沈小燕 柯文志 林鷺平 羅芳濤 陳美貞 宋淵浩 林志華

糖尿病足是糖尿病的嚴(yán)重慢性并發(fā)癥之一，其致殘率及病死率高，糖尿病患者下肢截肢危險(xiǎn)約是非糖尿病患者的40倍，在中國(guó)，20%的糖尿病足潰瘍患者需要截肢[1]。感染及缺血是糖尿病發(fā)生發(fā)展的兩大主要因素。近年，隨著醫(yī)院藥學(xué)部及院感科對(duì)抗生素處方點(diǎn)評(píng)及限定日劑量（defined daily dose，DDD）值的控制，抗生素使用趨向合理，但是仍不乏第三代頭孢菌素及莫西沙星等廣譜抗生素的廣泛應(yīng)用。糖尿病足下肢動(dòng)脈病變的情況關(guān)系糖尿病足的診治措施及預(yù)后等，了解不同的下肢動(dòng)脈病變的糖尿病足的病原學(xué)情況有利于疾病的診治。本研究糖尿病病原菌的變遷及耐藥情況并比較不同踝肱指數(shù)（ankle brachial index，ABI）的糖尿病足的病原學(xué)分布及糖尿病足嚴(yán)重程度分布以明確下肢動(dòng)脈病變與感染關(guān)系指導(dǎo)臨床診治。本研究收集了我院住院糖尿病足患者的感染標(biāo)本及一般臨床資料，對(duì)病原學(xué)分布、耐藥情況及下肢ABI進(jìn)行回顧性分析，為臨床用藥提供及時(shí)的監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)及參考資料。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析我院2017年1月—2021年1月住院治療的糖尿病足患者168例，其中男86例，女82例；年齡42～90歲，平均（61.68±13.85）歲；其糖尿病病程為初發(fā)到26年；糖尿病足病程3 d～1年；2017年1月—2019年1月稱(chēng)前2年組共76例，2019年2月—2021年1月稱(chēng)近2年組共92例，按照ABI水平分為非動(dòng)脈硬化組（非PAD組，0.9≤ABI≤1.30）94例及動(dòng)脈硬化組（PAD組，ABI＞1.30或ABI＜0.9）74例。經(jīng)過(guò)廈門(mén)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院倫理委員會(huì)審查通過(guò)。納入標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)國(guó)際糖尿病足工作組制訂的《糖尿病足感染診斷和治療指南》[2]。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并足以外其他重要系統(tǒng)感染，合并嚴(yán)重臟器受損，以及糖尿病急性并發(fā)癥，以及非糖尿病原因如外傷性原因或靜脈曲張破裂合并感染等。

1.2 方法

入院當(dāng)天使用抗菌藥物前，用無(wú)菌器械在糖尿病足感染部位正常組織及壞死組織交界處取分泌物做細(xì)菌培養(yǎng)、藥敏試驗(yàn)。通過(guò)自動(dòng)化儀器法實(shí)施藥敏測(cè)定。

1.3 觀(guān)察指標(biāo)

回顧性收集患者的性別、年齡、糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，GHb）、血白蛋白、高密度脂蛋白（high-density Lipoprotein，HDL）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）、血白細(xì)胞計(jì)數(shù)、D-二聚體、C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）水平及踝肱指數(shù)（ankle brachial index，ABI）。記錄患者足部分泌物病原學(xué)及藥敏結(jié)果，同一患者再次培養(yǎng)的重復(fù)菌株均不計(jì)數(shù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

使用SPSS 11.5軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，正態(tài)分布計(jì)量資料以（）表示，采用成組t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)和Fisher檢驗(yàn)；等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況

收集資料完整的Wagner分級(jí)2級(jí)及以上的糖尿病足患者共168例，其中初診糖尿病患者16例，占9.52%，2型糖尿病患者161例，原發(fā)性血色病1例，1型糖尿病5例，1例為慢性胰腺炎繼發(fā)糖尿病。合并高血壓患者78例，占46.43%。好轉(zhuǎn)出院136例，惡化者21例，截肢9例，死亡2例。

2.2 各組一般資料比較

不同年份兩組性別、年齡、血白蛋白、HDL、TC、TG、LDL、血白細(xì)胞總數(shù)、D-二聚體、CRP等比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。糖化血紅蛋白比較，P=0.050。見(jiàn)表1。

表1 各組一般資料比較

表1 （續(xù)）

2.3 病原菌培養(yǎng)結(jié)果

2.3.1 不同年份病原菌分布情況 168例糖尿病足患者的分泌物培養(yǎng)中，105例患者培養(yǎng)陽(yáng)性結(jié)果，陽(yáng)性率62.50%，感染患者中混合菌感染11例占6.51%，單純革蘭陽(yáng)性球菌感染者46例，單純革蘭陰性桿菌感染者40例，單純真菌感染者8例。共培養(yǎng)菌株116株，其中革蘭陽(yáng)性球菌56株，革蘭陰性桿菌52株，真菌8株。前2年組及近2年組革蘭陽(yáng)性菌首位均是金黃色葡萄球菌，革蘭陰性桿菌中占首位的是銅綠假單胞菌，見(jiàn)表2。

表2 不同年份病原菌分布情況[菌株（%）]

2.3.2 不同年份兩組糖尿病足患者足部分泌物培養(yǎng)情況比較 近2年組的糖尿病足培養(yǎng)陽(yáng)性率明顯高于前2年組（P=0.006），從病原學(xué)分布上看，前2年組以單純革蘭陽(yáng)性球菌感染為主，占27.63%，單純革蘭陰性桿菌感染僅15.79%。近2年組單純革蘭陰性桿菌為主，占30.43%，近2年組單純革蘭陰性感染比例明顯增多（P=0.027）。多重耐藥菌感染率從前2年組的17.10%升高到近2年組的31.52%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 不同年份兩組糖尿病足患者足部分泌物培養(yǎng)情況比較[例（%）]

2.3.3 不同年份的糖尿病足分泌物培養(yǎng)的耐藥性比較 革蘭陽(yáng)性菌對(duì)萬(wàn)古霉素、利奈唑胺、替加環(huán)素、復(fù)方新諾明的敏感性為100%，對(duì)克林霉素、紅霉素及青霉素的耐藥率近年均有不同程度增加（P＜0.05），其中克林霉素的耐藥率（50.00%）較前2年組耐藥率（12.50%）增加（P＜0.05），見(jiàn)表4。不同年份的兩組糖尿病組分泌物培養(yǎng)的主要革蘭陽(yáng)性球菌（金黃色葡萄球菌）的耐藥性比較發(fā)現(xiàn)，近2年組18例金黃色葡萄糖球菌有4例為耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillin-resistant staphylococcus aureus，MRSA），前兩年12例金黃色葡萄糖球菌均為非MRSA菌。未見(jiàn)耐萬(wàn)古霉素的金黃色葡萄糖球菌，近2年組培養(yǎng)的金黃色葡萄球菌對(duì)克林霉素耐藥率（50.00%）較前2年組（8.33%）有明顯增加（P＜0.05），見(jiàn)表5。革蘭陰性桿菌對(duì)美羅培南及妥布霉素全部敏感，對(duì)阿米卡星及慶大霉素的耐藥率近2年組有減低（P＜0.05），對(duì)其余各抗生素的耐藥率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），同時(shí)近2年組革蘭陰性桿菌對(duì)亞胺培南的耐藥率有升高趨勢(shì)，從16.67%增加到38.24%，但兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表6。

表4 不同年份的兩組糖尿病足分泌物培養(yǎng)的革蘭陽(yáng)性球菌的耐藥性比較（%）

表5 不同年份的兩組糖尿病足組分泌物培養(yǎng)的主要革蘭陽(yáng)性球菌（金黃色葡萄球菌）的耐藥性比較（%）

表6 不同年份的兩組糖尿病組分泌物培養(yǎng)的革蘭陰性桿菌的耐藥性比較（%）

2.4 非PAD組及PAD組細(xì)菌分布比較及Wagner分級(jí)分布比較

PAD組分泌物培養(yǎng)的陽(yáng)性率高于非PAD組，且混合感染及單純革蘭陰性感染的發(fā)生率及多重耐藥菌感染發(fā)生率高于非PAD組，真菌感染以及單純革蘭陽(yáng)性菌感染發(fā)生率兩組無(wú)顯著差別。PAD組糖尿病足的Wagner分級(jí)明顯高于非PAD組。見(jiàn)表7。

表7 非PAD組及PAD組細(xì)菌分布比較[例（%）]

3 討論

糖尿病足是糖尿病嚴(yán)重慢性并發(fā)癥之一，與國(guó)外比較，我國(guó)糖尿病足潰瘍患者具有病情復(fù)雜、感染嚴(yán)重、一般情況差、預(yù)后不良等特點(diǎn)[3]。糖尿病足成為患者沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[4]。研究[5]指出感染是影響糖尿病足大截肢因素，其治療效果直接關(guān)系到致殘率及致死率。明確感染病原菌及其耐藥性特點(diǎn)，可為選用更合適的抗感染藥物治療提供幫助，可減少盲目濫用抗感染藥物從而誘發(fā)感染病原菌產(chǎn)生耐藥性的可能性。

本研究中近2年組的糖尿病足培養(yǎng)陽(yáng)性率明顯高于前2年組，考慮近兩年我院多次院內(nèi)大規(guī)模微生物送檢培訓(xùn)有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)前2年組與近2年組的細(xì)菌分布總體類(lèi)似，與相關(guān)文獻(xiàn)具有一致性[6]。胡琳等[7]則發(fā)現(xiàn)前3位革蘭陽(yáng)性球菌是金黃色葡萄糖菌、糞腸球菌、表皮葡萄球菌，前3位主要革蘭陰性菌為大腸埃希菌、銅綠假單胞菌、奇異變形桿菌，第1位革蘭陰性菌為大腸埃希菌而非銅綠假單胞菌。本研究發(fā)現(xiàn)近2年組單純革蘭陰性感染比例明顯增多，多重耐藥菌感染率從前2年組的17.11%升高到31.52%，考慮原因多為近兩年許多糖尿病足患者在入院前自行中草藥外敷、自行購(gòu)買(mǎi)抗菌藥物口服或院外小型診所靜脈點(diǎn)滴抗菌藥物，而且未及時(shí)控制血糖及清創(chuàng)換藥導(dǎo)致療效差甚至惡化才住院有關(guān)。革蘭陽(yáng)性菌對(duì)萬(wàn)古霉素、

利奈唑胺、替加環(huán)素、復(fù)方新諾明的敏感性100%，克林霉素的耐藥率較前2年組耐藥率增加，與蘇健芬等[8]研究發(fā)現(xiàn)一致。近2年組18例金黃色葡萄糖球菌有4例為耐甲氧西林金黃色葡萄球（MRSA），達(dá)22.2%，與程萌等[9]的研究發(fā)現(xiàn)MRSA占金黃色葡萄球菌的24.00%比較接近，本研究前2年組12例金黃色葡萄糖球菌均為非MRSA菌，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），可能與病例數(shù)較少有關(guān)，需要擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步明確金黃色葡萄糖球菌對(duì)各種抗生素的耐藥率變化。革蘭陰性桿菌對(duì)美羅培南及妥布霉素全部敏感，對(duì)阿米卡星及慶大霉素的耐藥率近2年組有減低，同時(shí)近2年組革蘭陰性桿菌對(duì)亞胺培南的耐藥率有升高趨勢(shì)，程萌等[9]通過(guò)對(duì)83例糖尿病足感染患者的藥敏分析發(fā)現(xiàn)，革蘭陰性菌中菌株數(shù)量最多的摩根菌摩根亞種對(duì)亞胺培南的敏感性?xún)H為20.00%。倪曉威等[10]對(duì)糖尿病足分泌物培養(yǎng)的研究發(fā)現(xiàn)對(duì)亞胺培南耐藥的大腸埃希菌和銅綠假單胞菌中各1株，這可能與近年來(lái)針對(duì)重癥患者經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用亞胺培南增多有關(guān)，本研究發(fā)現(xiàn)革蘭陰性桿菌對(duì)美羅培南全部敏感，因此，如果針對(duì)糖尿病足并革蘭陰性菌感染患者，如果需要選用碳青霉烯類(lèi)藥物抗感染時(shí)，首選美羅培南而非亞胺培南。本研究還顯示，PAD組混合感染的發(fā)生率及多重耐藥菌感染發(fā)生率高于非PAD組，曹蕾等[11]研究發(fā)現(xiàn)下肢血管病變程度越嚴(yán)重，其混合感染率越高，與本研究吻合。劉海楠等[12]的研究也提示下肢血管病變程度與細(xì)菌感染病原菌譜相關(guān)，更進(jìn)一步分析下肢血管病變對(duì)耐藥性影響。PAD組多重耐藥菌感染發(fā)生較重，分析原因可能為PAD組下肢動(dòng)脈硬化或閉塞，到達(dá)局部組織的抗生素有效濃度較低以及治療周期長(zhǎng)等容易滋生耐藥菌。

表8 PAD組及非PAD組的Wagner分級(jí)情況分布表（例）

綜上所述，近兩年糖尿病足患者病原菌分布及耐藥情況有所變化，部分糖尿病足分泌物培養(yǎng)的細(xì)菌耐藥率有增高，革蘭陰性桿菌對(duì)亞胺培南的耐藥率有升高趨勢(shì)，形勢(shì)嚴(yán)峻，采取合理有效的臨床抗感染治療至關(guān)重要。