這些異常的靜脈由扁平的內(nèi)皮襯里組成，周圍是稀疏、分布不規(guī)則的血管平滑肌細(xì)胞，是先天性血管畸形最常見的類型[11-12]。VM常在患者出生時(shí)就存在，但并不是所有的VM都會(huì)被及時(shí)發(fā)現(xiàn)。一些VM生長(zhǎng)緩慢，位置較深，在兒童、青少年或成年早期并無(wú)癥狀。隨著發(fā)育成長(zhǎng)VM緩慢擴(kuò)張，當(dāng)出現(xiàn)創(chuàng)傷、干預(yù)、感染或激素波動(dòng)(青春期或懷孕)時(shí)可加劇VM的進(jìn)展，病情反復(fù)或慢性疼痛、腫脹通常是其主要的臨床表現(xiàn)[13]。

2 體表血管瘤、靜脈畸形的硬化療法

對(duì)HM和VM的治療有多種方法，如放射治療、冷凍治療、激光治療、手術(shù)切除和硬化治療[14-15]。其中硬化療法是一種局部治療方法，具有快速、精準(zhǔn)、安全的特點(diǎn)，為不需要長(zhǎng)期用藥的靶向治療，并已經(jīng)廣泛用于治療HM或VM[14，16-17]。

硬化劑主要是通過(guò)不同方式造成血管內(nèi)皮損傷進(jìn)而引起血栓形成，最終達(dá)到血管硬化的目的。目前有許多不同的硬化劑，包括醇類(如100%乙醇)、洗滌劑[十四烷基硫酸鈉(sodium tetradecyl sulfate, STS)]、 POL和油酸乙醇胺(ethanolamine oleate，EO)、抗腫瘤藥物(如博來(lái)霉素、平陽(yáng)霉素)[18]等已在臨床上廣泛使用。如無(wú)水乙醇曾經(jīng)是硬化治療最常用的硬化劑，緩解率在75%～96%且復(fù)發(fā)率最低，可導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞膜蛋白立即變性，使內(nèi)皮細(xì)胞脫落，迅速形成血栓，隨后導(dǎo)致纖維化[19]。STS通過(guò)干擾細(xì)胞表面脂質(zhì)使內(nèi)皮細(xì)胞損傷，導(dǎo)致血栓形成和纖維化，STS通常用于治療腿部的小靜脈曲張，以及VM和LM[18]。博來(lái)霉素對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的 DNA 合成造成損壞，減少血管腔數(shù)量，增厚管腔壁，達(dá)到管腔狹窄及堵塞的目的[15]。EO是一種不飽和脂肪酸，作為硬化劑時(shí)，該藥物主要刺激內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)膜產(chǎn)生無(wú)菌性炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致血管壁纖維化或致靜脈阻塞[20]。

POL是一種合成的脂肪醇，由95%的羥基聚氧十二烷和5%的乙醇組成[21]，于1931年首次被開發(fā)出來(lái)，最初用作局部麻醉劑，后發(fā)現(xiàn)其可用于硬化療法治療HM。POL是一種非離子洗滌劑，通過(guò)細(xì)胞膜的吸收使內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)膜溶解[4]。其作用機(jī)制可能與細(xì)胞鈣信號(hào)通路和一氧化氮激活引起的細(xì)胞損傷有關(guān)，致使血管內(nèi)皮損傷進(jìn)而引起血栓形成，然后產(chǎn)生炎性病變和組織纖維化，導(dǎo)致病理血管永久閉塞，從而達(dá)到硬化的目的[22]。聚桂醇則是國(guó)產(chǎn)化的POL。

3 聚桂醇治療血管瘤、血管畸形

POL和STS是世界范圍內(nèi)應(yīng)用最廣泛的兩種硬化劑, 因價(jià)格昂貴在國(guó)內(nèi)難以廣泛使用[3]。與POL相似的國(guó)產(chǎn)硬化劑聚桂醇是我國(guó)于1993年自主研究的“1%乙氧硬化醇”，隨后定名為“聚桂醇”。其成分是以羥基聚乙氧基十二烷和乙醇為主的混合物, 二者的體積比為19 ∶1[3，5]。羥基聚乙氧基十二烷是一種具有表面活性的化合物, 具有很強(qiáng)的起泡性,而乙醇的乳化作用能夠減少其泡沫的產(chǎn)生[23]。聚桂醇由于屬于醚類，具有麻醉功效，因而在硬化治療時(shí)患者的耐受性好，注射后無(wú)痛感[24]。

聚桂醇的使用方法包括原液的直接注射和泡沫化后的注射治療。與原液相比，泡沫化的硬化劑具有用量更少、作用時(shí)間長(zhǎng)、效果更好等特點(diǎn)[25]。泡沫化硬化劑的穩(wěn)定性影響著治療效果，有研究顯示液體與氣體比值、溫度等都對(duì)硬化劑的穩(wěn)定性有影響[26]，加入少量玻璃酸鈉注射液能夠提高泡沫的穩(wěn)定性和維持時(shí)間。一般聚桂醇泡沫化的方法是將原液和空氣按比例進(jìn)行混合后形成氣體和液體的混合泡沫，處理方式常見的有Monfreux法、Tessari法和Tessari/DSS法。其中Monfreux法已經(jīng)較為少用，可能與其穩(wěn)定性較差、治愈率相對(duì)較低有關(guān)。Tessari法則具有更好的穩(wěn)定性，而Tessari/DSS法是以Tessari基本方法為基礎(chǔ)的處理方式[25，27-28]。

聚桂醇作為硬化劑治療HM具有較高的有效性和安全性。邴海峰[29]采用聚桂醇局部注射治療HM的有效率達(dá)82.5%，顯著高于對(duì)照組采用口服普萘洛爾治療的有效率。徐慧高等[30]對(duì)60例面部HM患兒使用聚桂醇治療,有效率高達(dá) 90%, 并且無(wú)并發(fā)癥發(fā)生, 安全性較高, 且隨訪 3 個(gè)月無(wú)一例復(fù)發(fā)。丁瑞娟等[31]采用聚桂醇局部注射的方法治療31例小兒HM，顯效為48.4%、好轉(zhuǎn)為45.2%、無(wú)效為6.5%，總有效率為93.5%，治療后HM面積明顯縮小。

聚桂醇作為硬化劑治療VM也具有較高的有效性和安全性。張奇等[32]采用聚桂醇泡沫注射治療VM取得較好的治療效果，在與平陽(yáng)霉素治療的對(duì)比中發(fā)現(xiàn)，使用聚桂醇組患者的治療效果顯著高于平陽(yáng)霉素組，其有效率高達(dá)97.87%。李國(guó)文等[33]運(yùn)用聚桂醇泡沫硬化劑治療35例VM患者的隨訪結(jié)果顯示，低流速型的25例患者均得到有效治療，其有效率顯著高于高流速型患者，且并無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生。許嘉川等[34]行經(jīng)皮聚桂醇泡沫硬化劑注射治療 21例淺表AVM患者共71次，每例2～5次，平均 3.4次，結(jié)果2例治愈、18例好轉(zhuǎn)、1例無(wú)效，總有效率為95.2%。1例患者出現(xiàn)術(shù)后疼痛，1個(gè)月后自行緩解，21例患者注射治療后均無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生。

聚桂醇聯(lián)合激光和藥物綜合治療HM或VM患者也具有較好的效果。封志強(qiáng)等[35]聯(lián)合長(zhǎng)脈沖1 064 nm Nd ∶YAG激光治療嬰幼兒混合型HM，結(jié)果顯示聯(lián)合治療可取得較好的效果，提高了單用激光的治療有效率。傅榮華等[15]用聚桂醇聯(lián)合博來(lái)霉素、普萘洛爾治療60例嬰幼兒HM，可以明顯減少博來(lái)霉素累積用藥劑量,從而有效地降低博來(lái)霉素的毒副作用, 尤其是降低其肺纖維化的風(fēng)險(xiǎn)；而口服普萘洛爾可以通過(guò)細(xì)胞介導(dǎo)的信號(hào)分子,導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞凋亡進(jìn)而抑制瘤體增殖,這與硬化劑直接導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷的機(jī)制截然不同,提升了HM的治療效果。張文顯等[36]聯(lián)合應(yīng)用無(wú)水乙醇、聚桂醇泡沫硬化、平陽(yáng)霉素、彈力繃帶治療VM，降低了單用一種藥物的劑量，相對(duì)地降低了不良反應(yīng)的發(fā)生率，而彈力繃帶加壓可促進(jìn)病灶纖維粘連，從而達(dá)到治療的效果，進(jìn)而能提高總體的治療效率。

盡管正確地進(jìn)行聚桂醇局部注射具有較高的安全性，但其可能引起的并發(fā)癥如疼痛、腫脹、血腫、破潰、繼發(fā)感染、壞死、瘺管形成以及色素沉著等仍然不可忽視。此外，于超聲引導(dǎo)下聚桂醇泡沫硬化治療有利于HM或VM的癥狀改善，并可有效減少并發(fā)癥的發(fā)生[37-38]，應(yīng)當(dāng)積極深入地探討更安全的注射方法以發(fā)揮聚桂醇的靶向治療效果，預(yù)防和及時(shí)地處理不良反應(yīng)，以保障治療安全。