0 引言

慢性肝病可引起全身多系統(tǒng)損害,肝性骨病是其并發(fā)癥之一.肝性骨病表現(xiàn)為骨軟化癥和骨質(zhì)疏松癥,骨軟化癥在慢性肝病中相對(duì)少見,骨質(zhì)疏松癥是肝性骨病最常見的表現(xiàn)形式.以往研究表明,肝功能不全引起的骨質(zhì)疏松通常發(fā)生于終末期患者,最常見于原發(fā)性膽汁性肝硬化,也可見于酒精性肝硬化和病毒性肝炎肝硬化等慢性肝臟病.其中,病毒性肝炎肝硬化在我國(guó)尤為多見,其繼發(fā)的骨質(zhì)疏松癥發(fā)病率約為10%-60%

.但近年來(lái),隨著研究的不斷深入,我們發(fā)現(xiàn)非肝硬化期的慢性病毒性肝炎也可作為獨(dú)立危險(xiǎn)因素增加骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生率.本文就慢性病毒性肝炎,包括乙型病毒性肝炎和丙型病毒性肝炎并發(fā)骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)、發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、診斷和治療等方面的相關(guān)研究進(jìn)行綜述.

1 骨質(zhì)疏松癥的概述

1.1 定義及臨床表現(xiàn) 骨質(zhì)疏松癥是以骨強(qiáng)度下降和骨折風(fēng)險(xiǎn)增加為特征的骨骼疾病.世界衛(wèi)生組織(World Health Organization,WHO)將骨質(zhì)疏松癥定義為以骨密度(bone mineral density,BMD)降低為特征的全身性骨骼疾病,分為原發(fā)性和繼發(fā)性.繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥被定義為由任何影響骨代謝的疾病和/或藥物及其他明確病因?qū)е碌墓琴|(zhì)疏松,臨床表現(xiàn)為疼痛、脊柱變形和骨折風(fēng)險(xiǎn)等.疼痛主要表現(xiàn)為腰背酸痛或全身疼痛,負(fù)荷增加時(shí)疼痛加重或活動(dòng)受限,因椎體壓縮性骨折,可出現(xiàn)身高變矮或駝背等脊柱畸形.骨質(zhì)疏松還會(huì)對(duì)患者的心理狀態(tài)產(chǎn)生一定的影響,表現(xiàn)為恐懼、焦慮、抑郁、自信心喪失等.病情進(jìn)展則可能發(fā)生脆性骨折

.骨質(zhì)疏松性骨折好發(fā)于椎骨,其次是髖部、橈骨遠(yuǎn)端和肱骨近端.

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 骨質(zhì)疏松癥的診斷主要基于BMD的測(cè)定和脆性骨折的發(fā)生.目前最常用的BMD測(cè)量方法是雙能X線吸收法(dual-energy X-ray absorptiometry,DXA),主要測(cè)量部位是中軸骨,包括腰椎和股骨近端,也可測(cè)量前臂遠(yuǎn)端和肱骨近端.中國(guó)《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥防治指南》(2017版)

指出,對(duì)于絕經(jīng)后女性、50歲及以上男性的判定標(biāo)準(zhǔn)以T值劃分(見表1);對(duì)于兒童、絕經(jīng)前女性和50歲以下男性,其BMD水平的判斷建議用Z值[(BMD測(cè)定值-同種族同性別同齡人BMD均值)/同種族同性別同齡人BMD標(biāo)準(zhǔn)差]表示,Z＜-2為“低于同年齡段預(yù)期范圍”或低骨量.美國(guó)AACE2020年更新的骨質(zhì)疏松診療指南則弱化了T值的診斷,強(qiáng)調(diào)在排除其他代謝性骨病的情況下出現(xiàn)脆性骨折,甚至BMD T值正常也可診斷;患者根據(jù)T值≤-2.5診斷為骨質(zhì)疏松癥時(shí),即使后續(xù)檢查T值高于-2.5,仍不改變骨質(zhì)疏松診斷;患者T值在-2.5至-1.0之間時(shí),采用FRAX

評(píng)估后結(jié)果為骨折風(fēng)險(xiǎn)增高時(shí)(高于本國(guó)家特異性閾值)也可以診斷為骨質(zhì)疏松癥

.

1.3 骨質(zhì)疏松癥風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的輔助工具 用于初步篩查骨質(zhì)疏松的輔助診斷工具包括《原發(fā)發(fā)性骨質(zhì)疏松癥防治指南》(2017版)推薦的國(guó)際骨質(zhì)疏松基金會(huì)(international osteoporosis foundation,IOF)骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)一分鐘測(cè)試題以及亞洲人骨質(zhì)疏松自我篩查工具(osteoporosis self-assessment tool for Asians,OSTA),另外,骨小梁評(píng)分(trabecular bone score,TBS)可作為BMD和FRAX的輔助診斷工具,也可作為骨折風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子

2 非肝硬化期慢性病毒性肝炎合并骨質(zhì)疏松癥的危險(xiǎn)因素

2.1 肝炎病毒感染 肝硬化合并骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較明確,《肝硬化防治指南》已將肝性骨病列為肝硬化的并發(fā)癥之一

.而目前關(guān)于未進(jìn)展至肝硬化期的慢性病毒性肝炎并發(fā)骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)的研究較少,且結(jié)論不一致.大部分研究表明,在非肝硬化期的慢性乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染人群中,骨質(zhì)疏松的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較無(wú)HBV感染人群有增加.Chen等人

將臺(tái)灣的健康保險(xiǎn)數(shù)據(jù)庫(kù)中符合條件的180730例樣本納入一項(xiàng)研究,觀察時(shí)間為11年,他們發(fā)現(xiàn),在調(diào)整年齡、性別、藥物、共病如糖尿病、高血壓、高脂血癥、肝硬化等危險(xiǎn)因素后,HBV感染患者患骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)是對(duì)照組的1.13倍,盡管和其他危險(xiǎn)因素相比,HBV感染對(duì)骨質(zhì)疏松的影響較小.韓國(guó)的Baeg等人

比較了423例HBsAg(+)患者及10883例HBsAg(-)受試者的BMD,在男性群體中觀察到HBsAg(+)組BMD低于HBsAg(-)組.一項(xiàng)薈萃分析證明,與健康對(duì)照組相比,HBV感染者的BMD顯著降低(標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差:-0.63,95%CI:-0.86至-0.41,

＜0.05),但此薈萃分析所納入的文獻(xiàn)質(zhì)量較低

.土耳其的一項(xiàng)小樣本量研究顯示非肝硬化期的慢性乙型病毒性肝炎并不是骨質(zhì)疏松的顯著危險(xiǎn)因素,但由于其BMD采集部位是非優(yōu)勢(shì)手的2、3、4指近節(jié)指骨,而非最易發(fā)生骨質(zhì)疏松的中軸骨,這可能會(huì)造成假陰性結(jié)果

.

關(guān)于非肝硬化期丙型肝炎合并骨質(zhì)疏松癥風(fēng)險(xiǎn)的研究較乙型肝炎多,大多數(shù)已得出肯定的結(jié)論.Chen等人

開展的另一項(xiàng)非肝硬化期的丙肝病毒(hepatitis C virus,HCV)感染和骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)的研究納入了51535名觀察者,發(fā)現(xiàn)在調(diào)整年齡、性別、合并癥等危險(xiǎn)因素后,HCV暴露組患骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于對(duì)照組,前者是后者的1.38倍,但相比于高血壓、糖尿病、心衰等危險(xiǎn)因素,HCV感染對(duì)骨質(zhì)疏松的影響較小.西班牙一項(xiàng)包含了113名非肝硬化的初治慢性HCV感染者的研究,通過(guò)測(cè)量受試者的椎骨、股骨頸和髖骨的BMD,發(fā)現(xiàn)他們的BMD較正常下降,與對(duì)照組的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義.這種BMD下降在絕經(jīng)后婦女慢性HCV感染者中尤為顯著

.美國(guó)的一項(xiàng)薈萃分析納入了四個(gè)高質(zhì)量研究,評(píng)估慢性HCV感染與骨質(zhì)疏松的關(guān)系,結(jié)果發(fā)現(xiàn),與未感染HCV的患者相比,感染HCV的患者患骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險(xiǎn)更高,大約增加5%的風(fēng)險(xiǎn)

.Bedimo等人

在研究人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)/HCV對(duì)骨微結(jié)構(gòu)和骨折風(fēng)險(xiǎn)的影響時(shí),將受試者分為4組,即病毒學(xué)抑制的HIV感染者、未經(jīng)治療的HCV感染者、HIV/HCV共感染者和未感染對(duì)照者,他們觀察到,HCV與有害的骨微結(jié)構(gòu)改變有關(guān),表現(xiàn)為只有HCV感染與骨小梁分?jǐn)?shù)(trabecular bone score,TBS)降低相關(guān).在這之前,他們發(fā)現(xiàn)HCV可以獨(dú)立降低BMD

.目前對(duì)非肝硬化期慢性病毒性肝炎合并骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病率沒(méi)有明確的論述,綜合多項(xiàng)研究,可得知其大致患病率為5%-36%

.

從更大范圍來(lái)看，對(duì)企業(yè)納稅實(shí)務(wù)教學(xué)的研究相對(duì)豐富些。王艷利等[8]通過(guò)創(chuàng)新教學(xué)理念、優(yōu)化教學(xué)內(nèi)容、更新教學(xué)方法、完善實(shí)踐教學(xué)體系、注重“雙師型”教師的培養(yǎng)等措施，提高《納稅實(shí)務(wù)》課程教學(xué)質(zhì)量，滿足人才培育要求。苗艷芳[9]從行動(dòng)導(dǎo)向教學(xué)模式在企業(yè)納稅課程應(yīng)用的角度進(jìn)行了研究。黃瑩[10]探究了高職院校納稅實(shí)務(wù)課程如何采用一體化教學(xué)教學(xué)的問(wèn)題。此外，還有一些學(xué)者從基于崗位職業(yè)能力需要、創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)導(dǎo)向等方面對(duì)《企業(yè)納稅實(shí)務(wù)》的教學(xué)改革進(jìn)行了研究和分析，如譚卓英[11]、張小玲[12]等。

2.2 其他危險(xiǎn)因素 除乙肝病毒、丙肝病毒自身外,慢性病毒性肝炎合并骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)因素還包括高齡、女性、不良生活方式如吸煙酗酒、長(zhǎng)期應(yīng)用抗病毒藥物和糖皮質(zhì)激素等影響骨代謝藥物、營(yíng)養(yǎng)不良/低體質(zhì)指數(shù)等.此外,隨肝病嚴(yán)重程度的增加,合并骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)也在增加.

G345線因舟曲縣南峪鄉(xiāng)江頂崖地質(zhì)災(zāi)害造成公路中斷，經(jīng)舟曲縣南峪鄉(xiāng)江頂崖地質(zhì)災(zāi)害防汛搶險(xiǎn)前線指揮部批準(zhǔn)，按交通保障組安排，甘南公路管理局通過(guò)科學(xué)調(diào)度，合理安排人員、機(jī)械，持續(xù)作戰(zhàn)，于8月3日上午8時(shí)打通穿越江頂崖滑坡體臨時(shí)便道，為搶險(xiǎn)救災(zāi)車輛及部分社會(huì)車輛提供快速通道。

3 非肝硬化期慢性病毒性肝炎并發(fā)骨質(zhì)疏松癥的機(jī)制

骨質(zhì)疏松癥發(fā)生的病理生理學(xué)基礎(chǔ)包括骨形成的減少和骨吸收的增加.肝硬化合并骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病機(jī)制包括:胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(insulin-like growth factor-1,IGF-1)水平低;維生素D和鈣缺乏;核因子-κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB)受體活化因子配體(receptor activator of nuclear factor-κB ligand,RANKL)/核因子-κB受體活化因子(receptor activator of nuclear factor-κB,RANK)/骨保護(hù)素(osteoprotegerin,OPG)比值增高;細(xì)胞因子水平變化;高膽紅素;雌激素缺乏;甲狀旁腺素(parathyroid hormone,PTH)減少;性腺功能減退;腸道微生物群失調(diào)

等.而非肝硬化期的慢性病毒性肝炎合并骨質(zhì)疏松癥的機(jī)制較之又有不同.以上有些因素只有肝病進(jìn)展至肝硬化階段才出現(xiàn),而有些因素在病毒性肝炎的階段即作為骨質(zhì)疏松癥的致病因素發(fā)揮作用.

3.1 維生素D和鈣缺乏 維生素D的活化形式1,25-(OH)

-D

促進(jìn)鈣在胃腸道的吸收,在肝硬化患者中,維生素D 25位羥化障礙,1,25-(OH)

-D

合成減少,不僅會(huì)導(dǎo)致骨形成減少,還會(huì)引起繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn),從而促進(jìn)骨轉(zhuǎn)換,使BMD下降.多項(xiàng)研究的結(jié)果顯示在慢性病毒性肝炎早期即存在維生素D減少.Lange等人

發(fā)現(xiàn),沒(méi)有纖維化和輕微纖維化的HCV感染患者的維生素D缺乏的發(fā)生率均高于健康對(duì)照組.崔等人將慢性HBV感染者分為慢性乙型病毒性肝炎、肝硬化以及肝癌患者,比較他們之間及與健康人群的血清25(OH)D水平差異,結(jié)果顯示各研究組的血清25(OH)D水平均較正常人降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

.同時(shí),有研究表明

,血清鈣水平與慢性乙型肝炎的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān).因此,肝炎病毒感染導(dǎo)致的維生素D和鈣缺乏可以視作非肝硬化期慢性病毒性肝炎合并骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病機(jī)制之一.

3.4 瘦素水平變化 瘦素(leptin,LP)與其受體結(jié)合后,通過(guò)不同的信號(hào)傳導(dǎo)途徑,直接作用于骨髓基質(zhì)細(xì)胞和成骨細(xì)胞,促進(jìn)骨代謝;通過(guò)作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng),抑制骨代謝.但其在非肝硬化期慢性病毒性肝炎中的表達(dá)目前還存在較大的爭(zhēng)議,有研究稱慢性肝病中的瘦素與健康對(duì)照組無(wú)差異

.然而在另一項(xiàng)研究中,在沒(méi)有明顯纖維化的慢性HBV感染者中,瘦素高于正常水平,與丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase,ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase,AST)正相關(guān)

.

3.6 IGF-1水平下降 胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(insulin-like growth factor-1,IGF-1)是主要在肝臟合成的成骨細(xì)胞刺激因子,促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖和分化,促進(jìn)骨形成.肝硬化時(shí),肝功能嚴(yán)重受損,IGF-1的合成減少,骨形成減少,BMD下降

.目前尚無(wú)可靠證據(jù)證明慢性病毒性肝炎早期IGF-1水平有變化.一項(xiàng)研究將受試者分為丙型肝炎病毒肝硬化組、非肝硬化期慢性HCV感染組以及健康對(duì)照組,分別檢測(cè)他們的血清IGF-1水平.結(jié)果顯示,肝硬化組IGF-1水平明顯低于非肝硬化組及健康對(duì)照組,而非肝硬化組與健康對(duì)照組卻無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異

.這表明,IGF-1在非肝硬化期慢性丙型肝炎感染中可能并無(wú)作用.但這項(xiàng)研究受限于小樣本量,而且并未顯示出IGF-1與BMD的關(guān)聯(lián).

3.2 RANKL/RANK/OPG比值增高 RANKL由成骨細(xì)胞分泌,可以結(jié)合破骨細(xì)胞前體細(xì)胞表面的RANK,激活破骨細(xì)胞,促進(jìn)骨吸收,同時(shí),由成骨細(xì)胞分泌的OPG可競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合RANK,對(duì)RANKL有拮抗作用,故RANKL/OPG的比值決定骨吸收的程度.張強(qiáng)等人比較了OPG/RANKL在非肝硬化期慢性乙肝患者、乙肝肝硬化患者以及健康人群中的水平,發(fā)現(xiàn)盡管乙肝肝硬化患者的OPG/RANKL水平明顯低于非肝硬化期慢性乙肝患者,但后者與健康人群的差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

.這表明,即便是未進(jìn)展至肝硬化的慢性乙型肝炎,低OPG/RANKL比值同樣可以通過(guò)促進(jìn)骨吸收調(diào)節(jié)骨代謝活動(dòng).類似的,來(lái)源于我國(guó)另外一項(xiàng)小樣本研究也將受試者分成了以上三組,即非肝硬化期慢性乙型肝炎患者、乙肝肝硬化患者以及健康人群,觀測(cè)了他們的血清OPG值,結(jié)果顯示,三組之間的OPG值差異都有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異.這進(jìn)一步說(shuō)明了OPG缺乏是非肝硬化期慢性乙肝合并骨質(zhì)疏松的發(fā)病機(jī)制之一.

目前臨床應(yīng)用最廣泛的抗骨質(zhì)疏松藥物是抑制骨吸收藥物,其中,雙膦酸鹽是一線藥物.通常首選使用具有較廣抗骨折譜的藥物,如阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉、唑來(lái)膦酸等

.在臨床應(yīng)用中要注意此類藥物的安全性,在慢性病毒性肝炎合并的骨質(zhì)疏松中,尤其要注意對(duì)消化系統(tǒng)的影響.口服雙膦酸鹽與胃腸道紊亂有關(guān),包括食管潰瘍、食管炎、惡心、嘔吐、腹瀉、消化不良及上消化道出血等表現(xiàn),一些氨基雙膦酸鹽如帕米膦酸鹽引起食管炎相對(duì)較少.關(guān)于雙膦酸鹽會(huì)否增加食管癌的風(fēng)險(xiǎn),Wright等人

的Meta分析并未給出肯定的結(jié)果,尚需進(jìn)一步研究.此外,靜脈注射唑來(lái)膦酸在臨床應(yīng)用中較少引起消化道癥狀,可能更適合慢性肝病患者,但在首次靜脈應(yīng)用唑來(lái)膦酸時(shí),應(yīng)特別注意其一過(guò)性流感樣癥狀

.

3.5 抗病毒藥物的影響 我國(guó)《慢性乙型肝炎防治指南》(2019版)提出,對(duì)于慢性乙型肝炎患者,若HBV DNA陽(yáng)性,且ALT持續(xù)異常,在排除其他原因?qū)е碌腁LT升高后,建議啟動(dòng)抗病毒治療.口服抗病毒藥物中,富馬酸替諾福韋酯(tenofovir disoproxil fumarate,TDF)和阿德福韋酯(adefovir dipivoxir,ADV)可能導(dǎo)致低磷性骨病.一項(xiàng)針對(duì)中國(guó)人群的研究表明,長(zhǎng)期低劑量(10 mg QD)口服ADV會(huì)導(dǎo)致Fanconi綜合征,繼而導(dǎo)致磷在腎小管的重吸收障礙,導(dǎo)致低磷性骨病

.Baranek等人

進(jìn)行的Meta分析結(jié)果表明,接受TDF治療的人群比未接受TDF治療的人群BMD下降幅度更大.所以,在非肝硬化期應(yīng)用核苷酸類抗病毒藥物(ADV、TDF)也是慢性病毒性肝炎患者發(fā)生骨代謝異常的機(jī)制之一.

3.3 細(xì)胞因子水平變化 HBV本身及其在體內(nèi)復(fù)制過(guò)程中產(chǎn)生的許多病毒抗原(如HBsAg、HBeAg)作用于免疫系統(tǒng),激發(fā)免疫應(yīng)答反應(yīng).免疫細(xì)胞分泌大量細(xì)胞因子[包括白介素(interleukin,IL)-1、IL-6、IL-7、IL-11、IL-13、IL-15、IL-17及腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)-α、TNF-β等],可以抑制成骨,同時(shí)促進(jìn)破骨細(xì)胞前體細(xì)胞分化,還可通過(guò)調(diào)節(jié)RANKL/RANK/OPG系統(tǒng),誘導(dǎo)RANKL表達(dá)繼而增強(qiáng)骨吸收,使BMD降低.其中,TNF-α還可直接作用于成骨細(xì)胞,抑制其分化并誘導(dǎo)其凋亡.Du等

在研究中發(fā)現(xiàn),與對(duì)照組相比,4個(gè)實(shí)驗(yàn)組(慢性乙型肝炎組/肝硬化組/原發(fā)性肝細(xì)胞癌組/肝衰竭組)血清中,IL-17的含量及mRNA水平均顯著升高,其中以肝硬化組最為明顯,其余三組無(wú)明顯差異.慢性乙型肝炎及肝硬化組病人肝組織中的IL-I7水平較乙型肝炎病毒攜帶者也升高,免疫組化的結(jié)果顯示IL-17的表達(dá)與肝臟纖維化及炎性反應(yīng)程度呈正相關(guān)

.一項(xiàng)試驗(yàn)按照HBVDNA載量將受試者分為4組,分別為低水平組、中水平組、高水平組和陰性組.分別檢測(cè)他們的IL-6、TNF-α水平,結(jié)果顯示,陰性組的IL-6、TNF-α最低,高水平組的IL-6、TNF-α水平高于其它三組

.此外,IL-6還可反映乙肝病情嚴(yán)重程度.這表示,細(xì)胞因子在非肝硬化期很可能對(duì)骨質(zhì)疏松的發(fā)生有一定的作用,但目前尚缺乏細(xì)胞因子在慢性病毒性肝炎中的水平變化對(duì)BMD影響的研究報(bào)道.

1、承保過(guò)程。承保過(guò)程即投保人在向保險(xiǎn)公司提出申請(qǐng)之后，保險(xiǎn)公司要根據(jù)投保人的具體情況以及判定是否符合我國(guó)相關(guān)法律法規(guī)的規(guī)定，作出是否接受申請(qǐng)的決定。例如，在人壽保險(xiǎn)中，如果投保人對(duì)自身身體的具體情況有所隱瞞，保險(xiǎn)公司很可能誤判而造成公司的財(cái)務(wù)損失。此外，我國(guó)保險(xiǎn)公司因?yàn)槠鸩捷^晚，在保險(xiǎn)條款的擬定上往往參照西方國(guó)家的類似案例，而各國(guó)的國(guó)家政策以及經(jīng)濟(jì)大環(huán)境、國(guó)民身體水平等都存在較大的差異，導(dǎo)致相關(guān)保險(xiǎn)條款不適用我國(guó)基本國(guó)情而造成一定的經(jīng)營(yíng)風(fēng)險(xiǎn)和財(cái)務(wù)損失。

4.2.2 抗骨質(zhì)疏松治療:抗骨質(zhì)疏松類藥物基本可分為兩大類:抑制骨吸收的藥物和促進(jìn)骨形成的藥物,但目前關(guān)于抗骨質(zhì)疏松藥物對(duì)非肝硬化期慢性病毒性肝炎合并骨質(zhì)疏松癥的研究甚少.

天色將晚，夏國(guó)忠把陣地巡視了一遍，看到戰(zhàn)士們修筑的工事不錯(cuò)，環(huán)形工事中，防空洞也修得堅(jiān)固實(shí)用，既有單兵掩體，又能互相貫通，互相支援。他很滿意，傳令下去，讓戰(zhàn)士們好好休息，養(yǎng)足精神，準(zhǔn)備迎擊鬼子的進(jìn)攻。

以上為可能導(dǎo)致非肝硬化期慢性病毒性肝炎合并骨質(zhì)疏松癥的機(jī)制,其它因素如高膽紅素血癥、雌激素、腸道微生物群失調(diào)等導(dǎo)致肝硬化并發(fā)骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn)因素,尚無(wú)相關(guān)文獻(xiàn)證明其在慢性病毒性肝炎早期發(fā)揮作用.

4 非肝硬化期慢性病毒性肝炎合并骨質(zhì)疏松癥的治療

4.1 一般治療 要補(bǔ)充足夠的營(yíng)養(yǎng).指南

推薦每日蛋白質(zhì)攝入量為0.8 g/kg-1.0 g/kg體質(zhì)量,并每天攝入牛奶300 mL或相當(dāng)量的奶制品,并保持日照充足,規(guī)律運(yùn)動(dòng)等.大多數(shù)研究建議補(bǔ)充鈣和維生素D.成人每日鈣推薦攝入量為800 mg(元素鈣),50歲及以上人群每日鈣推薦攝入量為1000 mg-1200 mg,常用的補(bǔ)充劑是碳酸鈣,需與食物一起攝入,以增加吸收.常用碳酸鈣D

片,每片含碳酸鈣1.5 g(相當(dāng)于鈣600 mg)/維生素D

125 U,口服,每次1片,1-2次/d.因?yàn)楣腔际蔷S生素D的最終活性代謝物,無(wú)需經(jīng)過(guò)肝臟羥化,所以它更適合肝病患者.維生素D用于骨質(zhì)疏松癥防治時(shí),劑量推薦為800 IU/d -1200 IU/d

.

4.2 非肝硬化期慢性病毒性肝炎合并骨質(zhì)疏松的藥物治療 目前普遍認(rèn)同的藥物治療方式為抗病毒治療和抗骨質(zhì)疏松治療雙管齊下.

4.2.1 抗病毒治療:常見的抗乙肝病毒藥物包括核苷(酸)類似物(NAs)和干擾素α.如上所述,核苷酸類似物中的ADV和TDF易致骨質(zhì)流失,應(yīng)盡量避免在合并骨質(zhì)疏松癥的慢性病毒性肝炎患者中應(yīng)用這兩種藥物.研究表明

,從TDF轉(zhuǎn)換為TAF的患者BMD增加(TAF的骨安全性高于TDF,使用TDF治療的慢性肝病患者若出現(xiàn)BMD下降,可改為TAF繼續(xù)治療).有研究發(fā)現(xiàn)聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合利巴韋林的治療可增加慢性丙型肝炎患者的BMD,但需要更多的研究證明其對(duì)BMD的影響

.目前治療丙型肝炎的直接抗病毒藥物(direct antiviral agents,DAAs),尚未有證據(jù)證明其對(duì)骨代謝的影響.

2.資產(chǎn)負(fù)債率與研發(fā)支出呈正相關(guān)關(guān)系。由于資本化研發(fā)支出可以降低企業(yè)資產(chǎn)負(fù)債率，提升企業(yè)利潤(rùn)，同時(shí)為了保證企業(yè)有較好的融資能力，能夠持續(xù)不斷地進(jìn)行研發(fā)投入，推動(dòng)企業(yè)持續(xù)發(fā)展，企業(yè)更傾向于將其在研究階段支出進(jìn)行資本化。

且夫兩漢而下，文之不如古者，豈其所謂繩墨轉(zhuǎn)折之精之不盡如哉？秦漢以前，儒家者有儒家本色，至如老莊家有老莊本色，縱橫家有縱橫本色，名家、墨家、陰陽(yáng)家皆有本色。雖其為術(shù)也駁，而莫不皆有一段千古不可磨滅之見，是以老家必不肯剿儒家之說(shuō)，縱橫必不肯借墨家之談，各自其本色而鳴之為言。其所言者，其本色也。是以精光注焉，而其言遂不泯于世。［13］294-295

總體上看，公共圖書館對(duì)人才的需求較為多樣化，以滿足傳統(tǒng)業(yè)務(wù)需求為主，以網(wǎng)絡(luò)維護(hù)、閱讀推廣以及行政管理三個(gè)方向?yàn)檩o。公共圖書館對(duì)人才學(xué)歷要求以本科為主，崗位需求的描述不夠詳細(xì)，對(duì)圖情檔專業(yè)依賴程度較低。

降鈣素是另一大類抑制骨吸收的藥物,它是一種鈣調(diào)激素,能抑制破骨細(xì)胞的生物活性、減少破骨細(xì)胞數(shù)量,減少骨量丟失并增加骨量,應(yīng)用于臨床的降鈣素類制劑有兩種:鰻魚降鈣素類似物和鮭降鈣素.降鈣素總體安全性良好.有研究發(fā)現(xiàn)注射降鈣素治療骨質(zhì)疏松癥的受試者出現(xiàn)惡心、嘔吐等消化道癥狀,但癥狀較輕,持續(xù)時(shí)間均較短,且出現(xiàn)較早,繼續(xù)用藥一段時(shí)間后癥狀消失.2012年歐洲藥品管理局人用藥機(jī)構(gòu)委員會(huì)通過(guò)Meta分析發(fā)現(xiàn),長(zhǎng)期使用(6 mo或更長(zhǎng)時(shí)間) 鮭降鈣素口服或鼻噴劑型與惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)輕微增加相關(guān)(口服SCT0.7%,鼻劑2.4%),但無(wú)法肯定該藥物與惡性腫瘤之間的確切關(guān)系.Hagino等人

的Meta分析結(jié)果顯示使用鮭降鈣素可以增加癌癥的發(fā)病率,然而其納入文獻(xiàn)的質(zhì)量較差,他們指出,降鈣素和癌癥之間的聯(lián)系微弱,更不存在因果關(guān)系

.Overman等人

則支持臨床醫(yī)生停止將鮭降鈣素應(yīng)用于骨質(zhì)疏松病人.綜合上述研究,我國(guó)指南推薦鮭降鈣素類藥物可臨床應(yīng)用于骨質(zhì)疏松癥患者,但使用期限一般不超過(guò)3 mo

.

選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(selective estrogen receptor modulator,SERM)鹽酸雷洛昔芬,作為抗骨吸收藥物,比起雌激素更為安全,可降低并發(fā)子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌、膽汁淤積性肝損傷的風(fēng)險(xiǎn),可以提高聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林治療絕經(jīng)后慢性丙型肝炎的療效

.一項(xiàng)研究通過(guò)細(xì)胞培養(yǎng)系統(tǒng)證明雷洛昔芬抑制1b基因型HCV RNA復(fù)制,并抑制2a型HCV JFH-1感染.雷洛昔芬還可增強(qiáng)干擾素(interferon,IFN)-α的抗HCV活性

.

抗骨吸收藥物最新藥物“地舒單抗”是目前可用于人體治療的活性最強(qiáng)的RANKL抑制劑.其以高親和力與RANKL結(jié)合,抑制RANKL與RANK的相互作用,抑制破骨細(xì)胞的生成與功能,從而減少骨吸收、增加骨量、改善BMD

,它是目前唯一上市的RANKL抑制劑,于2010年首次在歐盟上市被批準(zhǔn)用于治療骨折高風(fēng)險(xiǎn)的絕經(jīng)后女性和男性骨質(zhì)疏松癥,于2020-06在我國(guó)獲批上市僅適用于絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松癥.該藥禁忌證為:對(duì)活性成分或任何輔料成分過(guò)敏者禁用;低鈣血癥癥禁用

.

特立帕肽是人工合成的甲狀旁腺激素的活性片段,是促進(jìn)成骨細(xì)胞合成代謝的藥物,可以提高BMD,改善骨重建、促進(jìn)骨形成.有研究表明特立帕肽抗骨質(zhì)疏松的療效優(yōu)于雙膦酸鹽

,可有效增加腰椎和股骨頸的BMD.特立帕肽聯(lián)合雷洛昔芬對(duì)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者的骨代謝異常改善效果顯著,能緩解患者骨痛,提高生活質(zhì)量

.理論上可以改善慢性肝病患者的BMD,但目前還缺乏其在慢性病毒性肝炎合并骨質(zhì)疏松患者中的療效及安全性的研究報(bào)道.

國(guó)外已有指南推薦阿巴拉肽和羅莫珠單抗.有文獻(xiàn)證實(shí),阿拉巴肽升高BMD的作用比特立帕肽更強(qiáng)、更快,且副作用輕微

.美國(guó)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)指南中還推薦了羅莫珠單抗,指南指出,羅莫珠單抗應(yīng)被視為多椎體骨折或髖部骨折且BMD處于骨質(zhì)疏松范圍(本應(yīng)是“即嚴(yán)重骨質(zhì)疏松”)的患者的一線治療.這種藥物也可以考慮用于抗再吸收治療失敗的個(gè)體

.有研究表明

,羅莫珠單抗增加BMD的幅度高于特立帕肽.但目前這兩種藥物并未在國(guó)內(nèi)上市.

在應(yīng)用以上藥物抗骨質(zhì)疏松時(shí),可以通過(guò)定期檢查BMD、骨代謝指標(biāo)等方法監(jiān)測(cè)療效,以酌情調(diào)整下一步治療方案.醫(yī)生和患者都應(yīng)清楚認(rèn)識(shí)到肝病合并骨質(zhì)疏松的治療是一個(gè)長(zhǎng)期需要堅(jiān)持,更要隨時(shí)根據(jù)病情進(jìn)行監(jiān)測(cè)、調(diào)整的漫長(zhǎng)治療過(guò)程.

5 結(jié)論

綜上所述,慢性病毒性肝炎即使未進(jìn)展至肝硬化階段也同樣存在并發(fā)骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險(xiǎn),其發(fā)病可能與維生素D和鈣缺乏、RANKL/RANK/OPG比值失衡、細(xì)胞因子水平變化、瘦素水平變化、抗病毒藥物使用等因素相關(guān),若能早期發(fā)現(xiàn)、及早干預(yù),則可最大限度地避免脆性骨折的發(fā)生.因此,及時(shí)進(jìn)行BMD的篩查和普及骨質(zhì)疏松癥的防治策略很有必要.此外,尚需要更多基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)及臨床研究去探討非肝硬化期慢性病毒性肝炎并發(fā)骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病機(jī)制及最佳治療方案.

1 López-Larramona G,Lucendo AJ,González-Castillo S,Tenias JM.Hepatic osteodystrophy:An important matter for consideration in chronic liver disease.

2011;3:300-307 [PMID:22216370 DOI:10.4254/wjh.v3.i12.300]

2 原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南(2017).中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志 2017;10:413-444

3 Camacho PM,Petak SM,Binkley N,Diab DL,Eldeiry LS,Farooki A,Harris ST,Hurley DL,Kelly J,Lewiecki EM,Pessah-Pollack R,McClung M,Wimalawansa SJ,Watts NB.American Association of Clinical Endocrinologists/American College of Endocrinology Clinical Practice Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Postmenopausal Osteoporosis-2020 Update.

2020;26:1-46 [PMID:32427503 DOI:10.4158/GL-2020-0524SUPPL]

4 Jeong HM,Kim DJ.Bone Diseases in Patients with Chronic Liver Disease.

2019;20 [PMID:31480433 DOI:10.3390/ijms20174270]

5 中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì).肝硬化診治指南.臨床肝膽病雜志 2019;11:2408-2425

6 Chen CH,Lin CL,Kao CH.Association Between Chronic Hepatitis B Virus Infection and Risk of Osteoporosis:A Nationwide Population-Based Study.

2015;94:e2276 [PMID:26683953 DOI:10.1097/md.0000000000002276]

7 Baeg MK,Yoon SK,Ko SH,Han KD,Choi HJ,Bae SH,Choi JY,Choi MG.Males seropositive for hepatitis B surface antigen are at risk of lower bone mineral density:the 2008-2010 Korea National Health and Nutrition Examination Surveys.

2016;10:470-477 [PMID:26850597 DOI:10.1007/s12072-015-9672-7]

8 Liu R,Qiao CD,Zheng Y,Zhou YN.The risk association of hepatitis B virus infection and osteoporosis:A systematic review and meta-analysis.

2020;43:937-939 [PMID:32532677 DOI:10.1016/j.asjsur.2020.05.011]

9 Yenice N,Gümrah M,Mehtap O,Kozan A,Türkmen S.Assessment of bone metabolism and mineral density in chronic viral hepatitis.

2006;17:260-266 [PMID:17205403]

10 Chen CH,Lin CL,Kao CH.Relation Between Hepatitis C Virus Exposure and Risk of Osteoporosis:A Nationwide Population-Based Study.

2015;94:e2086 [PMID:26632720 DOI:10.1097/md.0000000000002086]

11 Olmos-Martínez JM,Hernández JL,Fábrega E,Olmos JM,Crespo J,González-Macías J.Bone mineral density and trabecular bone score in treatment-na?ve patients with noncirrhotic hepatitis C virus infection.

2020;15:72[PMID:32399944 DOI:10.1007/s11657-020-00752-1]

12 Wijarnpreecha K,Thongprayoon C,Panjawatanan P,Phatharacharukul P,Ungprasert P.Hepatitis C virus infection and risk of osteoporosis:A meta-analysis.

2017;23:216-221 [PMID:28721974 DOI:10.4103/sjg.SJG_452_16]

13 Bedimo RJ,Adams-Huet B,Poindexter J,Brown G,Farukhi I,Castanon R,Turner D,Moore T,Tebas P,Maalouf NM.The Differential Effects of Human Immunodeficiency Virus and Hepatitis C Virus on Bone Microarchitecture and Fracture Risk.

2018;66:1442-1447 [PMID:29145609 DOI:10.1093/cid/cix1011]

14 Bedimo R,Cutrell J,Zhang S,Drechsler H,Gao A,Brown G,Farukhi I,Castanon R,Tebas P,Maalouf NM.Mechanisms of bone disease in HIV and hepatitis C virus:impact of bone turnover,tenofovir exposure,sex steroids and severity of liver disease.

2016;30:601-608 [PMID:26558726 DOI:10.1097/qad.0000000000000952]

15 Redondo-Cerezo E,Casado-Caballero F,Martin-Rodriguez JL,Hernandez-Quero J,Escobar-Jimenez F,Gonzalez-Calvin JL.Bone mineral density and bone turnover in non-cirrhotic patients with chronic hepatitis C and sustained virological response to antiviral therapy with peginterferon-alfa and ribavirin.

2014;25:1709-1715 [PMID:24676843 DOI:10.1007/s00198-014-2663-z]

16 Orsini LG,Pinheiro MM,Castro CH,Silva AE,Szejnfeld VL.Bone mineral density measurements,bone markers and serum vitamin D concentrations in men with chronic non-cirrhotic untreated hepatitis C.

2013;8:e81652 [PMID:24312334 DOI:10.1371/journal.pone.0081652]

17 Lai JC,Shoback DM,Zipperstein J,Lizaola B,Tseng S,Terrault NA.Bone Mineral Density,Bone Turnover,and Systemic Inflammation in Non-cirrhotics with Chronic Hepatitis C.

2015;60:1813-1819 [PMID:25563723 DOI:10.1007/s10620-014-3507-6]

18 Schiefke I,Fach A,Wiedmann M,Aretin AV,Schenker E,Borte G,Wiese M,Moessner J.Reduced bone mineral density and altered bone turnover markers in patients with non-cirrhotic chronic hepatitis B or C infection.

2005;11:1843-1847[PMID:15793878 DOI:10.3748/wjg.v11.i12.1843]

19 Lange CM,Bojunga J,Ramos-Lopez E,von Wagner M,Hassler A,Vermehren J,Herrmann E,Badenhoop K,Zeuzem S,Sarrazin C.Vitamin D deficiency and a CYP27B1-1260 promoter polymorphism are associated with chronic hepatitis C and poor response to interferon-alfa based therapy.

2011;54:887-893 [PMID:21145801 DOI:10.1016/j.jhep.2010.08.036]

20 崔劍巍,張菁,成偉忠,陸敏,陳菊英,陰鵬鴿.慢性HBV感染者血清維生素D水平的臨床觀察.中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志 2017;5:269-271

21 徐曉義,夏樹偉,黃小俊,潘艷.慢性乙型肝炎患者病情嚴(yán)重程度與血清鈣水平的關(guān)系.中國(guó)實(shí)驗(yàn)診斷學(xué) 2019;11:1929-1931

22 張強(qiáng),成軍,趙昌松,袁征,蔡娟,萬(wàn)鋼,李鑫.慢性乙型肝炎患者血清骨保護(hù)素和核因子κB受體活化因子配體變化的研究.中華實(shí)驗(yàn)和臨床感染病雜志(電子版) 2013;6:850-854 [DOI:10.3877/cma.j.issn.1674-1358]

23 Du WJ,Zhen JH,Zeng ZQ,Zheng ZM,Xu Y,Qin LY,Chen SJ.Expression of interleukin-17 associated with disease progression and liver fibrosis with hepatitis B virus infection:IL-17 in HBV infection.

2013;8:40 [PMID:23448394 DOI:10.1186/1746-1596-8-40]

24 王蘭,楊帆,張麗,楊瑞寧.Th17細(xì)胞及相關(guān)細(xì)胞因子在乙型病毒性肝炎中的作用機(jī)制.肝臟 2015;5:410-412 [DOI:10.14000/j.cnki.issn.1008-1704.2015.05.019]

25 馬海霞.乙型肝炎病毒感染患者病毒載量對(duì)外周血T淋巴細(xì)胞、細(xì)胞因子及肝功能的影響.檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床 2019;21:3211-3213

26 Testa R,Franceschini R,Giannini E,Cataldi A,Botta F,Fasoli A,Tenerelli P,Rolandi E,Barreca T.Serum leptin levels in patients with viral chronic hepatitis or liver cirrhosis.

2000;33:33-37 [PMID:10905583 DOI:10.1080/00365520310003877]

27 Mousa N,Abdel-Razik A,Sheta T,Shabana W,Zakaria S,Awad M,Abd Elsalam M,El-Wakeel N,Elkashef W,Effat N,Elgamal A,Deiab AG,Eldars W.Serum leptin and homeostasis model assessment-IR as novel predictors of early liver fibrosis in chronic hepatitis B virus infection.

2018;75:192-196 [PMID:30079841 DOI:10.1080/09674845.2018.1505187]

28 Sun L,Yi D,Sun W,Wang C.Retrospective analysis of the clinical characteristics of adefovir dipivoxil-induced Fanconi’s syndrome in the Chinese population.

2020;45:722-728 [PMID:32406123 DOI:10.1111/jcpt.13154]

29 Baranek B,Wang S,Cheung AM,Mishra S,Tan DH.The effect of tenofovir disoproxil fumarate on bone mineral density:a systematic review and meta-analysis.

2020;25:21-32[PMID:32077867 DOI:10.3851/imp3346]

30 Raslan HM,Elhosary Y,Ezzat WM,Rasheed EA,Rasheed MA.The potential role of insulin-like growth factor 1,insulin-like growth factor binding protein 3 and bone mineral density in patients with chronic hepatitis C virus in Cairo,Egypt.

2010;104:429-432 [PMID:20189618 DOI:10.1016/j.trstmh.2010.01.012]

31 Surial B,Cavassini M,Calmy A,Fehr J,St?ckle M,Bernasconi E,Roth B,Fux CA,Kovari H,Furrer H,Rauch A,Wandeler G;Swiss HIV Cohort Study.Rates and predictors of switching to tenofovir alafenamide-containing ART in a nationwide cohort.

2019;19:834 [PMID:31601174 DOI:10.1186/s12879-019-4454-9]

32 Wright E,Schofield PT,Molokhia M.Bisphosphonates and evidence for association with esophageal and gastric cancer:a systematic review and meta-analysis.

2015;5:e007133[PMID:26644118 DOI:10.1136/bmjopen-2014-007133]

33 Hagino H,Tanaka K,Silverman S,McClung M,Gandra SR,Charokopou M,Adachi K,Johnson B,Stollenwerk B.Cost effectiveness of romosozumab versus teriparatide for severe postmenopausal osteoporosis in Japan.

2021;32:2011-2021 [PMID:33772328 DOI:10.1007/s00198-021-05927-1]

34 Overman RA,Borse M,Gourlay ML.Salmon calcitonin use and associated cancer risk.

2013;47:1675-1684[PMID:24259626 DOI:10.1177/1060028013509233]

35 Furusyo N,Ogawa E,Sudoh M,Murata M,Ihara T,Hayashi T,Ikezaki H,Hiramine S,Mukae H,Toyoda K,Taniai H,Okada K,Kainuma M,Kajiwara E,Hayashi J.Raloxifene hydrochloride is an adjuvant antiviral treatment of postmenopausal women with chronic hepatitis C:a randomized trial.

2012;57:1186-1192 [PMID:22889955 DOI:10.1016/j.jhep.2012.08.003]

36 Takeda M,Ikeda M,Mori K,Yano M,Ariumi Y,Dansako H,Wakita T,Kato N.Raloxifene inhibits hepatitis C virus infection and replication.

2012;2:279-283 [PMID:23650611 DOI:10.1016/j.fob.2012.08.003]

37 Lacey DL,Boyle WJ,Simonet WS,Kostenuik PJ,Dougall WC,Sullivan JK,San Martin J,Dansey R.Bench to bedside:elucidation of the OPG-RANK-RANKL pathway and the development of denosumab.

2012;11:401-419 [PMID:22543469 DOI:10.1038/nrd3705]

38 中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì).地舒單抗在骨質(zhì)疏松癥臨床合理用藥的中國(guó)專家建議.中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志 2020;13:6 [DOI:10.3969/j.issn.1674-2591.2020.06.002]

39 Yuan F,Peng W,Yang C,Zheng J.Teriparatide versus bisphosphonates for treatment of postmenopausal osteoporosis:A meta-analysis.

2019;66:1-11 [PMID:30890377 DOI:10.1016/j.ijsu.2019.03.004]

40 高倩,陳云霞,代嘉,王臣,劉春燕,白婧.特立帕肽聯(lián)合雷洛昔芬對(duì)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者骨代謝異常的改善效果.疑難病雜志2020;3:257-260

41 Sleeman A,Clements JN.Abaloparatide:A new pharmacological option for osteoporosis.

2019;76:130-135[PMID:30689744 DOI:10.1093/ajhp/zxy022]

42 Shoback D,Rosen CJ,Black DM,Cheung AM,Murad MH,Eastell R.Pharmacological Management of Osteoporosis in Postmenopausal Women:An Endocrine Society Guideline Update.

2020;105 [PMID:32068863 DOI:10.1210/clinem/dgaa048]

43 McClung MR,Grauer A,Boonen S,Bolognese MA,Brown JP,Diez-Perez A,Langdahl BL,Reginster JY,Zanchetta JR,Wasserman SM,Katz L,Maddox J,Yang YC,Libanati C,Bone HG.Romosozumab in postmenopausal women with low bone mineral density.

2014;370:412-420 [PMID:24382002 DOI:10.1056/NEJMoa1305224]