劉 琛,白向榮,門 鵬,楊毅恒,翟所迪,閆素英*

0 引言

痛風(fēng)是一種單鈉尿酸鹽結(jié)晶沉積所致的關(guān)節(jié)病,與高尿酸血癥相關(guān)。在發(fā)達國家的患病率為1%～2%,且呈逐年增加趨勢[1]。我國尚缺乏痛風(fēng)流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù),不同時間不同地區(qū)報道的痛風(fēng)患病率為1%～3%,并呈逐年上升趨勢[2]。急性痛風(fēng)首選非甾體抗炎藥和秋水仙堿,次選口服糖皮質(zhì)激素[1]。慢性痛風(fēng)首選抑制尿酸合成的藥物,包括別嘌醇和非布司他,也可選擇促進尿酸排泄的藥物苯溴馬隆。意大利、英國、美國和中國的痛風(fēng)治療指南指出,非布司他是別嘌醇不耐受或腎功能不全足量使用別嘌醇血尿酸仍不達標的患者二線治療選擇[3-7]。

非布司他是一種黃嘌呤氧化酶抑制劑,通過抑制尿酸合成降低血清尿酸濃度。然而,相比于一線治療藥物別嘌醇,非布司他價格較高,需從有效性、安全性和經(jīng)濟性3個維度對其進行評價。衛(wèi)生技術(shù)評估(Health technology assessment,HTA)是利用循證醫(yī)學(xué)和衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)的方法,對衛(wèi)生技術(shù)的技術(shù)特性、有效性、安全性、經(jīng)濟性和社會適應(yīng)性進行系統(tǒng)評價,為衛(wèi)生和醫(yī)保決策者及醫(yī)藥衛(wèi)生人員提供合理選擇衛(wèi)生技術(shù)的科學(xué)信息和循證依據(jù)[8]。其中,快速HTA可相對高效地對現(xiàn)有主要證據(jù)進行梳理和分析,日益被重視并用于決策制定[9]。本研究旨在通過對非布司他治療痛風(fēng)進行快速衛(wèi)生技術(shù)評估,為醫(yī)療機構(gòu)藥品遴選和使用提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略 計算機檢索PubMed、the Cochrane Library等英文數(shù)據(jù)庫和CNKI、萬方等中文數(shù)據(jù)庫,補充檢索NHS EED和CADTH等衛(wèi)生技術(shù)評估數(shù)據(jù)庫。檢索詞：(1)英文數(shù)據(jù)庫。①PubMed：(febuxostat)AND(systematic review OR meta analysis OR cost OR economic);②Cochrane：febuxostat。(2)中文數(shù)據(jù)庫。CNKI/萬方：(“非布司他”or“非布索坦”)and[(系統(tǒng)評價 or 薈萃分析 or meta分析)or(成本 or 經(jīng)濟 or 費用)]。(3)衛(wèi)生技術(shù)評估數(shù)據(jù)庫：febuxostat。語種：中文和英文。檢索時間：自建庫至2020年3月。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準：(1)研究人群(P)：年齡>18歲的痛風(fēng)患者。(2)干預(yù)措施(I)：非布司他單藥或聯(lián)合其他常規(guī)治療。(3)對照措施(C)：別嘌醇、安慰劑單獨或聯(lián)合其他常規(guī)治療。(4)結(jié)局指標(O)：①有效性指標：血尿酸達標的情況,包括末次隨訪血尿酸降低水平、末次隨訪血尿酸濃度達標率、隨訪最后3個月血尿酸持續(xù)達標的患者比例;②安全性指標：不良反應(yīng)發(fā)生情況,包括治療相關(guān)不良事件發(fā)生率、心血管事件發(fā)生率;③經(jīng)濟性指標：增量成本、增量成本效果比。(5)研究類型(S)：①既往發(fā)表的衛(wèi)生技術(shù)評估報告;②系統(tǒng)評價/Meta分析;③藥物經(jīng)濟學(xué)研究。

1.2.2 排除標準 痛風(fēng)合并慢性腎臟病患者;無法獲得全文文獻。

1.3 文獻篩選 由2位評價者獨立篩選文獻,共同決定納入的文獻;如遇分歧,通過討論或咨詢第3位評價者解決。

1.4 數(shù)據(jù)提取 按照預(yù)先設(shè)計好的數(shù)據(jù)提取表,由2名評價者獨立提取數(shù)據(jù)。提取的數(shù)據(jù)包括研究的基本信息、納入人群、樣本量、用藥方案(干預(yù)vs.對照)、結(jié)局指標和結(jié)論等。

1.5 質(zhì)量評價 采用國際衛(wèi)生技術(shù)評估組織協(xié)會制定的HTA checklist對HTA報告進行質(zhì)量評價。采用系統(tǒng)評價評估測量工具(A measurement tool to assess systematic reviews,AMSTAR)量表對系統(tǒng)評價/Meta分析進行質(zhì)量評價。采用綜合衛(wèi)生經(jīng)濟評價報告標準(Consolidated health economic evaluation reporting standard,CHEERS)量表對經(jīng)濟學(xué)研究進行質(zhì)量評價。

1.6 數(shù)據(jù)分析 對于納入的HTA 報告、系統(tǒng)評價/Meta分析和經(jīng)濟學(xué)研究,根據(jù)納入研究的類型以及結(jié)局指標,采用定性分析方式對研究結(jié)論進行分類匯總。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果 檢索獲得241篇文獻,其中PubMed 101篇、The Cochrane Library 4篇、CNKI 80篇、萬方56篇。去重后有182篇,閱讀標題和摘要初篩后有41篇,進一步獲取全文,根據(jù)納入排除標準進行復(fù)篩,最終納入8篇,其中HTA報告2篇,系統(tǒng)評價/Meta分析3篇,經(jīng)濟學(xué)研究3篇。

2.2 納入文獻基本特征 共納入3篇系統(tǒng)評價/Meta分析。發(fā)表時間2017-2019年,納入原始研究9～18個,樣本量1 816～7 757。涉及5個主要的結(jié)局指標,其中有效性指標3個,安全性指標2個。文獻總體質(zhì)量良好。納入系統(tǒng)評價/Meta分析文獻基本特征見表1。

表1 納入系統(tǒng)評價/Meta分析文獻基本特征

共納入3篇經(jīng)濟學(xué)研究和2篇HTA報告。發(fā)表時間為2014-2016年,其中,2014年發(fā)表的兩項研究為HTA報告。涉及的國家有西班牙、美國和英國。文獻總體質(zhì)量良好。納入經(jīng)濟學(xué)研究和HTA報告文獻基本特征見表2。

2.3 非布司他治療痛風(fēng)的有效性和安全性研究

2.3.1 有效性 末次隨訪血尿酸降低水平：40 mg非布司他與別嘌醇療效相當(MD=35.92,95%CI：-3.77～75.61,P=0.08);80 mg非布司他優(yōu)于別嘌醇(MD=-34.68,95%CI：-61.35～-8.00,P=0.01)[10]。

表2 納入經(jīng)濟學(xué)研究和HTA報告文獻基本特征

末次隨訪血尿酸濃度達標率：40 mg非布司他與別嘌醇療效相當,其中一項研究報告兩藥差異接近顯著性水平(RR=1.10,95%CI：1.00～1.21,P=0.050;RR=0.88,95%CI：0.64～1.21,P=0.41);80 mg非布司他優(yōu)于別嘌醇,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(RR=1.74,95%CI：1.49～2.04,P<0.001;RR=1.39,95%CI：1.04～1.85,P=0.03);120 mg非布司他優(yōu)于別嘌醇,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(RR=2.11,95%CI：1.87～2.38,P<0.001)[10-11]。

隨訪最后3個月血尿酸持續(xù)達標的患者比例：40 mg非布司他與別嘌醇療效相當(RR=1.17,95%CI：0.89～1.54,P=0.250);80 mg和120 mg非布司他優(yōu)于別嘌醇,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(80 mg：RR=2.21,95%CI：1.74～2.82,P<0.001;120 mg：RR=2.91,95%CI：2.44～3.47,P<0.001)[11]。

2.3.2 安全性 治療相關(guān)不良事件發(fā)生率：40 mg非布司他與別嘌醇相當(40 mg：RR=0.99,95%CI：0.92～1.07,P=0.860);80 mg和120 mg組優(yōu)于別嘌醇,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(80 mg：RR=0.94,95%CI：0.89～0.99,P=0.020;120 mg：RR=0.90,95%CI：0.84～0.96,P=0.002)[11]。

心血管事件發(fā)生率：非布司他與別嘌醇短期治療心血管事件發(fā)生率相當(短期治療：RR=1.69,95%CI：0.54～5.34,P=0.37),但長期治療心血管事件發(fā)生率高,差異接近顯著性水平(RR=3.90,95%CI：0.92～16.47,P=0.06)[12]。

3 討論

通過快速衛(wèi)生技術(shù)評估的方法,本研究發(fā)現(xiàn),在痛風(fēng)患者中,非布司他40 mg與別嘌醇有效性和安全性相當,非布司他80 mg和120 mg療效顯著優(yōu)于別嘌醇,治療相關(guān)不良事件發(fā)生率顯著低于別嘌醇。從心血管風(fēng)險的角度來看,短期使用非布司他與別嘌醇風(fēng)險相當,長期風(fēng)險高于別嘌醇,差異接近顯著性水平。研究結(jié)果之間整體一致性好。從藥物經(jīng)濟學(xué)的角度來看,非布司他的增量成本效果比在意愿支付閾值范圍內(nèi),是一種具有經(jīng)濟性的藥物治療選擇。

非布司他的藥品說明書中建議起始劑量為40 mg,1次/d,可根據(jù)療效將劑量調(diào)整至最大劑量80 mg,1次d。本研究發(fā)現(xiàn),40 mg非布司他與別嘌醇相當,80 mg和120 mg非布司他優(yōu)于別嘌醇,由于國內(nèi)沒有120 mg非布司他用藥的推薦,故不建議使用更大劑量的非布司他。從安全性角度來看,非布司他長期用藥增加心血管風(fēng)險和全因死亡風(fēng)險一直倍受關(guān)注。2016年4月,加拿大衛(wèi)生部開始關(guān)注非布司他的心力衰竭風(fēng)險。2017年8月,美國FDA批準非布司他藥品說明書對嚴重腎損害患者的劑量限制在40 mg,1次/d。2017年11月,美國FDA警告非布司他與心臟相關(guān)死亡和全因死亡風(fēng)險增加相關(guān)。2019年2月,美國FDA更新2017年11月的安全通告,要求非布司他的說明書中新增黑框警告,提醒對于伴有心血管疾病的痛風(fēng)患者,使用非布司他會增加心血管死亡風(fēng)險,并限制非布司他的適應(yīng)證為別嘌醇治療失敗或不能耐受別嘌醇的患者。2019年11月,加拿大衛(wèi)生部也發(fā)布了非布司他心血管死亡風(fēng)險增加和限制適應(yīng)證的警告,不建議非布司他用于缺血性心臟病或充血性心力衰竭的患者。國外藥物經(jīng)濟學(xué)的研究中,非布司他均優(yōu)于別嘌醇,研究結(jié)果一致。然而由于藥物經(jīng)濟學(xué)研究中成本的計算是根據(jù)本國的經(jīng)濟水平來確定的,在外推時會受到影響。從現(xiàn)在的藥品價格來看,日最大劑量的原研非布司他片價格是別嘌醇的9倍,在非布司他仿制藥上市后,價格差距可能會逐漸縮小。因此,急需進行中國患者人群的藥物經(jīng)濟學(xué)原始研究,以獲得非布司他治療痛風(fēng)的最新、最佳證據(jù),為醫(yī)療機構(gòu)藥品遴選提供更多決策證據(jù)。

基于現(xiàn)有的研究結(jié)果,對于使用別嘌醇治療失敗或不能耐受的患者,如缺血性心臟病或充血性心力衰竭等基礎(chǔ)心血管疾病患者,在選用非布司他治療痛風(fēng)時,應(yīng)從40 mg起始治療,療效不佳者劑量可增加至80 mg,但應(yīng)關(guān)注長期用藥心血管系統(tǒng)的風(fēng)險。非布司他不同劑量治療具有經(jīng)濟性,但在我國的經(jīng)濟性仍需進一步研究。